億佰億課件3-婦科保健

陰道益生菌制劑及其應(yīng)用大連醫(yī)科大學(xué)微生態(tài)學(xué)研究所大連億佰億生態(tài)產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司康白袁杰力左振軍

醫(yī)學(xué)思想領(lǐng)域的革命第一次革命：機(jī)械醫(yī)學(xué)（治療醫(yī)學(xué)）第二次革命：生物醫(yī)學(xué)（預(yù)防醫(yī)學(xué)）第三次革命：生態(tài)醫(yī)學(xué)（保健醫(yī)學(xué)）人類(lèi)生存所面臨的環(huán)境問(wèn)題大環(huán)境——宏觀生態(tài)小環(huán)境——微觀生態(tài)微生態(tài)學(xué)發(fā)展的歷史回顧1681leeuwenhoek直接鏡檢1881Koch純培養(yǎng)技術(shù)1857Paster細(xì)菌發(fā)酵作用1886Escheric發(fā)現(xiàn)大腸桿菌群,嬰兒主導(dǎo)菌群1845-1916梅挈尼克夫斯基腸道菌群有害作用1890D?derlein發(fā)現(xiàn)德氏乳桿菌，奠定陰道微生態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)1899Tisser發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌1900Moro發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌,研究腸菌群分布，提出相關(guān)理論1935Eggerth發(fā)現(xiàn)類(lèi)桿菌1945Fleming發(fā)現(xiàn)抗生素1945Reynier無(wú)菌動(dòng)物飼養(yǎng)成功（悉生動(dòng)物學(xué)的提出）1957Haenel改進(jìn)厭氧培養(yǎng)技術(shù)1960Dubus原籍菌群與外籍菌群觀點(diǎn)的引入2002東京會(huì)議正常微生物群是人（動(dòng)物）生存必須的一個(gè)系統(tǒng)

微生態(tài)學(xué)科的建立1977年，由西德的VolkerRush首先提出：微觀生態(tài)學(xué)，簡(jiǎn)稱(chēng)微生態(tài)學(xué)（microecology）概念1977年，康白、魏曦提出：生態(tài)防治（菌群調(diào)整理論）1979Vanderwaaij.提出：定植抗力理論1981kangbai提出：生物奪氧理論1985VolkerRush提出：微生態(tài)學(xué)是細(xì)胞水平或分子水平的生態(tài)學(xué)1988Xiangjinmin提出：分子生態(tài)學(xué)概念微生態(tài)學(xué)研究的意義微生態(tài)學(xué)是研究人體正常微生物群的結(jié)構(gòu)功能、及其與宿主相互關(guān)系的學(xué)說(shuō)正常微生物群是生命的重要組成部分正常微生物群能增強(qiáng)宿主的免疫功能，增加營(yíng)養(yǎng)，幫助消化，拮抗致病菌的定植和入侵正常菌群分布于全身各部位，其中陰道微生態(tài)是人體第二大的微生態(tài)系統(tǒng)人體微生態(tài)系統(tǒng)人體正常菌群種類(lèi)達(dá)500余種數(shù)量達(dá)100萬(wàn)億個(gè)（人體體細(xì)胞只有10萬(wàn)億個(gè)）重量約1271克，相當(dāng)于肝臟的重量

99.9%是以雙歧桿菌和類(lèi)桿菌為主的專(zhuān)性厭氧菌

0.1%是以腸桿菌科細(xì)菌為主的兼性厭氧菌1g1000g(78.67%)20g200g20g10g20g正常菌群的定義在正常人、動(dòng)物和植物的體表或體內(nèi)通常有一層微生物存在，但并未引起不正?；蛑虏‖F(xiàn)象。這一微生物層通常稱(chēng)為正常菌群。是與其宿主在共同的歷史進(jìn)化過(guò)程中形成的微生態(tài)系統(tǒng)中的正常微生物成員，即寄居在特定個(gè)體體內(nèi)的非但無(wú)害而且有益的微生物群落。人體的正常菌群以腸道最多，腸道菌群也最具有代表性。

健康人腸道菌生理性演替腸道菌群的生理功能腸道菌群在腸肝循環(huán)中起重要作用腸道菌對(duì)營(yíng)養(yǎng)代謝的影響腸道菌群的生物拮抗作用腸道菌群的免疫防衛(wèi)機(jī)制腸道菌群與有毒物質(zhì)的產(chǎn)生及清除陰道正常微生物群的構(gòu)成主要常住菌有：主要包括乳桿菌、雙歧桿菌、優(yōu)桿菌、消化鏈球菌、葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌、腸桿菌、丙酸桿菌、梭狀芽胞桿菌、支原體、類(lèi)桿菌、韋榮氏小球菌、腸桿菌及需氧芽胞桿菌、酵母菌及包括滴蟲(chóng)在內(nèi)的等原生動(dòng)物等成員。優(yōu)勢(shì)菌中需氧菌和兼性厭氧菌的排列順序是:lactobacillus，Staphylococcus,Corynebacterium,Streptococcus,Garderellavaginalis.優(yōu)勢(shì)菌中專(zhuān)性厭氧菌的排列順序是:Lactobacillus,Bacteroides,Peptostreptococcus,Fusobacterium,Veillonella.陰道微生態(tài)生理學(xué)背景陰道道微生物菌群是一具龐大復(fù)雜性的生態(tài)系統(tǒng)10萬(wàn)億個(gè)微生物100種類(lèi)型大部分是未知的效果健康提升潛在的副作用微妙平衡可能被多樣因素所擾亂陰道微生物菌群對(duì)健康是重要的健康婦女陰道生理及微生態(tài)演替特征懷孕期及新生兒期青春期前青春期后閉經(jīng)期雌激素水平+++++++++pH酸性中性酸性中性O(shè)-R電位上升下降上升下降糖原含量+++++++++專(zhuān)性厭氧菌不利于其生長(zhǎng)有利不利有利G-需氧菌不利于其生長(zhǎng)有利不利有利細(xì)菌總數(shù)上升下降上升下降細(xì)菌總類(lèi)上升下降上升下降陰道微生態(tài)平衡是菌群特點(diǎn)從總體上來(lái)說(shuō)，專(zhuān)性厭氧菌的含菌量總數(shù)比需氧菌和兼性厭氧菌兩者菌數(shù)總和要高出10倍。專(zhuān)性厭氧菌中乳桿菌含量占優(yōu)勢(shì)。滴蟲(chóng)在正常婦女陰道亦有檢出。臨床特點(diǎn)為無(wú)癥狀帶蟲(chóng)現(xiàn)象。革蘭氏陰性桿菌：如陰道嗜血桿菌，類(lèi)桿菌和梭桿菌在健康婦女的分離率為14—40%。這些菌與細(xì)菌性陰道病的發(fā)生有關(guān)。細(xì)菌性陰道病時(shí)這些菌比正常水平高100-1000倍。陰道微生態(tài)平衡的影響因素環(huán)境宿主微生物理化影響內(nèi)分泌變化：月經(jīng)、妊娠、絕經(jīng)陰道損傷:

分娩、手術(shù)、外力免疫功能低下:

激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥全身性疾病陰道不當(dāng)沖洗抗生素濫用LacticacidH2O2VFAenzymesNH3、H2SIndolePhenolAminesnutrientsYYYYYMucosalimmunesystem陰道正常菌菌群的作用陰道微生態(tài)失調(diào)致病菌條件致病菌陰道乳桿菌在數(shù)量上處于絕對(duì)優(yōu)勢(shì)地位，是維持陰道微生態(tài)平衡的前提和基礎(chǔ)乳桿菌乳桿菌微生態(tài)平衡微生態(tài)失調(diào)內(nèi)源性感染外源性感染陰道菌群失調(diào)的生態(tài)防治微生態(tài)防治是指順應(yīng)機(jī)體微生態(tài)系統(tǒng)的生態(tài)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及規(guī)律，因勢(shì)利導(dǎo)，通過(guò)綜合生態(tài)防治措施，改善宿主的微生態(tài)環(huán)境，重新建立微生態(tài)平衡。微生態(tài)防治的主要措施，原則上包括改善微生態(tài)環(huán)境；增強(qiáng)宿主的適應(yīng)性；合理、有效、短期的抗生素使用；提高宿主的定植抗力；使用益生菌制劑微生態(tài)調(diào)節(jié)劑等。其中益生菌制劑是微生態(tài)防治過(guò)程中使用的最有效手段和武器。合理應(yīng)用抗生素抗生素的發(fā)現(xiàn)使人類(lèi)與感染的斗爭(zhēng)發(fā)生了質(zhì)的飛躍，拯救了千萬(wàn)甚至上億人的生命。

但抗生素的廣泛應(yīng)用也給人們帶來(lái)了沉痛的代價(jià)?？股卦跉缰虏【耐瑫r(shí)，也殺滅了有益菌，造成菌群失調(diào)，更為嚴(yán)重的是抗生素的應(yīng)用使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性及傳播性，使得內(nèi)源性感染增加并難以控制。1、盡量選用不干擾或少干擾機(jī)體定植抗力的抗生素

2、應(yīng)選擇有針對(duì)性的窄譜抗生素，短療程適當(dāng)劑量使用

3、盡量選用胃腸道外給藥途徑

4、在使用抗生素的同時(shí)使用益生菌制劑（邊抗邊調(diào)）

5、使用抗生素后應(yīng)用益生菌調(diào)整（先扛后調(diào)）合理應(yīng)用抗生素原則

應(yīng)用益生菌制劑

益生菌制劑能直接補(bǔ)充機(jī)體的正常菌群或選擇性刺激正常菌群的生長(zhǎng)繁殖，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制潛在致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)及定植，提高腸道的定植抗力，防治細(xì)菌和/或內(nèi)毒素移位。又稱(chēng)益生菌制劑的生態(tài)療法。益生菌的定義益生菌(Probiotics)又稱(chēng)生態(tài)制品、活菌制劑。1977年Spert把益生菌描述為能促進(jìn)腸道菌群平衡的微生物或促進(jìn)物質(zhì)。1989年，F(xiàn)uller把益生菌定義為能夠促進(jìn)腸內(nèi)菌群生態(tài)平衡，對(duì)宿主起有益作用的活的微生物制劑。2002年，益生菌是活的微生物，通過(guò)攝入充足的數(shù)量，對(duì)宿主產(chǎn)生一種或多種特殊且經(jīng)論證的功能性健康益處。（歐洲食品與飼料菌種協(xié)會(huì)2002）陰道益生菌制劑的作用機(jī)制1、生物拮抗：陰道正常微生物群在種類(lèi)和數(shù)量上正常的情況下，對(duì)外來(lái)的細(xì)菌或致病菌具有明顯的拮抗作用，保護(hù)陰道菌群不受侵害，不受感染。2、刺激陰道粘膜細(xì)胞的活性：保持陰道粘膜健康狀態(tài)和正常的分泌功能，提高性行為的效果。3、促進(jìn)女性生殖系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育：女性生殖系統(tǒng)包括大小陰唇、陰蒂、陰道、后窮窿、子宮頸、子宮內(nèi)膜、輸卵管及卵巢，所有這些部位的生長(zhǎng)發(fā)育或其他功能都與陰道正常微生物群有密切的聯(lián)系，因?yàn)樵诰菏д{(diào)的情況下，整個(gè)生殖系統(tǒng)都會(huì)有器質(zhì)性和功能性的變化。4、自?xún)糇饔茫宏幍谰河蟹纸飧瘮∥镔|(zhì)及老廢物的作用。異常分泌物如白帶、月經(jīng)殘余物、惡露及魚(yú)腥味等異常氣味都會(huì)被正常陰道菌群自?xún)糇饔枚宄?、免疫調(diào)節(jié)：人體正常微生物群主要是腸道、呼吸道、口腔、皮膚及陰道的菌群均具有免疫調(diào)節(jié)作用，使人體細(xì)胞免疫與體液免疫保持平衡狀態(tài)，使人體“自穩(wěn)機(jī)制”（homoestasis）正常運(yùn)轉(zhuǎn)起來(lái)。陰道益生菌生產(chǎn)菌株的篩選益生菌菌株的分離和選種益生菌菌株的活性和活存能力對(duì)菌株生產(chǎn)性能的考察益生菌對(duì)體內(nèi)環(huán)境耐受能力黏附和定植能力的研究抗微生物能力的研究健康效果國(guó)內(nèi)治療用益生菌制劑的狀況陰道益生菌藥用制劑德氏乳桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌。陰道生態(tài)消毒劑雙歧因子、含菌制劑、代謝產(chǎn)物、中藥制劑陰道炎外用制劑的分類(lèi)抗生素制劑微生態(tài)制劑中藥制劑原籍菌制劑共生菌制劑生物放大作用強(qiáng)活菌定植時(shí)間長(zhǎng)生物拮抗作用強(qiáng)治療安全性更高體內(nèi)繁殖受限制存在條件致病性?xún)|佰億健康護(hù)理液糞腸球菌制劑活菌停留時(shí)間短主要與乳桿菌共生起效理想陰道微生態(tài)制劑的判斷標(biāo)準(zhǔn)陰道原籍菌制劑（乳桿菌制劑）所選菌株為無(wú)毒菌株單位活菌含量高制劑穩(wěn)定性好劑型合理價(jià)格低廉陰道乳桿菌活菌制劑早在1915年，就有人提倡用乳桿菌培養(yǎng)物進(jìn)行膀胱灌洗治療重度膀胱炎，并獲得較好的療效。在抗生素時(shí)代之前，不論是在民間或是在醫(yī)療界，使用乳桿菌培養(yǎng)物沖洗陰道法治療急性淋菌性外陰陰道炎成功的例子是很多的。70年代，80年代英國(guó)，美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家也相繼有了關(guān)于使用乳桿菌治療陰道炎的報(bào)道。1978年德國(guó)報(bào)道用乳桿菌治療滴蟲(chóng)性陰道炎，應(yīng)用乳桿菌治療一年后96%再檢查，92.5%臨床完全治愈。近年來(lái)，我國(guó)關(guān)于乳桿菌制劑治療各種陰道炎的報(bào)道也較多。1999年北京協(xié)和醫(yī)院用乳桿菌活菌膠囊治療細(xì)菌性陰道炎與滅滴靈相比較。結(jié)果提示：乳桿菌活菌膠囊是治療細(xì)菌性陰道病的安全有效藥物，治療效果肯定，與滅滴靈相比無(wú)顯著性差異。乳桿菌制劑在細(xì)菌性陰道病治療中的應(yīng)用細(xì)菌性陰道?。˙V)是陰道微生態(tài)環(huán)境內(nèi)菌群與分泌物生化性質(zhì)變化引起的常見(jiàn)陰道疾病，表現(xiàn)為正常陰道乳桿菌數(shù)量減少而代之以陰道加德納氏菌等兼性厭氧菌、厭氧菌數(shù)量增加并伴隨分泌物pH升高等重要生化成分變化的臨床癥候群。1915年newmen提倡用乳桿菌培養(yǎng)物治療重癥膀胱炎。1933年用人利用doderlleins菌治療外陰陰道炎。80年代以后有大量利用乳桿菌治療BV的實(shí)例。1999年，中國(guó)第一個(gè)用于治療BV的德氏乳桿菌制劑獲國(guó)家新藥證書(shū)。乳桿菌新藥研究的目的陰道炎是婦女常見(jiàn)病、多發(fā)病，臨床上常以抗生素治療，但效果不理想?？股氐膽?yīng)用本身即可引起菌群失調(diào)，致使此病遷延不愈，給患者帶來(lái)巨大痛苦。從微生態(tài)學(xué)的角度出發(fā)，通過(guò)生態(tài)制劑調(diào)整療法扶正和保護(hù)陰道內(nèi)的正常菌群的組成和比例，恢復(fù)其自然的抵抗外來(lái)菌侵?jǐn)_的能力，促進(jìn)其本身的自?xún)糇饔檬侵委煷祟?lèi)疾病的一種方向。本研究目的是調(diào)查婦女陰道的菌群情況、闡明陰道菌群與婦女陰道疾病的關(guān)系、開(kāi)發(fā)出一種用于防治婦女陰道細(xì)菌病及陰道菌群失調(diào)的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。研究成果的意義把德氏乳桿菌乳酸亞種作為陰道益生菌制劑，從立題、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、立項(xiàng)到微生物學(xué)、微生態(tài)學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、生產(chǎn)工藝及臨床學(xué)研究，國(guó)外雖有報(bào)導(dǎo)，但正式把乳桿菌作為國(guó)家級(jí)類(lèi)新生物制品用于陰道病的治療，這還是首次。該項(xiàng)研究對(duì)健康陰道的微群落及微生態(tài)系(microecosystem)進(jìn)行了比較全面和系統(tǒng)的研究。乳桿菌是陰道優(yōu)勢(shì)微種群，其他微種群如腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、酵母菌及支原體均為劣勢(shì)種群，研究指出在妊娠的早期、中期及晚期，陰道內(nèi)的乳桿菌逐漸增加。陰道乳桿菌是妊娠過(guò)程中重要生理指標(biāo)之一，并且是防御感染一個(gè)手段。本研究為陰道細(xì)菌病的防治提供理論指導(dǎo)。本研究成功的分離出一株產(chǎn)乳酸和過(guò)氧化氫的德氏乳