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動脈粥樣硬化心腦血管疾病

——人類的主要致死原因NEnglJMed2005;353:1124-34.1286.91121.4784.1227.4125265.9171.5159.132.932.60200400600800100012001400心血管病腦血管病MalignantneoplasmsPneumoniaandinfluenzaInfectiousdiseasesMalignantneoplasms腦血管病心血管病AccidentsInfectiousdiseases死亡率

(100,000人/年)年齡

>65歲年齡<65歲心腦血管疾病的共同機制動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,簡稱AS)：是指在動脈及其分支的動脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉著(主要是膽固醇及膽固醇脂)，同時伴有中層平滑肌細胞移行至內(nèi)膜下增殖，使內(nèi)膜增厚，形成黃色或灰黃色狀如粥樣物質(zhì)的斑塊。脂核纖維帽肩部內(nèi)膜內(nèi)膜基底管腔動脈粥樣硬化作為中老年人無法避免的血管病理改變,其發(fā)病率幾乎是100％，只是嚴(yán)重程度不同。動脈粥樣硬化的高發(fā)病率導(dǎo)致動脈血管結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。血管增厚，使血管出現(xiàn)狹窄，導(dǎo)致血流減少，出現(xiàn)供血障礙。血管變硬，導(dǎo)致血管失去彈性，易于破裂。血管內(nèi)皮表面不穩(wěn)定，易破裂導(dǎo)致局部血液凝固，形成血栓。動脈粥樣硬化對血管的危害腦動脈硬化可引起卒中(中風(fēng))：腦梗塞或腦出血冠狀動脈硬化可引起冠心病：心絞痛、心肌梗塞腎動脈硬化可引起高血壓和腎功能衰竭外周疾病

肢體供血不足眼底供血不足：眼底出血動脈粥樣硬化的主要危害1949年Duguid指出，血小板在病變發(fā)生過程中的作用1981年JamesT.Willerson提出完整的AS血栓形成機制一.血栓形成學(xué)說1841年澳大利亞病理學(xué)家CarlvonRokitansky首先提出，AS是血栓形成的結(jié)果動脈粥樣硬化血栓形成1mm纖維帽血栓脂核1961年WilliamKannel在Framingham研究中首次提出危險因素的概念，大面積的人群調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)了許多危險因素，1983年已報道246種?，F(xiàn)已達到三百余種，可分為三類危險因素概念的提出和檢測對預(yù)報AS風(fēng)險性和防治具有里程碑的意義動脈粥樣硬化的危險因素WilliamKannel動脈粥樣硬化與多種危險因素相關(guān)傳統(tǒng)危險因素高血壓(Hypertention)吸煙(Smoking)糖尿病(DM)房顫和其他心臟病(AF)血脂異常(Hyperlipidemia)鐮狀細胞病(Sicklecelldisease)絕經(jīng)后激素治療(HRT)不良飲食(Diet)過度體力活動(OverExerice)肥胖和身體脂肪分布(Obesity)新證實的危險因素代謝綜合征(Metabolicsyndrome)過度飲酒(Excessivealcoholconsumption)藥物濫用(Drugabuse)使用口服避孕藥(Useoforalcontraceptives)呼吸睡眠障礙(Respiratorysleepdisorders)偏頭痛偏頭痛(Migraine)高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia)脂蛋白(a)升高(Lp(a)increase)高凝(Hypercoagulability)炎癥(Inflammation)氧化LDL(oxLDL)感染(Infection)Goldsteinetal.PublishedonlineinStrokeDec.2,2010時間人物事件1847Vogel首次鑒定出膽固醇是AS斑塊的主要成分1863Virchow提出動脈粥樣硬化的脂質(zhì)浸潤學(xué)說1913NikolaiN.Anichkov實驗證實膽固醇能獨立導(dǎo)致血管壁粥樣病變NikolaiN.Anichkov(1885–1964)脂質(zhì)浸潤學(xué)說的發(fā)現(xiàn)歷程TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423脂質(zhì)浸潤學(xué)說Virchow脂肪酸在肝臟的合成葡萄糖轉(zhuǎn)化為乙酰CoA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上乙酰CoA的羧化脂肪酸鏈的合成合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA他汀作用機制：抑制肝臟合成LDL-C羥甲基戊二酰輔酶A乙酰CoA乙酰乙酰CoA甲羥戊酸5-焦硫酸異戊烯焦硫酸鯊烯法呢焦硫酸法尼醇輔酶Q10羊毛酯固醇MVAHMG-CoAHMG-CoA還原酶膽固醇在肝細胞的合成膽固醇脂蛋白：血脂的存在形式脂類與蛋白的結(jié)合即脂蛋白。由于甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì)，必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)一起組成一個親水性的球狀巨分子,才能在血液中被運輸,并進入組織細胞。載脂蛋白磷脂膽固醇膽固醇酯甘油三酯載脂蛋白脂蛋白的種類乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）富含TG的脂蛋白相對體積大、密度小TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nmCMVLDLPLLDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm富含膽固醇的脂蛋白相對體積小、密度大TGCEFCApoPL降脂治療-現(xiàn)有的干預(yù)手段LDLHDL載脂蛋白概述血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo),主要有apoA、B、C、D、E等五類，主要在肝臟和小腸黏膜細胞中合成。載脂蛋白B

apoB是LDL受體的配體，負責(zé)LDL在體內(nèi)的清理，向組織運輸脂類和膽固醇。單層PL和FC

親水性外殼TG和CE

疏水性內(nèi)核ApoB100LDL的結(jié)構(gòu)包括B100、B48、B74、B26和B50，其中肝源性apoB100和腸源性的apo48較為重要。高脂血癥的定義高脂血癥是指血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn),嚴(yán)格說來應(yīng)稱為高脂蛋白血癥。高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)水平血漿TC水平血漿TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合適范圍<5.20<200<1.70<150邊緣升高5.23-5.69201-219升高>5.72>220>1.70>150低HDL-C血癥<0.91<35高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(1997),中國高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；中華心血管病雜志：1997血脂系列化驗單(舉例)各個醫(yī)院由于使用的設(shè)備差異，參照值范圍不盡相同1976年RussellRoss提出的“損傷-反應(yīng)”學(xué)說是當(dāng)時對AS病變性質(zhì)的代表性認(rèn)識。該學(xué)說強調(diào)各種危險因素對內(nèi)皮損傷在AS發(fā)病中的始動作用。損傷反應(yīng)學(xué)說損傷反應(yīng)：剪切應(yīng)力學(xué)在正常生理動脈血流剪切應(yīng)力（>15dyne/cm2）作用下，血管內(nèi)皮細胞排列成梭形，其長軸與血流方向一致，所分泌的NO、PGI2

、超氧化物歧化酶（SOD）等活性物質(zhì)可使血管舒張、抗氧化抗增殖，呈抗動脈粥樣硬化表型在血流剪切應(yīng)力降低（<4dyne/cm2）的情況下，血管內(nèi)皮細胞呈多角型，排列不規(guī)則，分泌內(nèi)皮素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等縮血管活性物質(zhì)、炎癥介質(zhì)、生長因子、黏附分子為主，使內(nèi)皮細胞受損傷，呈致動脈粥樣硬化表型DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-750%cutpriceDISCOUNTBESTPRICE!DanielSteinberg在1983年最早提出AS的氧化應(yīng)激理論2002年在《NatureMedicine》的AS?？习l(fā)表專著，指出LDL-C的氧化修飾是AS形成的關(guān)鍵啟動因素氧化應(yīng)激學(xué)說應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激在基本生命過程中發(fā)揮功能調(diào)節(jié)和信號傳導(dǎo)作用，包括：

合成應(yīng)激、分解應(yīng)激、低氧應(yīng)激、缺血應(yīng)激、氧化應(yīng)激、還原應(yīng)激等真核細胞經(jīng)過長期進化產(chǎn)生了一套完整的通過調(diào)節(jié)其基因表達對外界環(huán)境改變迅速作出反應(yīng)的機制。應(yīng)激原將細胞外信號傳導(dǎo)至細胞內(nèi)從而導(dǎo)致細胞核內(nèi)基因表達變化氧自由基或ROS是一類重要的細胞應(yīng)激原ROS參與細胞的各種應(yīng)激過程什么是ROS需氧細胞在代謝過程中產(chǎn)生一系列活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)，包括：O2-、H2O2

及HO2·、·OH等自由基的危害ROS產(chǎn)生過高：導(dǎo)致機體氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，自由基的產(chǎn)生和抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致活性氧在機體或細胞內(nèi)蓄積而引起的細胞毒性，從而導(dǎo)致組織損傷的過程“氧化應(yīng)激”學(xué)說1985年，德國科學(xué)家Sies第一次提出“氧化應(yīng)激概念”；2002年，美國科學(xué)家脂質(zhì)氧化學(xué)說奠基人DanielSteinberg在《NatureMedicine》有史以來第四期?？簞用}粥樣硬化?？邪l(fā)表專文，指出：oxLDL是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)物質(zhì)2003年，諾貝爾獎得主AronCiechanower在《FASEB》發(fā)表了氧化應(yīng)激和血管動脈粥樣硬化之間的關(guān)系和相應(yīng)的標(biāo)志物。2003年，諾貝爾獎得主FeridMurad在《生理化學(xué)》發(fā)表線粒體內(nèi)高活性粒子對蛋白質(zhì)破壞的研究成果，進一步驗證了氧化應(yīng)激造成糖尿病慢性心臟病變。2006年，諾貝爾獎得主H.RobertHorvitz在《細胞雜志》發(fā)表了關(guān)于氧化應(yīng)激和壽命之間的研究成果。2008年，德國科學(xué)家Aeiler在《細胞代謝》發(fā)表了氧化應(yīng)激導(dǎo)致細胞壞死和凋亡的反應(yīng)機理。2008年，美籍華人朱作霖首次提出“氧化應(yīng)激窗口期理論”。氧化應(yīng)激參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展文獻代謝綜合征VeenaS.Rao,etal.CardiologyResearchandPractice.2011,ArticleID295976,8pages帕金森病NatRevDrugDiscov.2004;3(3):205-214阿爾茨海默病OxidMedCellLongev.2011;2011:467180脊髓側(cè)索硬化癥NatRevDrugDiscov.2004;3(3):205-214糖尿病CerielloA，MotzE.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2004;24;816-823腎病Mara?ónRO,etal.InternationalJournalofHypertension.Volume2013,ArticleID863067,8pages脂蛋白的ROS損傷O2-

O2-多不飽和脂肪酸

雙鏈斷裂

ApoB氧化共軛雙烯對SR-A產(chǎn)生極強的親和力交聯(lián)LDL表層

氧化型低密度脂蛋白(mmLDL，oxLDL)

清道夫受體清道夫受體(scavengerreceptor，SR)是吞噬細胞表面的一組異質(zhì)性分子至少以6種不同的分子形式存在分為A、B、C、D、E、F、G類oxLDL結(jié)合快氧化和過氧化介質(zhì)ROSCu2+,Fe2+,氧化酶催化內(nèi)皮細胞平滑肌細胞單核細胞產(chǎn)生NativeLDL結(jié)合慢LDL-RSR-A表達減少

功能下調(diào)表達增加

功能上調(diào)巨噬細胞吸煙

污染疲勞

暴食

藥物

緊張高糖感染原型LDL與oxLDL對巨噬細胞作用的比較DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7oxLDL更易被巨噬細胞識別并吞噬形成泡沫細胞oxLDL在動脈粥樣硬化的危害作用oxLDL作用文獻

激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)Brand,K.etal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17,1901-1909(1997)

誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)表達Rajavashisth,T.B.etal.J.Biol.Chem.274,11924-11929(1999)

增強單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)基因表達Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)

增強血管粘附分子-1(VCAM-1)基因表達Cybulsky,M.I.etal.Science251,788-791(1991)

誘導(dǎo)單核細胞綁定粘附到內(nèi)皮細胞Watson,A.D.etal.J.Biol.Chem.272,13597-13607(1997)

仿血小板活化因子(PAF)作用Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)

增強組織因子(TF)活性Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)

增強巨噬細胞集落刺激因子(M-SCF)基因表達Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)

誘導(dǎo)脂肪合成酶(FAS)介導(dǎo)的細胞凋亡Sata,M.etal.J.Clin.Invest.102,1682-1689(1998)

誘導(dǎo)IL-1,IL-8表達Terkeltaub,R.etal.ArteriosclerThromb.14,47-53(1994)

抑制一氧化氮NO釋放及其保護內(nèi)皮功能Murohara,T.etal.Am.J.Physiol.267,H2441-H2449(1994)

增加平滑肌細胞內(nèi)膠原蛋白的合成Jimi,S.etal.Atherosclerosis116,15-26(1995)

促進Ca++細胞內(nèi)流Thorin,E.etal.Atherosclerosis114,185-195(1995)炎癥學(xué)說1815年Hodgson發(fā)現(xiàn)AS病變部位有巨噬細胞存在1833年Cruveihier提出AS是一種動脈炎1856年Virchow認(rèn)為AS是一些物質(zhì)滲透入動脈壁引發(fā)的內(nèi)膜炎1999年Ross就炎癥在AS的作用綜合論述NEnglJMed,1999;340:115-126RussellRoss(1929-1999)UniversityofWashington,USA核因子(NF-κB)炎癥因子調(diào)控的中心環(huán)節(jié)NF-κB的作用機制激活的NF-κB進入細胞核，啟動下游DNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，表達多種炎癥因子免疫學(xué)說1999年美國免疫學(xué)家Janeway提出天然免疫的模式識別理論形成AS的免疫學(xué)說CharlesAldersonJanewayJr2001年Hansson：

免疫反應(yīng)貫穿AS發(fā)生始終由各種抗原和免疫細胞啟動血管壁的免疫反應(yīng)，最終誘發(fā)AS病變的形成AS的免疫學(xué)說實際上是炎癥學(xué)說的補充和完善學(xué)說核心氧化學(xué)說炎癥學(xué)說損傷學(xué)說免疫學(xué)說LDL-C的氧化修飾是AS形成的關(guān)鍵啟動因素動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病而不是單純的由于脂質(zhì)沉積所致強調(diào)各種危險因素對內(nèi)皮損傷在AS發(fā)病中的始動作用天然免疫和獲得性免疫都在動脈粥樣硬化過程中起關(guān)鍵作用抑制氧化應(yīng)激與炎癥：AS干預(yù)新靶點JournalofCellularandMolecularMedicine;Oct-Dec2005;9,4;AGI-1067（普羅布考酯）發(fā)現(xiàn)

大量臨床證據(jù)表明，因為嚴(yán)重狹窄而引發(fā)的心梗只是很少一部分，大部分的心梗發(fā)生在管腔狹窄并不嚴(yán)重的斑塊破裂的血管。JAinCollCardiol1994,23:809-13.PETERLIBBY,NatureMedicine.2002Nov;8(11):1257-1262動脈粥樣硬化重要病理機制之一：

發(fā)現(xiàn)易損斑塊50%cutpriceDISCOUNTBESTPRICE!1994年Muller發(fā)現(xiàn)臨床事件的發(fā)生與易損斑塊相關(guān)，提出“vulnerableplaque，脆性斑塊”，即“不穩(wěn)定斑塊”的概念對不穩(wěn)定斑塊的認(rèn)識是動脈硬化研究中近20年來的重大進展之一– T

淋巴細胞–泡沫細胞–活化的內(nèi)膜平滑肌細胞-正常的內(nèi)側(cè)平滑肌細胞穩(wěn)定斑塊易損斑塊纖維帽脂核脂核Circulation.1995;91:2844-2850.穩(wěn)定斑塊和易損斑塊的特點易損頸動脈斑塊增加腦卒中/TIA頸動脈狹窄程度AliF.AbuRahma,etal.Stroke.2002;33:1772-1775.腦卒中/TIA發(fā)生率(%)0102030405060708090<50%50-60%60-70%70-99%穩(wěn)定斑塊易損斑塊2460例受試者用彩色多普勒超聲測定頸動脈斑塊大小及回聲強度，隨訪一年。頸動脈狹窄程度分為4級，斑塊分為穩(wěn)定斑塊和易損斑塊。觀察頸動脈狹窄程度、斑塊穩(wěn)定性與腦卒中/TIA發(fā)生率的相關(guān)性。48斑塊破裂＋內(nèi)因（斑塊結(jié)構(gòu)、生化因素）決定能否破裂

外因（各種危險因子）決定何時破裂影響斑塊破裂的雙重因素是什么因素造成“寂靜”斑塊向破裂轉(zhuǎn)變呢？激活的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞在斑塊破裂部位的炎癥反應(yīng)。1995年P(guān)KShah等人提出巨噬細胞浸潤到斑塊中可能通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)引起斑塊的破裂。此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的發(fā)現(xiàn)1962年Grosshe和Lapiere首先報道在處于變形期的蝌蚪尾部發(fā)現(xiàn)了MMPs家族第一個成員膠原酶1990年后MMPs與動脈粥樣硬化的關(guān)系開始受到關(guān)注臨床意義：

TIA與腦卒中患者MMPs顯著增加MMP-9水平（pg/mL）無癥狀患者TIA患者腦卒中患者**P=0.03Vs.無癥狀患者*JVascSurg.2005;42(6):1075-81.動脈粥樣硬化重要病理機制之二：

氧化應(yīng)激促進炎癥和易損斑塊發(fā)生MAikawa,PLibby.CardiovascularPathology13(2004)125–13850%cutpriceDISCOUNTBESTPRICE!2004年哈佛醫(yī)學(xué)院心血管專家PeterLibby闡述了oxLDL及其誘導(dǎo)的炎癥因子對斑塊易損性和AS臨床事件發(fā)生的重要作用oxLDL：氧化低密度脂蛋白Circulation2003;108:2041-2048.ROS：reactiveoxygenspecies，活性氧簇氧化應(yīng)激調(diào)控MMPs水平和活性MMPs是斑塊破裂的關(guān)鍵因素氧化應(yīng)激MMP-9水平與oxLDL正相關(guān)：

均在易損斑塊中呈高表達AtsuhikoSuzue,etal.JVascSurg2007;46:870-875.結(jié)果顯示，MMP-9和oxLDL在出現(xiàn)癥狀的卒中患者的易損斑塊中呈強陽性，而在穩(wěn)定斑塊中較弱MMP-9oxLDL易損

斑塊穩(wěn)定

斑塊36例頸動脈內(nèi)膜剝除術(shù)患者20例尸檢獲得對照樣品納入患者方法Z-SigalaF,etal.JVascSurg.2010;52:704-13.oxLDL水平與斑塊穩(wěn)定性經(jīng)ELISA法測定斑塊組織中oxLDL含量，比較穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊中oxLDL表達水平氧化應(yīng)激水平越高，斑塊穩(wěn)定性越差Z-SigalaF,etal.JVascSurg.2010;52:704-13.**P<0.01，與對照組和穩(wěn)定斑塊組相比對照穩(wěn)定

斑塊不穩(wěn)定

斑塊oxLDL(ng/ml)**研究目的：分析影響急性缺血性卒中患者頸動脈斑塊形成與穩(wěn)定性的因素2011年NeurologicalResearch雜志發(fā)表最新研究RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011,33(5):460-466.分析與分享：研究方案ICHn=5221(23.5%)AISn=14702(66.2%)無斑塊組n=53有斑塊組n=128易損斑塊組n=82穩(wěn)定斑塊組n=46TIAn=1387(6.2%)SAHn=767(3.5%)不明原因卒中n=1392(0.6%)CNSR數(shù)據(jù)庫內(nèi)所有卒中或TIA患者(n=22216，包括132家醫(yī)院)CNSR=中國國家卒中注冊研究；ICH=顱內(nèi)出血；AIS=急性缺血性卒中；TIA=暫短性腦缺血性發(fā)作；SAH=珠網(wǎng)膜下腔出血分析影響斑塊形成的因素分析影響斑塊穩(wěn)定性的因素RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466斑塊形成和穩(wěn)定性影像學(xué)評估頸動脈超聲診斷儀測定雙側(cè)頸動脈斑塊形成及穩(wěn)定性均勻低回聲表示脂質(zhì)性軟斑塊不均勻回聲則表示潰瘍斑塊等回聲表示纖維斑塊高回聲或回聲伴聲影斑塊不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466.危險因素與斑塊形成的分析結(jié)果斑塊組無斑塊組P值患者(n)12853男性(%)93(72.7%)39(73.6%)0.8982年齡(歲)61.3±10.755.2±12.10.001飲酒(%)32(25%)10(18.9%)0.3738吸煙(%)75(58.6%)33(62.3%)0.6469高血壓(%)103(81.9)35(66%)0.032糖尿病(%)50(39.1%)12(22.6%)0.024高血脂(%)85(66.4%)35(66%)0.9616BMI(kg/m2)24.77(22.49–26.93)25.95(23.03–28.04)0.1487年齡、高血壓、糖尿病與斑塊形成有關(guān)RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466危險因素生物標(biāo)記物與斑塊形成的分析結(jié)果斑塊組無斑塊組P值患者(n)12853TG(mmol/L)1.30(1.025–1.72)1.53(1.06–1.95)0.1803TC(mmol/L)4.40(3.74–4.97)4.62(3.88–4.92)0.3445HDL(mmol/L)1.12(0.95–1.35)1.18(1.04–1.30)0.3325LDL(mmol/L)2.74(2.20–3.28)2.89(2.36–3.25)0.6191oxLDL(U/L)125.68±41.5695.12±35.24＜0.001氧化應(yīng)激與斑塊形成有關(guān)RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466年齡高血壓糖尿病斑塊形成氧化應(yīng)激上述因素很可能是致混淆因素對有斑塊和無斑塊兩組患者進行二元logistic回歸分析以分析確定影響頸動脈粥樣斑塊形成的因素RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466斑塊形成因素二元回歸分析結(jié)果B值標(biāo)準(zhǔn)誤waldOR95%CIP值年齡0.0440.0176.6691.0451.011–1.0800.01*oxLDL0.0200.00515.8031.0201.010–1.031＜0.001*高血壓0.5210.4221.5261.6840.737–3.8490.217糖尿病0.6390.4202.3161.8950.832–4.3150.128oxLDL和年齡是影響頸動脈粥樣斑塊形成的兩大因素RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011,33(5):460-466.危險因素與斑塊穩(wěn)定性的分析結(jié)果不穩(wěn)定斑塊組穩(wěn)定斑塊組P值患者(n)8246男性(%)59(72%)34(73.9%)P=0.8112年齡(歲)64.0(54.0-71.0)56.0(49.0-70.0)P=0.0685飲酒(%)22(26.8%)10(21.7%)P=0.5234吸煙(%)47(57.3%)28(60.1%)P=0.6954高血壓(%)65(79.3%)38(82.6%)P=0.6474糖尿病(%)29(35.4%)21(45.7%)P=0.2524高血脂(%)51(62.2%)34(73.9%)P=0.1781BMI(kg/m2)24.17±2.8225.52±2.40P＞0.05多種危險因素與斑塊穩(wěn)定性無關(guān)RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466危險因素生物標(biāo)記物與斑塊穩(wěn)定性分析結(jié)果不穩(wěn)定斑塊組穩(wěn)定斑塊組P值患者(n)8246TG(mmol/L)1.58±1.121.47±0.60P＞0.05TC(mmol/L)4.43±1.204.31±0.76P＞0.05HDL(mmol/L)1.11±0.181.13±0.17P＞0.05LDL(mmol/L)1.17±0.291.15±0.24P＞0.05oxLDL(U/L)132.36±42.49113.76±37.37P=0.015僅oxLDL與斑塊穩(wěn)定性顯著相關(guān)氧化應(yīng)激與斑塊穩(wěn)定性顯著相關(guān)RuileFang,etal.NeurologicalResearch.2011;33(5):460-466

本研究主要結(jié)果斑塊穩(wěn)定性斑塊形成年齡和氧化應(yīng)激是兩大影響因素氧化應(yīng)激為關(guān)鍵影響因素氧化應(yīng)激(oxLDL)參與AS的發(fā)生及發(fā)展正常動脈脂質(zhì)條紋纖維斑塊復(fù)合斑塊oxLDL破裂斑塊

不穩(wěn)定心絞痛、卒中、心肌梗死、嚴(yán)重下肢缺血、冠心病猝死思考是AS斑塊形成的關(guān)鍵，巨噬細胞吞噬oxLDL形成的泡沫細胞是AS形成標(biāo)志。是導(dǎo)致臨床心腦血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵。引起MMP表達增強，水平升高，是導(dǎo)致易損斑塊破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。是決定斑塊的內(nèi)因。氧化應(yīng)激易損斑塊破裂氧化應(yīng)激（oxLDL）是否破裂缺血性卒中的藥物治療腦血管病流行病學(xué)概況CISS病因各型比例分布LAA：大動脈粥樣硬化；CS：心源性卒中；PAD：穿支動脈疾病；OE：其他病因；UE：病因不明缺血性卒中病因分布動脈粥樣硬化一級預(yù)防戒煙合理飲食控制血壓糾正血脂異?？刂蒲强刂企w重緩解壓力其他：預(yù)防感染、適度飲酒、使用阿司匹林一周 二周 三周 四周二級預(yù)防應(yīng)該從急性期就開始實施二級預(yù)防動脈粥樣硬化二級預(yù)防抗血小板他汀類β-受體阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素受體拮抗劑在一級預(yù)防基礎(chǔ)上進一步強調(diào)危險因子控制1血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸奧扎格雷鈉2磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達莫西洛他唑3二磷酸腺苷（ADP）-受體拮抗劑氯吡格雷噻氯匹定4血小板纖維蛋白原受體拮抗劑阿昔單抗替羅非班抗血小板藥物分類及代表藥物針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥物對照早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S

1995

WOSCOPS1996

CARE1998

AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001

MIRACL2002

HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003

ASCOT-LLA2004

PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用抗動脈粥樣硬化藥物治療他汀他汀的特點：降低LDL-C阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%MRLaw,BMJ.2003;326:1423可定中國產(chǎn)品說明書國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)信息通報（第34期）警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險瑞舒伐他汀在中國批準(zhǔn)的最大使用劑量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告，臨床很少使用-55%Lancet2010;376(9753):1670–1681

5項強化vs.常規(guī)他汀隨機試驗(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)

強化vs.常規(guī)他汀治療(1年時LDL-C差值0.51mmol/L)：冠脈死亡和非致死性心?！?3%(P<0.0001)冠脈血運重建↓19%(P<0.0001)缺血性卒中↓16%(P=0.005)他汀推廣思路：強化降LDL-C，

心腦同時獲益更多（CTT2010薈萃分析）降壓藥物ABDC降壓藥物ABCD分類及代表藥物A(ACEI和ARB)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI，依那普利)血管緊張素II受體拮抗劑(ARB，氯沙坦)美托洛爾卡維地洛B(β-Blocker)β受體阻滯劑硝苯地平，地爾硫卓C(CCB)鈣通道阻滯劑氫氯噻嗪D(Diuretics)利尿劑降壓藥物在非心源性缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中的應(yīng)用HypercholesterolemiaCellproliferationPlateletActivationEndothelialdysfunctionInflammationOxidativestressCa2+overload動脈粥樣硬化干預(yù)的關(guān)鍵靶點JournalofCellularandMolecularMedicine;2005;9(4):818-839動脈粥樣硬化發(fā)病機制××阿司匹林卡莫格雷氯吡格雷噻氯匹定沙格雷酯他汀依澤替米貝貝特類阿伐麥布煙酸普羅布考酯（AGI-1067）氨氯地平普羅布考(之樂?)VitEVitC納巴霉素紫杉醇嗎多明卡托普利雷米普利氯沙坦纈沙坦坎地沙坦普羅布考(之樂

)1.調(diào)脂藥2.抗氧化劑抑制吸收：依折麥布抗動脈粥樣硬化藥物新分類他汀類貝特類、煙酸類抑制合成：高等院校教材-藥理學(xué)第七版人民衛(wèi)生出版社，2008JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2012;59(16):1438–40抑制氧化應(yīng)激與炎癥：

動脈粥樣硬化干預(yù)的新視角思考中國缺血性卒中亞型CISS病因比例分布顯示

，

是引起缺血性卒中的最主要原因降壓藥物主要分為ABCD四類：A(ACEI和ARB)，，C(CCB)，D(利尿劑)。2005年，《細胞與分子藥物》雜志發(fā)表文章指出，除傳統(tǒng)的降脂、抗血小板，改善內(nèi)皮紊亂的5個靶點外，抑制

，也是動脈粥樣硬化干預(yù)的新關(guān)鍵靶點。氧化應(yīng)激與炎癥B(β受體阻滯劑)大動脈粥樣硬化抗氧化劑分類DanielSteinberg,JBiolChem.1997Aug22;272(34):20963-6天然抗氧化劑人工合成抗氧化劑Vit.E,Vit.C之樂?（普羅布考）（有效對抗氧化應(yīng)激）茶多酚，植酸，腦磷脂丁羥甲苯類黃酮，泛醇-10聯(lián)苯二胺超氧化物歧化酶AGI-1067谷胱甘肽依達拉奉β-胡蘿卜素α-硫辛酸試驗研究者和時間結(jié)果試驗研究者和時間結(jié)果普羅布考對LDL-R缺陷家兔AS模型Carewetal,1987+普羅布考對大鼠Parkeretal,1995

+Kitaetal,1987+普羅布考對小鼠Tangiralaetal,1996+Maoetal,1991+普羅布考對猴子Sasaharaetal,1994

+Daughertyetal,1991±VitE對家兔Prasadetal,1993+Verlangierietal,1992+Moreletal,1994-Fruebisetal,1994+Kleinveldetal,1995-Moreletal,1994+Fruebisetal,1995-Maoetal,1994-VitE對大鼠Parkeretal,1995+普羅布考對膽固醇飼料喂養(yǎng)家兔AS模型Steinetal,1989+VitE對猴子Verlangierietal,1992±Daughertyetal,1989+DPPD對家兔Sparrowetal,1992+Prasadetal,1994+DPPD對小鼠

Tangiralaetal,1995+Fruebisetal,1995+BHT對家兔Bjorkhemetal,1991+DanielS.Circulation,1997;95:1062-1071.抗氧化劑的基礎(chǔ)研究抗氧化劑循證研究年份發(fā)表期刊結(jié)果VitEGISSI1999Lancet

-HOPE2000TheNewEnglandJournalofMedicine-ATBC1996JournaloftheNationalCancerInstitute-PPP2001Lancet-β-胡蘿卜素ATBC1996JournaloftheNationalCancerInstitute-CARET2004JNatlCancerInst-VitCCLAS1987ControlledClinicalTrials,-復(fù)合維生素IEISS1996TheAmericanJournalofCardiology-天然抗氧化劑抗動脈粥樣硬化的循證研究心臟預(yù)后預(yù)防評估HOPE、一級預(yù)防研究PPP、降膽固醇治療動脈粥樣硬化研究CLAS等多個大型隨機對照試驗結(jié)果絕大多數(shù)宣告失敗前言結(jié)論4前言結(jié)論結(jié)論抗氧化應(yīng)激藥物要求還原劑抗氧化作用強與天然抗氧化劑不同,不受人體抗氧化系統(tǒng)的識別并代謝良好的組織滲透,防止自由基對組織的損傷有循證證據(jù)支持長期使用安全有效并非所有的抗氧化劑都能稱之為有效的抗氧化應(yīng)激藥物對稱性雙叔丁基苯酚結(jié)構(gòu)含14個親脂性甲基脂溶性良好普羅布考的構(gòu)效關(guān)系與LDL結(jié)合能力強多不飽和脂肪酸氧化LDL表層?O2-捕捉+普羅布考聯(lián)苯醌氧化KuzuyaM,etal.FreeRadicBiolMed1993Jan;14(1):67-77?O2-COOH不可逆抗氧化基團分子重排斷鏈普羅布考的作用機理不良反應(yīng)常見胃腸道不適，腹瀉，腹脹，惡心嘔吐少見頭痛，頭暈，失眠，耳鳴罕見

Q-T間期延長(9/百萬)FDA的普羅布考妊娠分級最高(唯一B級)分級FDA降脂藥妊娠分級說明藥物AB未見到對胎兒的影響；未在妊娠3個月的婦女證實普羅布考C動物研究證明對胎兒有副作用，只有權(quán)衡對孕婦的好處大于對胎兒的危害后，方可應(yīng)用貝特、煙酸類D有對胎兒造成危害性的明確證據(jù)，孕婦用藥后有絕對的好處，方可使用X在動物或人的研究表明可使胎兒異常，嚴(yán)格禁用他汀類信息來自：MIMS高安全性低0.5gbid0.375g-0.5bid≈80%之樂?的劑量換算155磅（白種人平均體重）125磅（黃種人平均體重）之樂?循證醫(yī)學(xué)研究終點替代生物標(biāo)志物：oxLDL、MDAMMP、CRP影像學(xué)檢查：頸動脈超聲、MRI、CT主要終點全因死亡率無事件生存期長期安全性研究3：加用之樂?治療腦梗死患者Objective

Studyprotocol觀察之樂?對腦梗死患者oxLDL-Ab和MMP-9水平的影響。研究目的研究方法評價指標(biāo)

oxLDL-Ab,MMP-9,

患者神經(jīng)功能缺損程度評分。于治療前和治療2周后檢測指標(biāo)；治療前和治療7天、14天進行神經(jīng)功能評分。LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379療程2周LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379加用之樂?治療腦梗死患者分組加用之樂?顯著降低腦梗死患者oxLDL-Ab水平*與治療前比較，*P<0.05;對照組比較，#P<0.05LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379oxLDL-Ab(U/L)#加用之樂?顯著降低腦梗死患者MMP-9水平LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379MMP-9(INT/mm3)與治療前比較，*P<0.05;對照組比較，#P<0.05*#LiuQibing,etal.MedicalJournalofWuhanUniversity,2008;29(3):375-379加用之樂?明顯改善腦卒中患者神經(jīng)功能缺損*與治療前比較，

*P<0.05；與對照組比較，

#

P<0.05。兩組“腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評分”對照

#

神經(jīng)功能缺損程度評分加用之樂?對腦梗死患者hs-CRP的影響焦鴻云等.中國醫(yī)刊,2012;47(6):69-71療程12個月(1年)加用之樂?顯著降低腦梗死伴頸AS患者hs-CRP與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。*#hs-CRP(mg/L)焦鴻云等.中國醫(yī)刊,2012;47(6):69-71治療3月后，兩組hs-CRP水平降脂聯(lián)合抗氧化應(yīng)激對斑塊回聲強度的影響TadateruT.Mar27-29,2004,Tokyo,Japan.治療時間：6個月測量方法：超聲檢測斑塊密度急性冠脈綜合征(ACS)患者（n=92例）普羅布考500mg/d阿托伐他汀+普羅布考10mg/d500mg/d阿托伐他汀10mg/d降脂聯(lián)合抗氧化應(yīng)激可有效增強斑塊回聲強度＊P＜

0.0530P=NS90＊TadateruT.Mar27-29,2004,Tokyo,Japan.＊與基線相比斑塊回聲強度增加比例(%)普羅布考組

(500mg/d)阿托伐他汀組

(10mg/d)普羅布考+

阿托伐他汀組研究5：PAS治療血栓形成型腦梗死ZouChunyingetal.ChineseGeriatrics.2011;31:2205-6療程12個月(1年)與A組比較,#P<0.05;與PS組比較,

P<0.05。

PAS減少腦梗塞病死率、復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后ZouChunyingetal.ChineseGeriatrics.2011;31:2205-6#

治療3個月后，隨訪情況#

#

與A組比較,#P<0.05;與PS組比較,

P<0.05。

PAS減少腦梗塞病死率、復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后ZouChunyingetal.ChineseGeriatrics.2011;31:2205-6#

治療12個月后，隨訪情況#

#

POSITIVE研究AS二級預(yù)防Meta分析PROPENSITYanalysis之樂?抗AS循證研究JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.日本大阪大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部心血管中心長期應(yīng)用普羅布考二級預(yù)防高危人群大血管事件POSITIVE研究研究方案JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.1984-1999年15個治療中心符合2002日本動脈粥樣硬化心血管疾病診治指南中FH診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者POSITIVEFH：家族性高膽固醇血癥納入541例經(jīng)確診的FH患者428例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)分析410例患者臨床數(shù)據(jù)觀察指標(biāo)POSITIVE腦血管事件(卒中、TIA)心血管事件(急性心肌梗死、心絞痛、心衰)動脈粥樣硬化性外周動脈疾病JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.入選家族性高膽固醇血癥(FH)患者的原因是什么？FH患者的發(fā)病機制細胞膜表面低密度脂蛋白受體(LDLR)基因突變僅為正常人1/2POSITIVEFH患者oxLDL,MDA水平顯著高于正常oxLDLMDA(U/mg)*與對照組比較，oxLDL和MDA有顯著差異，P<0.05*J.T.Realetal.MetabolismClinicalandExperimental59(2010)293–298MDA：丙二醛(脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物)FH患者的特征：

血脂水平增高與CHD風(fēng)險提前至10-40歲JLipidRes.2009;50(suppl):S172–S177.POSITIVE本研究樣本量要求根據(jù)治療經(jīng)驗，假設(shè)兩組5年血管事件發(fā)生率相差10％(普羅布考組15％VS.非普羅布考組25％)且研究能夠檢測到(采用Log-rank雙側(cè)檢驗，α=5%，檢驗效能80%，一類錯誤水平=5%)JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.POSITIVE樣本量計算方法P1為對照組的生存率為0.25；P2為實驗組的生存率為0.15兩組總例數(shù):n=400人金丕煥主編,醫(yī)用統(tǒng)計方法(第3版),2009因此,研究樣本量為400例患者本研究歷經(jīng)10余年(1984-1999)，來自15個治療中心的數(shù)據(jù)需從61500-123000例已發(fā)心腦血管疾病患者中篩選入選FH患者與樣本量相關(guān)性JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.FH患者發(fā)病率僅約1/500POSITIVE降脂藥物(他汀)降壓藥物降糖藥物抗血小板藥物等JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.二級預(yù)防患者降脂藥物(他汀)降壓藥物降糖藥物抗血小板藥物等普羅布考(500-1000mg/日)二級預(yù)防治療方案POSITIVE二級預(yù)防患者常規(guī)治療+普羅布考組常規(guī)治療組常規(guī)治療+普羅布考組常規(guī)治療組P<0.001HR=0.13（95%CI：0.05-0.34）10080604020010501520無大血管事件生存患者比例(%)隨訪時間（年）JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.加用普羅布考，隨訪20年大血管事件再發(fā)風(fēng)險降低87%POSITIVEPOSITIVE研究證實普羅布考長期安全性20年隨訪中：不良反應(yīng)輕微可控未出現(xiàn)QT間期延長JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.其他發(fā)現(xiàn)：6例死亡患者未使用普羅布考或在治療中停用普羅布考POSITIVE2012年最新試驗解讀目的：確定冠狀動脈完全血運重建時加用普羅布考治療是否降低冠心病(CAD)患者的死亡率日本順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)院Atherosclerosis.2012;220(2):