藥理學(xué)教學(xué)課件：第八章 膽堿受體阻斷藥（I）

2023/9/191

第八章膽堿受體阻斷藥（I）M膽堿受體阻斷藥CholinoceptorBlockingDrugs【分類】根據(jù)對受體作用的選擇性可分為1.M受體阻斷藥：又稱平滑肌解痙藥，

阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、普魯本辛。2.N1受體阻斷藥：又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，

美加明，六甲雙銨。3.N2受體阻斷藥：又稱骨骼肌松弛藥，

琥珀膽堿、筒箭毒堿。2023/9/193

內(nèi)容提要

1阿托品和阿托品類生物堿

－代表藥物：阿托品藥理作用及作用機(jī)制臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及中毒禁忌證－其他藥物：山莨菪堿、東莨菪堿2023/9/194

2顛茄生物堿的合成、半合成代用品

－合成擴(kuò)瞳藥：后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯

－合成解痙藥：季銨類解痙藥異丙托溴銨、溴丙胺太林、格隆溴銨叔銨類解痙藥鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯、氯化奧昔布寧、貝那替秦

－選擇性M受體阻斷藥：哌侖西平、Tripitamine、達(dá)非那新2023/9/195第一節(jié)

阿托品和阿托品類生物堿顛茄莨菪

曼陀羅2023/9/196

阿托品Atropine【體內(nèi)過程】

天然生物堿和大多數(shù)叔胺類M膽堿受體阻斷藥易由腸道吸收，并可透過眼結(jié)膜。季銨類M膽堿受體阻斷藥腸道吸收差。阿托品及其他叔胺類M膽堿受體阻斷藥吸收后可廣泛分布于全身組織，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可達(dá)較高的藥物濃度，尤其是東莨菪堿可迅速、完全地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。而季銨類藥物較難進(jìn)入腦內(nèi)，其中樞作用較弱。2023/9/197阿托品可在體內(nèi)迅速消除，其t1/2為2～4h。阿托品用藥后，其對副交感神經(jīng)功能的拮抗作用可維持約3～4h，但對眼（虹膜和睫狀?。┑淖饔每沙掷m(xù)72h或更久。在某些種屬動物，如最明顯為家兔，其體內(nèi)具有阿托品酯酶，可迅速代謝阿托品而不中毒。【體內(nèi)過程要點(diǎn)】1.口服易吸收

2.分布于全身，易透過血腦屏障、胎盤、眼結(jié)膜

3.代謝物經(jīng)尿排出體外，t1/22~4h2023/9/199【藥理作用機(jī)制】選擇性M受體阻斷（但對M受體亞型選擇性低），大劑量對NN受體也有阻斷作用。

競爭性阻斷，對抗Ach對M受體的激動作用。表現(xiàn)與M樣作用相反的作用敏感性：腺體、眼、平滑肌、心臟、中樞2023/9/1910【藥理作用】

阿托品的作用廣泛，各器官對阿托品的敏感性不一樣，從高到低依次為：腺體分泌減少—瞳孔開大和調(diào)節(jié)麻痹—心率增快—膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降—中樞作用2023/9/19111、抑制腺體分泌唾液腺口干汗腺皮膚干燥淚腺呼吸道腺體胃腺強(qiáng)弱2023/9/1912

2、眼（局部滴眼或全身給藥均出現(xiàn)）擴(kuò)瞳升眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)麻痹2023/9/19133、平滑肌松弛許多內(nèi)臟平滑肌與部位有關(guān)；與狀態(tài)有關(guān)部位：胃腸平滑肌膀胱逼尿肌膽管、輸尿管呼吸道、子宮狀態(tài)：

對正常狀態(tài)作用不明顯對痙攣狀態(tài)松弛作用明顯。強(qiáng)弱2023/9/19144、心臟（1）治療劑量（0.4mg－0.6mg）HR短暫減慢

（阻斷節(jié)后纖維M1受體）較大劑量（1－2mg）→HR↑（阻斷竇房結(jié)M2受體）（2）房室傳導(dǎo)加快2023/9/19155、血管與血壓擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)：（與阻斷M-R無關(guān)）治療量對血管和血壓無顯著影響

較大劑量直接擴(kuò)血管2023/9/1916

6、CNS影響不明顯↓興奮↓過度興奮↓轉(zhuǎn)入抑制較大劑量呼吸加快、煩躁不安中毒劑量產(chǎn)生幻覺、驚厥CNS興奮與阻斷M2受體及促進(jìn)突觸前膜ACh釋放有關(guān)

2023/9/1917【藥理作用總結(jié)】1.抑制腺體分泌2.眼（擴(kuò)瞳、升眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹）3.解除內(nèi)臟平滑肌痙攣4.心臟（心率、傳導(dǎo)加快）5.血管與血壓（擴(kuò)血管抗休克）6.CNS（先興奮后抑制）想想看?阿托品臨床可治療哪些疾病?2023/9/19192023/9/1920【臨床應(yīng)用】1.治療各種內(nèi)臟絞痛：

①胃腸絞痛較好

②膀胱痙攣刺激癥次之

③膽絞痛、腎絞痛較差（與度冷丁合用）2.全身麻醉前給藥、嚴(yán)重盜汗及流涎癥3.眼科應(yīng)用：

①虹膜睫狀體炎

②眼底檢查驗(yàn)光配眼鏡（擴(kuò)瞳7天，限于兒童）4.緩慢型心律失常：竇性心動過緩、竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯5.感染性休克（大劑量，*除外伴HR和T↑

者）6.解救有機(jī)磷酸酯類中毒早期、足量、反復(fù)應(yīng)用，達(dá)到阿托品化。解救毒蕈堿中毒2023/9/1923【不良反應(yīng)】1.治療量：口干、乏汗、皮膚干燥、皮膚潮紅、

溫?zé)?、視力模糊、便秘、小便困難，心悸、增加心肌耗氧量、心律失常2.過量：呼吸加深加快、高熱、幻覺3.中毒：中樞興奮↑煩躁、幻覺、驚厥中樞興奮↓昏迷、呼吸麻痹2023/9/1924【中毒解救與禁忌癥】

1對癥：洗胃、導(dǎo)瀉，冰袋酒精降溫，地西半、人工呼吸

2毒扁豆堿緩慢、反復(fù)靜注

3不可使用吩噻嗪類藥物【禁忌癥】

青光眼、前列腺肥大、高熱等2023/9/1925

山莨菪堿Anisodamine山莨菪堿又稱654，其人工合成品稱為654-2。與Atropine比較：作用相似而較弱；選擇性高、副作用少。

特點(diǎn)：①解除內(nèi)臟痙攣選擇性高，

治療胃腸絞痛代替阿托品②解除血管痙攣，改善微循環(huán)作用顯著，

用于感染性休克已取代阿托品③抑制腺體、擴(kuò)瞳作用較阿托品弱，副作用少不易透過BBB，中樞興奮作用弱2023/9/1926

東莨菪堿特點(diǎn)：

①外周作用與阿托品相似，抑制腺體分泌較強(qiáng)。用于麻醉前給藥、靜脈復(fù)合麻醉優(yōu)于阿托品。②中樞作用與阿托品不同，較強(qiáng)的中樞抑制作用，鎮(zhèn)靜、催眠，欣快作用抑制前庭神經(jīng)，用于暈動?。ㄅc苯海拉明合用）有防暈止吐的—妊娠嘔吐、放射病嘔吐③中樞抗膽堿作用——用于抗帕金森?。拐痤澛楸裕?/p>

阿托品東莨菪堿山莨菪堿

結(jié)構(gòu)HO

（tropine環(huán)）氧橋（脂溶性）（水溶性）

腺體分泌231擴(kuò)瞳

231心血管(HR)與劑量大小、

弱弱

迷走N張力有關(guān)GI解痙

322CNS反應(yīng)

隨劑量

CNS(－)

少

CNS(+)(－)呼吸中樞（＋）（+）(臨床用途)阿托品東莨菪堿山莨菪堿GI解痙

抗暈動癥

麻醉前用藥(少)

抗震顫麻痹癥(少)

中藥復(fù)合麻醉

抗感染性休克

（擴(kuò)血管）*青光眼禁用

2023/9/1929第二節(jié)

顛茄生物堿的合成、半合成代用品一合成擴(kuò)瞳藥后馬托品Homatropine、托吡卡胺、環(huán)噴托酯、尤卡托品

1.擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹較阿托品明顯縮短

2.主要用于一般眼科檢查和驗(yàn)光

注意：調(diào)節(jié)麻痹作用不如Atropine所以兒童驗(yàn)光需用Atropine2023/9/1930幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較藥物濃度（％）擴(kuò)瞳作用調(diào)節(jié)麻痹作用高峰（min）消退（天）高峰（min）消退（天）硫酸阿托品1.030～407～101～37～12氫溴酸后馬1.0～2.040～601～20.5～11～2托品托吡卡胺0.5～1.020～400.250.5<0.25環(huán)噴托酯0.530～50110.25～1尤卡托品2.0～5.0301/12～1/4（無作用）2023/9/1931二、合成解痙藥（一）、季銨類解痙藥

1溴丙胺太林（普魯本辛

propanthelinebromide）1）對胃腸道平滑肌的M-R選擇性較高，解痙作用較強(qiáng)而久，有一定抑制胃液（包括胃酸）分泌的作用。2）用于胃、十二指腸潰瘍，胃腸痙攣、泌尿道痙攣、遺尿癥，胃腸嘔吐、妊娠嘔吐

2甲溴東莨菪堿治療胃腸道疾病2023/9/19323異丙托溴銨、噻托溴銨●特點(diǎn)：1）屬于非選擇性M-R阻斷藥2）具有擴(kuò)張支氣管作用3）主要用于慢性阻塞性肺部疾病2023/9/1933

（二）叔胺類解痙藥

1貝那替秦（胃復(fù)康，benactyzine）1）解痙、抑制胃液分泌、安定2）適于兼有焦慮的潰瘍病、腸蠕動亢進(jìn)、膀胱刺激癥的病人

2甲磺酸苯扎托品、鹽酸苯海索

均可緩解平滑肌痙攣，用于胃腸痙攣等，兼可：中樞抗膽堿，治療帕金森病、

抗精神病藥錐外副作用

3鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯、氯化奧昔布寧

用于胃腸道、膽道、輸尿管痙攣2023/9/19三、選擇性M受體阻斷藥哌侖西平（pirenzepine）、替侖西平

阻斷M1受體作用更強(qiáng)1.M1、M4受體阻斷藥2.抑制胃酸及胃蛋白酶分泌3.均可用于消化性潰瘍的治療

還可用于慢性阻塞性支氣管炎4.不易進(jìn)入中樞

達(dá)非那新緩釋片阻斷M2、M3受體，用于尿失禁、尿頻、尿急的治療

哌侖西平的化學(xué)結(jié)構(gòu)2023/9/1935第九章膽堿受體阻斷藥（Ⅱ）

N膽堿受體阻斷藥Cholinoceptor-BlockingDrugs（Ⅱ）-nicotinicacetylcholinereceptorblockingagents2023/9/1936內(nèi)容提要神經(jīng)節(jié)阻斷藥能與神經(jīng)節(jié)的Nl受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。骨骼肌松弛藥除極化型肌松藥非除極化型肌松藥2023/9/1937神經(jīng)節(jié)阻斷藥又稱為Nl受體阻斷藥，能與神經(jīng)節(jié)的Nl受體結(jié)合，競爭性地阻斷ACh與其結(jié)合，使ACh不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。這類藥物對交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，因此其具體效應(yīng)常視兩類神經(jīng)對該器官支配以何者占優(yōu)勢而定。第一節(jié)神經(jīng)節(jié)阻斷藥（ganglionicblockingdrugs）2023/9/1938植物神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢效應(yīng)比較2023/9/1939美卡拉明（美加明），樟磺咪芬（阿方那特）【藥理作用】速效、短效交感占優(yōu)勢：血壓顯蓍下降.產(chǎn)生體位性低血壓.

副交感占優(yōu)勢：胃腸道、眼、膀胱和腺體等，產(chǎn)生便秘、擴(kuò)瞳、尿潴留和口干等癥狀。【臨床應(yīng)用】1.麻醉時控制性降壓，減少手術(shù)出血。

2.主動脈瘤手術(shù)時，減少因牽拉主動脈引起的交感神經(jīng)興奮。

3.用于高血壓危象,不做常規(guī)降壓藥。

【副作用】

體位性低血壓，嗜睡、口干、

便秘、排尿困難及視力模糊等。2023/9/1940骨骼肌松弛藥（skeletalmuscularrelaxants）又稱為NM受體阻斷藥，作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的NM膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用，故亦稱為神經(jīng)肌肉阻滯藥（neuromuscularblockingagents），為全麻用藥的重要組成部分。肌松藥只能使骨骼肌麻痹，而不產(chǎn)生麻醉作用，不能使病人的神志和感覺消失，也不產(chǎn)生遺忘作用。按其作用機(jī)制不同，可將其分為兩類：

除極化型肌松藥 （depolarizingmuscularrelaxants）

非除極化型肌松藥 （nondepolarizingmuscularrelaxants）2023/9/1941一、除極化型肌松藥

與骨骼肌運(yùn)動終板膜上的N2受體相結(jié)合，并激動受體，使終板膜及鄰近的肌細(xì)胞膜持久去極化，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的N2膽堿受體不能對ACh起反應(yīng)，使骨骼肌長期處于不應(yīng)期狀態(tài)，從而使骨骼肌松弛。

兩個時相:持久去極化相脫敏感阻滯相又稱為非競爭型肌松藥，分子結(jié)構(gòu)與ACh相似作用特點(diǎn)：用藥后最初常見短暫的肌束顫動后松馳；藥物對不同部位的骨骼肌除極化出現(xiàn)的時間先后不同：松馳順序：眼瞼、顏面、頸肩、軀干、上肢、下肢、肋間、膈3)作用出現(xiàn)快、持續(xù)短；連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；4)抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗此藥物的肌松作用，反而增強(qiáng)之，因此，過量不能用新斯的明解救；5)治療量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，相反有興奮作用。6）目前臨床應(yīng)用的除極化型肌松藥只有琥珀膽堿。2023/9/1943琥珀膽堿（succinylcholine,

司可林scoline）

是目前常用肌松藥

【藥動學(xué)】1.PO：不易吸收。

2.iv被假AChE迅速水解,少量腎排,作用短暫。

【藥理作用】1.iv10～30mg，先為肌束顫動,1分鐘轉(zhuǎn)松弛，2分鐘肌松作用最強(qiáng),5-8分鐘后作用消失.靜脈滴注可延長肌松時間.2.治療量：四肢、頸部＞面、舌、咽喉部肌肉＞呼吸肌.

中毒時則致呼吸麻痹。

2023/9/1944【臨床應(yīng)用】

1.氣管內(nèi)插管，氣管鏡、食管鏡和胃鏡檢查。

2.

外科麻醉輔助用藥；

【不良反應(yīng)】1.窒息：過量易致呼吸肌麻痹，多見于遺傳性缺少

AChE的病人。2.眼內(nèi)壓升高：使眼外骨骼肌短暫收縮，引起眼內(nèi)壓升高，故禁用于青光眼等。3.術(shù)后肌肉疼痛：肌松作用前短暫肌束顫動，用藥后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持續(xù)3—5天。4.血鉀升高：持續(xù)去極化，釋放K+入血。禁用于燒傷、廣泛軟組織損傷、偏癱、腦血管意外和腎功能不全伴有高血鉀的患者；5其它：

腺體分泌增加，組胺增加，惡性高熱。合用氨基糖苷類抗生素和肽類抗生素可致肌松作用；

6禁忌癥：

禁用于青光眼和白內(nèi)障晶體摘除術(shù)患者；禁用于遺傳性血漿AChE活性降低缺陷患者、嚴(yán)重肝功能不良、營養(yǎng)不良和電解質(zhì)紊亂患者。2023/9/1946二、非除極化型肌松藥又稱競爭型肌松藥（competitivemuscularrelaxants）。能與ACh競爭神經(jīng)肌肉接頭的N2膽堿受體，使骨骼