藥物分子設計（實用課件）

定量構效關系是借助化合物的理化參數(shù)或結構參數(shù)，以一種數(shù)學模型表示有機小分子與生物大分子間相互的情況，QSAR方程的一般形式為：生物效應=f（結構性質(zhì)）?化合物的結構參數(shù)化?生物活性的定量化或半定量化?結構與生物活性相關連的數(shù)學模型3個模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子連接性法；Free-Wilson模型

定量構效關系是借助化合物的理化參數(shù)或結構參數(shù)，以一種數(shù)學模型1基本過程基本過程2藥物設計中QSAR常用的參數(shù)（一）Hammett參數(shù)σσ=藥物設計中QSAR常用的參數(shù)3立體參數(shù)(1)Taft立體參數(shù)ESlg(KY/KH)=ρ1σ1+ρRσR+Eslg(KY/KH)=ρ1σ1+Eslg(KY/KH)=Es(2)摩爾折射具有加和性可比較準確的估算(3)范得華立體參數(shù)立體參數(shù)(1)Taft立體參數(shù)ES4疏水性參數(shù)(lgP)定義：公式：KOW=

CO/CWlgP=lgKOW測定方法：搖瓶法、HPLC法和預測法（基團加和法和分子整體性質(zhì)描述法）5.3.4用于計算參數(shù)的常用軟件5.43D-QSAR疏水性參數(shù)(lgP)定義：5生物活性強度常常是用在一定的時間內(nèi)達到同樣效應時的濃度或劑量表示，如半數(shù)有效濃度EC50半數(shù)抑制濃度IC50半數(shù)致死量LD50最低抑制濃度MIC生物活性強度常常是用在一定的時間內(nèi)達到同樣效應時的濃度或劑量6藥物分子設計藥物分子設計7第七章分子對接與藥物虛擬篩選分子對接概念從已知結構的受體(靶蛋白或活性位點)和配體出發(fā),通過化學計量學方法模擬分子的幾何結構和分子間作用力來進行分子間相互作用識別并預測受體-配體復合物結構的方法稱為分子對接。

分子對接的一般原理分子對接是將已知三維結構數(shù)據(jù)庫中的分子逐一放在靶標分子的活性位點處。通過不斷優(yōu)化受體化合物的位置、構象、分子內(nèi)部可旋轉(zhuǎn)鍵的二面角和受體的氨基酸殘基側鏈和骨架,尋找受體小分子化合物與靶標大分子作用的最佳構象,并預測其結合模式、親和力和通過打分函數(shù)挑選出接近天然構象的與受體親和力最佳的配體的一種理論模擬分子間作用的方法。第七章分子對接與藥物虛擬篩選分子對接概念8藥物分子設計（實用課件）9

虛擬篩選

針對重要疾病特定靶標生物大分子的三維結構或定量構效關系(QSAR)模型,從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫中,搜尋與靶標生物大分子結合或符合QSAR模型的化合物,進行實驗篩選研究。虛擬篩選目的是從幾十到上百萬個分子中,發(fā)現(xiàn)有苗頭的化合物,集中目標,大大降低實驗篩選化合物數(shù)量,縮短研究周期,節(jié)約研究經(jīng)費。

虛擬篩選

針對重要疾病特定靶標生物大分子的三維結構或定量10藥物分子設計（實用課件）11藥物分子設計（實用課件）127.1分子三維結構數(shù)據(jù)庫和藥物研發(fā)軟件簡介DOCK軟件

DOCK是Kuntz研究小組發(fā)展的分子對接程序，可能是目前應用最為廣泛的分子對接程序之一.它能自動地模擬配體分子在受體活性位點的作用情況，并把理論猜測最佳的方式記錄下來。而且該方法能夠?qū)ε潴w的三維結構數(shù)據(jù)庫進行自動搜索，因此被廣泛應用于基于受體結構的數(shù)據(jù)庫搜索的藥物設計中，并取得了巨大的成功。

7.1分子三維結構數(shù)據(jù)庫和藥物研發(fā)軟件簡介DOCK軟件

13AUTODOCK軟件

AUTODOCK是Scripps的Olson科研小組開發(fā)的分子對接軟件包，最新的版本為3.05，AUTODOCK采用模擬退火和遺傳算法來尋找受體和配體最佳的結合位置，用半經(jīng)驗的自由能計算方法來評價受體和配體之間的匹配情況。在AUTODOCK中，配體和受體之間結合能力采用能量匹配來評價。在1.0和2.0版本中，能量匹配得分采用簡單的基于AMBER力場的非鍵相互作用能。非鍵相互作用來自于三部分的貢獻:范得華相互作用，氫鍵相互作用，以及靜電相互作用。在3.0版中，AUTODOCK提供了半經(jīng)驗的自由能計算方法來評價配體和受體之間的能量匹配

AUTODOCK軟件

AUTODOCK是Scripps的O14

Affinity軟件

Afinity是Accelrys(MSI)和杜邦聯(lián)合開發(fā)的分子對接方法，也是最早實現(xiàn)商業(yè)化的分子對接方法。Afinity中提供了多種分子對接的策略，可以根據(jù)用戶的需要提供多種方法的組合。

Affinity軟件

Afinity是Accelry15在Afinity中，分子對接可以大致分為兩個步驟:首先通過蒙特卡羅或模擬退火計算來確定配體分子在受體活性口袋中可能的結合位置:然后，在第一步的基礎上，采用分子力學或分子動力學方法進行進一步細致的分子對接。和其它分子對接方法比較，Affinity具有自己的特色。首先，Affinity中提供了多種對接方法的結合，比如蒙特卡羅方法和分子力學、分子動力學以及模擬退火方法的結合;這些方法結合的靈活性為多種分子對接問題提供了解決方案。第二，在Affinity中，不僅僅配體是柔性的，受體的重要部位，比如活性位點中的某些殘基也可以定義為柔性的區(qū)域。第三，Affinity提供了精確和快速計算配合和受體之間非鍵相互作用的兩種有效方法，一種是基于格點的能量計算方法，而另一種則是單元多偶極(cellmultipolemethod)方法。第四，Afinity采用了Stouten提出的溶劑化模型來考察配體和受體在堆積過程中溶劑化能的變化。

在Afinity中，分子對接可以大致分為兩個步驟:首先通過蒙16Amber作為強大的分子動力學模擬程序，包括分子力學優(yōu)化、分子動力學模擬和自由能微擾等功能，特別是研究生物大分子的動力學模擬及小分子與大分子的相互作用。Amber提供兩部分內(nèi)容：用于模擬生物分子的一組分子力學力場；分子模擬程序軟件包，包含源代碼和演示。功能

包含了大約60個程序，主要有：Sander用來自NMR的能量限制模擬退火。Gibbs程序包含自由能微擾(FEP)和熱動力學積分(TI)，還允許平均力勢(PMF)的計算。Roar進行QM/MM計算，“真正的”Ewald模擬，以及備用的分子動力學積分程序。Nmode使用一階和二階導數(shù)信息進行簡正模式分析的程序，用于尋找局域最小值，進行振動分析，尋找過渡態(tài)。LEaPX-window程序，用于基本模型，Amber坐標和參數(shù)/拓撲文件的創(chuàng)建。它包含分子編輯器，可以創(chuàng)建基團和操作分子。Antechamber該程序套件對大多數(shù)有機分子自動產(chǎn)生力場描述。它從結構開始產(chǎn)生LEaP可識別的文件用于分子模擬。要求對蛋白質(zhì)和核酸產(chǎn)生的力場與通常的Amber力場一致。ptraj和carnal用于分析MD軌跡，計算參考結構的RMS偏差，氫鍵分析，時間相關函數(shù)，擴散特性等。mm_pbsa一個對MD軌跡自動后期處理的腳本，用連續(xù)溶劑方法進行熱力學分析。它能夠把能量歸屬到不同的基團片斷中去，并估算不同構像之間的自由能量差異。AmberUnix/Linux,Windowshttp://www./Amber作為強大的分子動力學模17CHARMm（ChemistryatHARvardMacromolecularMechanics）是一個被廣泛承認并應用的分子動力學模擬程序，用于生物大分子的模擬，包括能量最小化、分子動力學和蒙特卡羅模擬等。CHARMm包含具有專家特點的標準最小化和分子動力學方法，包括正則模式計算、相關性分析、量子力學與分子力學相結合的方法等。程序可為用戶提供處理各種小分子、大分子（包括蛋白質(zhì)、核酸和糖）的經(jīng)驗化能量計算，包括：相互作用能及構象能量、局域最小化、旋轉(zhuǎn)勢壘、與時間相關的動力學行為、振動頻率等。模擬過程提供了有關分子結構、相互作用、能量等信息。CHARMmUnix/Linuxhttp://www.C/CHARMm（Chemistry18pKalc誤差范圍為0.25pKa范圍內(nèi)。PrologP推測化合物的疏水性。PrologD可推測在人體吸收過程中不同pH值下的疏水性。EluEX快速預測一系列化合物在HPLC中的分離條件。MetabolExpert快速預測化合物在人體、植物以及光降解下的代謝產(chǎn)物，是一個基于規(guī)則的開放系統(tǒng)。HazardExpert快速預測化合物在人體、土壤無脊椎動物、鳥類和魚類口服和吸入狀態(tài)下的七種特征毒性癥狀，是一個基于規(guī)則的開放性系統(tǒng)。ToxAlert高效率地對大量化合物進行高通量篩選。MEXAlert快速靈敏地對首過代謝的可能性和類型進行高通量篩選。RetroMEX用于尋找活性化合物前體藥物。Ruleof5規(guī)則認為，如果化合物違背該規(guī)則（分子量＜500，氫的共體＜5個，氫的受體＜10個和LogP＜5）中的兩條，那么這個化合物在人體中將很難被吸收。TPSA用于預測化合物的拓撲極性表面積。Cytoxicity預測化合物的細胞毒性。PallasLinux,Windows,Webhttp://www./pKalc誤差范圍為0.25pKa范圍內(nèi)。PallasLi19Hyperchem為您提供：圖形界面、半經(jīng)驗計算方法（AM1，PM3等）、UHF、RHF和CI、密度泛函?？蛇M行單點能、幾何優(yōu)化、分子軌道分析、蒙特卡羅和分子力學計算、預測可見-紫外光譜。功能1.結構輸入和對分子操作。2.顯示分子。3.化學計算。用量子化學或經(jīng)典勢能曲面方法，進行單點、幾何優(yōu)化和過渡態(tài)尋找計算?？梢赃M行的計算類型有：單點能、幾何優(yōu)化、計算振動頻率得到簡正模式、過渡態(tài)尋找、分子動力學模擬、Langevin動力學模擬、MetropolisMonteCarlo模擬。支持的計算方法有：從頭計算、半經(jīng)驗方法、分子力學、混合計算等。4.可以用來研究的分子特性有：同位素的相對穩(wěn)定性、生成熱、活化能、原子電荷、HOMO-LUMO能隙、電離勢、電子親和力、偶極矩、電子能級、MP2電子相關能、CI激發(fā)態(tài)能量、過渡態(tài)結構和能量、非鍵相互作用能、UV-VIS吸收譜、IR吸收譜、同位素對振動的影響、對結構特性的碰撞影響、團簇的穩(wěn)定性。5.支持用戶定制的外部程序。HyperchemMac,Windowshttp://www./Hyperchem為您提供：圖形界20

6.其它模塊：RAYTRACE模塊、RMSFit、SEQUENCE編輯器、晶體構造器糖類構造器、構像搜尋、QSAR特性和腳本編輯器。

7.新的力場方法：Amber2、Amber3、用于糖類的Amber、Amber94、Amber96。

8.ESR譜。

9.電極化率。

10.二維和三維勢能圖。

11.蛋白質(zhì)設計。

12.電場。

13.梯度的圖形顯示。

其它功能：密度泛函理論（DFT）計算、NMR模擬、數(shù)據(jù)庫、CHARMm蛋白質(zhì)模擬、半經(jīng)驗方法TNDO、磁場中分子計算、激發(fā)態(tài)幾何優(yōu)化、MP2相關結構優(yōu)化、新的芳香環(huán)圖、交互式參數(shù)控制、增強的聚合物構造功能、新增基組等等。6.其它模塊：RAYTRACE模塊、RMSFit21GOLD是一個計算大分子與小分子結合模式的分子對接程序，因其準確性和可靠性在分子模擬圈內(nèi)評價很高。GOLD的遺傳算法最適合虛擬篩選和并行計算。目前發(fā)布的版本可在商業(yè)的PCGRID系統(tǒng)上使用。特征采用遺傳算法（GA）進行蛋白-配體對接；對接時配體完全柔性和蛋白部分柔性；能量函數(shù)部分依賴于來自CSD數(shù)據(jù)庫的構象和非鍵接觸；打分函數(shù)有GoldScore、ChemScore和用戶自己定義的打分函數(shù)；多種限制選項；對接結果后處理工具：SILVER；自動考慮活性口袋內(nèi)結合的水分子；改進的處理金屬配位結構方法；對特別的配體自動衍生GA設置。GOLDLinux,Windowshttp://www.ccdc.cam.ac.uk/GOLD是一個計算大分子與小分子結22如今，PDB數(shù)據(jù)庫中逐漸增多的生物大分子結晶為以分子對接為手段評價配體與受體的相互作用的直接藥物設計提供了豐富的資源。FlexX以片斷構建的方法來進行對接，充分考慮配體柔性，能夠快速進行受體和配體的對接。FlexX集成了基于結構的藥物設計理念，首先將配體的核心結構放置在合適的位置，然后在結合腔內(nèi)進行結構的重新構建，充分考慮受體-配體相互作用。由于配體分子的最低能量構象往往不是產(chǎn)生生物效應的構象，因此FlexX充分考慮配體的柔性的特點，能夠顯著地提高對接的質(zhì)量。FlexX快速進行對接的特點令用戶完全可以在組合化學合成之前將虛擬的化學庫進行對接和評價。FlexXUnix/Linuxhttp://www./如今，PDB數(shù)據(jù)庫中逐漸增多的生物23一個強大通用的Poisson-Boltzmann靜電模擬工具，利用DelPhi程序研究各種大分子的靜電勢，特別是活性位點的特征。DelphiIRIX/linux,windows/honiglab_public/index.php/Software:DelPhi一個強大通用的Poisson-Bol24研究生物分子體系的分子動力學程序包。GromosLinuxhttp://www.igc.ethz.ch/GROMOS/index研究生物分子體系的分子動力學程序包。GromosLin25CONFLEX的獨特之處在于其全面地搜索柔性分子構象空間，以找到每一個有化學意義的最佳結構，并且不依賴于用戶輸入的初始構型。在這方面的功能上，CONFLEX優(yōu)于同價位的其他軟件，窮舉搜索，快速且精度高，可處理大量分子，平行計算。CONFLEXMac,Linux,Windowshttp://www.conflex.usCONFLEX的計算結果能以多種形式輸出，允許應用在從頭計算或可視化顯示上，比如應用于BARISTA軟件。CONFLEX的獨特之處在于其全面26BOSS是通用的分子模擬軟件，有分子力學（MM）計算、蒙特卡洛（MC）統(tǒng)計力學模擬和半經(jīng)驗AM1、PM3和PDDG/PM3量子力學計算。MM計算包括能量最小化、正則模態(tài)法和OPLS力場下的構象搜索，MC模擬能在純液體、溶液、團簇或氣象體系中進行；典型的應用包括計算純液體性質(zhì)、溶劑化作用自由能、溶劑化對構象相對能量的影響、沿反應途徑的溶劑化自由能的改變以及結合于主-客錯合物的結構和相對自由能。BOSSUnix/Linux,Windowshttp://www./software.htmlBOSS是通用的分子模擬軟件，有分子力學（MM）計算、蒙特27DivCon是線性標度量子力學軟件，通過“分而治之”的QM/MM方法，研究生物大分子和配體的分子間相互作用，首次使得可以用電子結構方法研究大分子的集合（例如水中的蛋白質(zhì)和DNA）。DivConUnix/LinuxDivCon是線性標度量子力學軟件28MolecularConceptor是一款藥物化學和藥物設計課程軟件，介紹了藥物化學、分子模擬、化學信息學和利用三維技術進行合理藥物設計、實例和實戰(zhàn)學習的概念和原理。MolecularConceptorWindows/home.html該課程包含3000多頁，涉及1500多個3D分子，定期升級。MolecularConceptor是一款藥物化學和藥物29CAChe是富士通公司的優(yōu)秀產(chǎn)品，它是適用于實驗化學家、生物化學家、藥物化學家、計算化學家以及高等教育工作者的計算機輔助化學建模程序包。功能1.藥物設計。在幾分鐘內(nèi)預測分子的活性和ADME性質(zhì)；研究三維構型；研究酶的機制；手性設計；構象搜索；預測溶解度等。2.反應與合成。預測熱力學和動力學；消除副反應；尋找過渡態(tài)；從X-射線結晶圖顯示結構；尋找催化路徑等。3.化學設計。預測化合物的性質(zhì)；研究三維構型；預測IR和UV-可見光譜；預測NMR共振光譜；研究有機金屬；構造和顯示晶體；測量兩個分子疊合的RMS性質(zhì)。4.其它FUJITSU公司Mac,Linux,Windows.pl量化材料生物藥物CAChe是富士通公司的優(yōu)秀產(chǎn)品，它是適用于實驗化學家、生30ADMEWORKSPredictor是一個用于化合物ADMET性質(zhì)預測的高速虛擬（計算機預測）篩選系統(tǒng)。ADMEWORKSModelBuilder是一個致力于建立數(shù)學模型的工具，該模型隨即可用于預測化合物的各種化學和生物學特性。采用各種算法可建立兩類模型：定性和定量模型。ADMEDB是一個包含關于人體細胞色素P450代謝反應、動力學、轉(zhuǎn)運以及結構信息的數(shù)據(jù)庫。這些信息由治療領域、藥名、酶、反應和類型組成。CrystalT.B.是一個包含關于蛋白質(zhì)結晶環(huán)境信息的數(shù)據(jù)庫，它由業(yè)界專家經(jīng)過仔細選擇得來。CellIllustrator是一個能夠使生物學家繪制、模建、闡明和模擬復雜生物學過程和系統(tǒng)的軟件工具。ADMEWORKSPredictor是一個用于化合物ADM317.2分子對接一分子對接的互補性影響復合物分子穩(wěn)定性的主要因素是疏水作用和鍵合力大小，而影響鍵合力的因素有作用位點空間位的互補、靜電相互作用和氫鍵等,且溶解熵對穩(wěn)定受體-配體復合物起著重要的作用，所以分子對接的過程主要包括分子間的空間互補和電學性質(zhì)互補?？臻g互補是分子間發(fā)生相互作用的基礎，能量互補是分子間保持穩(wěn)定結合的基礎。7.2分子對接一分子對接的互補性32幾何互補

目前，最常見的研究受體大分子結合部位三維結構的方法是X-單晶衍射(蛋白質(zhì)晶體學)，其次是二維核磁共振和多維核磁研究液相結構，電鏡三維重組、電子衍射、中子衍射和各種頻譜學方法研究生物高分子的空間結構。盡管受體大分子的三維結構能夠通過以上方法得到，但當不同的配體靠近受體時，往往會因為分子的柔性而導致受體分子的結構發(fā)生變化。幾何互補

目前，最常見的研究受體大分子結合部位三維結構的方332能量匹配

配體與受體能量匹配包括靜電作用、氫鍵作用、范德華相互作用和疏水作用等。其中靜電作用、氫鍵作用和范德華力控制藥物-受體結合。2能量匹配

配體與受體能量匹配包括靜電作用、氫鍵作用、34藥物分子設計（實用課