他汀類藥物臨床應(yīng)用及安全性

他汀類藥物的臨床應(yīng)用及安全性一，他汀的作用機(jī)制他汀可泛指羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇STATINS他汀:HMG-CoA（羥甲基戊二酸單酰輔酶A）

還原酶抑制劑

減少肝臟膽固醇的合成HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑LDL的代謝和清除增加VLDL轉(zhuǎn)化成LDL的量減少LDL受體上調(diào)VLDL的產(chǎn)生減少TC,LDL-C和TG減少他汀類藥物作用機(jī)制二，他汀類藥物六大功能1，穩(wěn)定斑塊預(yù)防其破裂，主要是通過對降低血脂的含量，打破血脂與斑塊內(nèi)脂質(zhì)的平衡，使斑塊內(nèi)脂肪由斑塊內(nèi)逐漸向血漿轉(zhuǎn)移而減少，從而由軟斑塊向硬斑塊轉(zhuǎn)化，這樣就減少了發(fā)生事件的集會(huì)，這也是我們將他汀作為穩(wěn)定軟斑塊，防止事件的主要依據(jù)。2，他汀對心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒張功能，加強(qiáng)有動(dòng)脈粥粥樣硬化的血管對擴(kuò)血管物質(zhì)的反映，增加血流供給量。二，他汀類藥物六大功能3，他汀可以通過降低血漿纖維蛋白原含量、減少血小板活性、抑制血小板活動(dòng)物質(zhì)的釋放；也通過自身充當(dāng)抗凝物而改善血液的高凝狀態(tài)，尤其是對高纖維蛋白原、高膽固醇血癥所導(dǎo)致的血液粘稠度增高、血栓危險(xiǎn)性大的病人可能更有意義：通過降低血液粘稠度而預(yù)防血栓的形成，從另一角度預(yù)防了心血管事件的發(fā)生。二，他汀類藥物六大功能4，他汀可以降低低密度脂蛋白膽固醇在體內(nèi)的氧化。5，他汀可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。6，改善動(dòng)脈粥樣硬化性疾病預(yù)后的功能，只要血漿膽固醇降低1%，心血管死亡率將下降2%。降低LDL-C穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊

降低事件內(nèi)皮功能失調(diào)炎癥/氧化斑塊形成不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成他?。喝娓深A(yù)動(dòng)脈粥樣硬化全過程聯(lián)合降壓、降膽固醇、抗血小板冠心病↓50%長期阿司匹林冠心病↓1/5綜合控制多重可改變危險(xiǎn)因素

成為近半個(gè)世紀(jì)心血管疾病防治重心降壓降膽固醇抗血小板收縮壓↓10mmHg冠心病↓1/6TC↓1mmol/L冠心病↓1/4既往他汀循證重心：探討降低LDL-C與事件關(guān)系KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435他汀17年循證歷程：

奠定了心血管病藥物治療的基石地位擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀vs.安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLESII為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治療

P=安慰劑治療發(fā)生CHD事件的患者比例％TNT：阿托伐他汀80mgTNT：阿托伐他汀10mg辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀篩查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90

(2.3)110

(2.8)130

(3.4)150

(3.9)170

(4.4)190

(4.9)210

(5.4)70

(1.8)冠心病患者積極他汀治療已成趨勢冠心病患者LDL-C水平：lowerisbetterKasteleinJJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl1):S17-S21.三大藥物防治卒中ASASPRACL研究之后，

他汀成為動(dòng)脈粥樣硬化性卒中防治的基石Antiplatelet抗血小板藥Statins

他汀Antihypertensive降壓藥Stroke.2007;38:1110-1112所有動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者，均應(yīng)接受以他汀為基礎(chǔ)的抗血小板藥、他汀、降壓藥的ASA治療方案斑塊容積變化(mm3)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP進(jìn)展逆轉(zhuǎn)+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38中位數(shù)LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位數(shù)CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：他汀的抗炎作用對動(dòng)脈粥樣硬化病變影響明顯他汀，各種指南均強(qiáng)烈推薦的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物NCEPATPIII（2001,2004）

ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADA

StandardsofMedicalCareinDiabetes–2008AHA/ACC（2006）

AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack2007年《中國成人血脂異常防治指南》推薦：

冠心病患者的降脂治療要更積極危險(xiǎn)等級(jí)LDL-C治療目標(biāo)值mg/dL（mmol/L)TC治療目標(biāo)值mg/dL（mmol/L)低危:（10年危險(xiǎn)性<5%）LDL-C<160(4.14)TC<240(6.20)中危:（10年危險(xiǎn)性5%-10%）LDL-C<130(3.37)TC<200(5.17)高危:1)冠心病或其等危癥(糖尿病)

2)10年危險(xiǎn)性10-15%LDL-C<100(2.59)或LDL-C降低幅度30-40%TC<160(4.14)極高危:1)急性冠脈綜合征（ACS)

2)缺血性心血管疾病(CHD)+

糖尿病LDL-C<80(2.07)或LDL-C降低幅度>40%TC<120(3.10)其它缺血性卒中/TIA（除外心源性卒中）缺血性卒中/TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙缺血性卒中/TIA，屬于以下任一種情況：有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)臨床描述>2.1mmol/L（80mg/dl）強(qiáng)化立即啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目標(biāo)值他汀治療方案啟動(dòng)他汀的LDL-C值危險(xiǎn)分層極高危(I)極高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%《中國缺血性腦卒中/短暫性

腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010》中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):1-7.動(dòng)脈粥樣硬化人群多項(xiàng)指南一致推薦：所有CHD患者

都應(yīng)使用他汀，無需考慮基線LDL-C水平2006ESC穩(wěn)定性心絞痛指南所有CHD患者都推薦使用他汀。因?yàn)檫@些患者風(fēng)險(xiǎn)高，而他汀治療在膽固醇水平正常的患者中也顯示了獲益2007中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南所有CHD和穩(wěn)定性心絞痛患者接受他汀類藥物治療2010中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南所有無禁忌證的STEMI患者人院后應(yīng)盡早開始他汀治療，且無需考慮膽固醇水平。2007ACC/AHAUA/NSTE-MI指南所有無禁忌癥的UA和NSTEMI患者，包括血管重建術(shù)后患者，無論其基線LDL-C水平，都應(yīng)使用他汀治療2008ESC持續(xù)STEMI管理指南所有無禁忌癥的STEMI患者，無論其基線LDL-C水平，均應(yīng)給予他汀治療穩(wěn)定性CHDUA/NSTEMISTEMI對他汀認(rèn)識(shí)的不斷深化：

從降膽固醇藥物到抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物

減少主要冠脈事件和卒中降低冠心病死亡率降低總死亡率TopolEJ，2004新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志述評：在動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他類的藥物?！猅opolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564三，他汀的分類目前市場上常見的包括：氟伐他汀(來適可）普伐他?。ㄆ绽?、美百樂鎮(zhèn)）辛伐他?。ㄊ娼抵量尚逻_(dá)蘇）阿托伐他?。⑵胀装罚┈F(xiàn)在最新的是瑞舒伐他汀（可定）相同劑量的上述藥物降LDL作用逐漸增強(qiáng)他汀類藥物達(dá)峰時(shí)間他汀達(dá)峰時(shí)間(h)辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀420.5～11～1.51～23～5他汀類藥物消除半衰期(t1/2)他汀t1/2（小時(shí)）阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀0.5～2.3

14（20～30）31.3～2.8

419

(13～20

)

瑞舒伐他汀大部分他汀類藥物晚上服用，

立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何時(shí)間服用均可膽固醇合成高峰在夜間。多數(shù)他汀半衰期2-4小時(shí)，只有晚上服用有效血藥濃度才能覆蓋夜間膽固醇合成的高峰。阿托伐他汀半衰期長，母體藥物及其代謝產(chǎn)物都有抗HMG-CoA還原酶抑制效應(yīng)，作用時(shí)間長達(dá)（20--30小時(shí)）。每24小時(shí)服藥一次，經(jīng)5個(gè)半衰期后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，任何時(shí)間服用，血藥濃度維持不變阿托伐他汀的藥效不受食物的影響他汀類藥物代謝途徑洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C19活性或非活性代謝產(chǎn)物通過膽汁或尿液排出硫酸化為無活性產(chǎn)物從腎排出P蛋白水平相互作用

中國批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大劑量為20mg2各他汀不同劑量降脂療效比較：

藥物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥?31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀——21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%——*——*辛伐他汀23%27%32%37%42%#不同劑量他汀降LDL-C幅度比較11.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀產(chǎn)品說明書3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.#AtoZ研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭議3X主要他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊的研究研究名稱治療干預(yù)評估手段研究時(shí)間對斑塊影響ASAP阿托伐80mgvs.辛伐40mgCIMT2年逆轉(zhuǎn)ARBITER阿托伐80mgvs.普伐40mgCIMT1年逆轉(zhuǎn)GAIN阿托伐平均32.5mgvs.常規(guī)IVUS1年穩(wěn)定ESTABLISH阿托伐20mgvs.常規(guī)IVUS6個(gè)月逆轉(zhuǎn)REVERSAL阿托伐80mgvs.普伐40mgIVUS18個(gè)月阻斷進(jìn)展METEOR瑞舒伐他40mgvs.安慰劑CIMT2年阻斷進(jìn)展ASTEROID瑞舒伐他40mg（自身對照）IVUS2年逆轉(zhuǎn)他汀類藥物終點(diǎn)事件循證證據(jù)比較二級(jí)預(yù)防ACS二級(jí)預(yù)防CHD一級(jí)預(yù)防卒中立普妥MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）對冠心病患者，可以直接啟動(dòng)立普妥降低五大風(fēng)險(xiǎn)治療，沒有既往他汀高膽固醇水平限制的尷尬降低冠心病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥2010年，SFDA批準(zhǔn)立普妥冠心病適應(yīng)癥

為突破他汀治療瓶頸注入動(dòng)力立普妥獲批直接降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病五大風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制各他汀類藥物對指南的影響他汀已完成大型臨床終點(diǎn)研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥?1354

6*10*6項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀四，使用他汀類藥物注意事項(xiàng)大多數(shù)患者可能需要終身服用他汀類藥物，關(guān)于長期使用該類藥物的安全性及有效性的臨床研究已經(jīng)超過10年。他汀類藥物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分為一過性，并不引起持續(xù)肝損傷和肌瘤。

PeterLibby,Circulation2001;104;365-372AS進(jìn)展期穩(wěn)定型心絞痛斑塊破裂ACS猝死破裂斑塊修復(fù)ACS后PCI/CABG術(shù)后斑塊形成從患者整個(gè)冠脈血管床來看，AS的發(fā)生、進(jìn)展、斑塊形成、破裂及修復(fù)時(shí)刻在進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化的重要特點(diǎn)：動(dòng)態(tài)進(jìn)展LDL-C降低1mmol/L，缺血性心臟事件降低幅度(%)缺血性心臟事件降低（%）薈萃58項(xiàng)他汀隨機(jī)對照試驗(yàn)11%24%33%36%0-10-20-30-40第1年第2年第3-5年第6年及以后LawMR.BMJ,2003;326:1423薈萃研究：

他汀治療時(shí)間越長，發(fā)生心梗和猝死越少FernieJ.A.etal.EuropeanHeartJournal2006;Deconline真實(shí)高?；颊撸∟＝12,762）：缺血性心臟病、腦血管事件、周圍血管疾病、PCI、糖尿病主要終點(diǎn)：因AMI住院、死亡或終止研究有利于短期治療0.51.01.5比值比（95%CI）有利于長期治療未堅(jiān)持治療治療18個(gè)月治療2年治療時(shí)間更長，獲益更多0.51.01.5比值比（95%CI）有利于高劑量未堅(jiān)持治療等效劑量≤3等效劑量4/≥5治療劑量更大，獲益更多有利于低劑量注：等效劑量每增加1，起效劑量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效劑量分別為6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效劑量均為7。他汀治療時(shí)間和劑量決定了獲益程度四.他汀類藥物安全性切勿傷害：醫(yī)學(xué)倫理的基本原則之一國際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)倫理的基本原則：尊重自主切勿傷害醫(yī)療行善公平正義醫(yī)療技術(shù)本身存在兩重性，任何醫(yī)療措施都是與病人的健康利益及醫(yī)療傷害相伴而來。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)恪守不傷害原則，把醫(yī)療的傷害性降低到最小限度。他汀用于冠心病患者總體安全性良好CMAJ2008;178(5):576-842008強(qiáng)化他汀治療薈萃分析：入選2007年7月前發(fā)表的7項(xiàng)隨機(jī)對照研究，這些研究均使用不同種類或不同治療強(qiáng)度的他汀，共入選29,395名患者。比較不同強(qiáng)度他汀治療的療效和安全性事件風(fēng)險(xiǎn)（OR）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)隨著他汀安全性證據(jù)不斷積累

不同他汀的安全性差異日益凸顯遵循“切勿傷害”原則，如何選擇獲益更多且安全性更好的他??？從優(yōu)秀到卓越

——2010不同他汀安全性新探索GREACE肝功能亞組(立普妥)肝臟SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)腎臟他汀總體肝臟安全性良好轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗(yàn)結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀引起嚴(yán)重肝酶升高的發(fā)生率低他汀引起的孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美國脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評估工作組：“只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。

某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?！彼∠嚓P(guān)肝酶異常預(yù)后良好他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性