藥理學三十八章β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-LactamAntibioticsβ-內(nèi)酰胺類抗生素基本要求掌握青霉素類的抗菌作用、作用機制、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。掌握第1、2、3代頭孢菌素的分類、作用、用途、不良反應(yīng)。12了解半合成青霉素類藥物的抗菌作用與臨床應(yīng)用特點，了解其他β-內(nèi)酰胺類藥物作用特點。2

Penicillin3

青霉素歷史發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)者：英國細菌學家亞歷山大.弗萊明時間：1928年命名時間：1929年臨床前研究：1935年，英國-德國生物化學家錢恩、澳大利亞病理學家弗羅里臨床使用時間：二戰(zhàn)時期臨床首次使用地點：美國獲獎:1945年三人共同獲諾貝爾生理學和醫(yī)學獎英國科學家弗萊明霍華德.弗羅里因&錢恩4產(chǎn)黃青霉菌落細菌生長抑制區(qū)域正常細菌生長區(qū)域霉菌菌落周圍出現(xiàn)抑制萄葡球菌

生長的抑制現(xiàn)象5金黃色葡萄球菌第二次世界大戰(zhàn)促使青霉素大量生產(chǎn)。1943年，已有足夠青霉素治療傷兵；1950年產(chǎn)量可滿足全世界需求。青霉素的發(fā)現(xiàn)與研究成功，成為醫(yī)學史的一項奇跡。青霉素從臨床應(yīng)用開始，至今已發(fā)展為三代。6（一）青霉素類窄譜青霉素類耐酶青霉素類廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗革蘭陰性菌青霉素類β-內(nèi)酰胺類抗生素7（二）頭孢菌素類第一代頭孢菌素第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素β-內(nèi)酰胺類抗生素8（三）其他β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類抗生素9（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制藥棒酸舒巴坦類（五）β-內(nèi)酰胺類抗生素的復方制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素10§1.青霉素類

Penicillins6-氨基青霉烷酸A：噻唑環(huán)B：β-內(nèi)酰胺環(huán)11§1.青霉素類

Penicillins

天然青霉素

由青霉菌培養(yǎng)液提取，有5種，其中青霉素G產(chǎn)量高、

抗菌強、毒性低、療效好

半合成青霉素在天然結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行改造，有幾百種12青霉素類抗生素分類窄譜青霉素類

青霉素G、青霉素V廣譜青霉素類

氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林耐酶青霉素類

甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類

羧芐西林、磺芐西林抗G-桿菌青霉素類

美西林、替莫西林13抗菌機制

青霉素與PBPs結(jié)合→抑制細胞壁粘肽合成酶→抑制粘肽的合成→粘肽生成↓→細胞壁缺損→菌體內(nèi)滲透壓高，水分內(nèi)滲→菌體膨脹、變形→細菌裂解、死亡。14Penicillinblocksthelaststepincell-wallsynthesis,namelythecross-linkingofdifferentpeptidoglycanstrands.ApeptidebondisformedbetweentheaminogroupatoneendofapentaglycinechainandaD-alanineresidue.DDpeptidaseorglycopeptidetranspeptidase15

近年來發(fā)現(xiàn)

細菌細胞壁粘肽合成酶，就是青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，是青霉素的靶位結(jié)合點→菌體溶解→死亡。

根據(jù)作用原理可解釋以下問題:16

為何對G+菌作用強，G-菌作用弱？

G+菌：細胞壁的主要成分是粘肽（60%），滲透壓↑（20-30個大氣壓）。

G-菌：細胞壁的主要成分是磷脂（粘肽1-10%）菌體內(nèi)滲透壓↓。17為什么對繁殖期的細菌作用強?

繁殖期的細菌需要合成細胞壁，靜止期的細菌合成細胞壁已停止。為什么對人毒性小？

人的細胞無細胞壁。18一：天然青霉素青霉素G用國際單位（IU）表示:1U=鈉鹽0.6μg;鉀鹽0.625μg1g=鈉鹽1667U;鉀鹽1559U1g普魯卡因青霉素=1000U19青霉素G制劑：鉀鹽或者鈉鹽，干燥粉末水溶液不穩(wěn)定，遇酸、堿、金屬離子等易被氧化臨用前配制注意配伍禁忌20青霉素G的體內(nèi)過程吸收分布代謝排泄口服易被破壞，宜肌注。Tpeak約0.5~1.0h細胞外液為主;分布廣泛房水和腦脊液:炎癥時易進入幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄t1/2約0.5~1.0h21青霉素G的抗菌譜G+球菌

β-溶血性鏈球菌、不產(chǎn)酶的金葡菌、敏感的肺炎球菌G+桿菌

白喉、炭疽、破傷風、肉毒桿菌G-球菌

奈瑟菌、部分莫氏卡他球菌螺旋體

梅毒、鉤端、鼠咬熱螺旋體22青霉素G的適應(yīng)證化膿性鏈球菌感染：咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥，是首選藥。其他鏈球菌感染：草綠色鏈球菌、糞鏈球菌對其他抗生素不敏感?；撔阅X膜炎淋病梅毒G+桿菌感染：破傷風、白喉、炭疽23青霉素G的禁忌證有青霉素過敏史者禁用有過敏疾患或過敏狀態(tài)者忌用有其他藥物過敏史者慎用241.過敏反應(yīng):最常見皮疹、藥疹、血清病，發(fā)生率約10％，過敏性休克發(fā)生率約0.004～0.04％。

過敏性休克表現(xiàn)：喉頭水腫、支氣管痙攣性哮喘、血壓下降、循環(huán)衰竭、昏迷過敏原:青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解產(chǎn)物，青霉素G或6-APA生成高分子聚合物與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原。青霉素的不良反應(yīng)25過敏的原因

青霉素（半抗原）與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合→全抗原→把青霉素分子中β－內(nèi)酰胺環(huán)打開→其降解產(chǎn)物如青霉噻唑、青霉烯酸等→刺激機體產(chǎn)生抗體→過敏反應(yīng)。26

預(yù)防問過敏史避免局部用藥避免在過分饑餓時應(yīng)用現(xiàn)用現(xiàn)配:配制過久→青酶烯酸→過敏性休克27防止各種過敏反應(yīng)詳細詢問病人的過敏史，凡對青霉素類過敏者禁用。應(yīng)用前應(yīng)做皮試，應(yīng)警惕個別人皮試中亦可發(fā)生過敏性休克，反應(yīng)陽性者禁用。注射青霉素及皮試時均應(yīng)事先做好急救準備，以防不測。28

皮試:

適應(yīng)癥:

初次用者；中斷治療24h者；改換批號者

方法:皮內(nèi)注射(常用)。前臂屈側(cè)：皮內(nèi)注射青霉素G鹽水溶液0.05-0.1ml(5-25u),20分鐘后,局部出現(xiàn)紅暈,發(fā)癢,偽足,直徑超過1cm為(+)。29

急救：

⑴注射腎上腺素：療效不好，可再重復。

⑵人工呼吸，升壓藥物，也可輸液和用糖皮質(zhì)激素。302.赫氏反應(yīng):

治療梅毒、鉤端螺旋體等疾病時，可有癥狀加劇現(xiàn)象。表現(xiàn)：全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心率加快等癥狀，一般于12-24h內(nèi)消失，嚴重者可危及生命。短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素所致3.其他:

局部疼痛水、電解質(zhì)紊亂:高鈉血癥或高鉀血癥青霉素腦病、血液學異常青霉素的不良反應(yīng)31防治措施（一問二試三觀察四備好搶救藥品）嚴格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥詳細詢問過敏史，凡過敏者禁用注射前必須做皮試避免在病人饑餓時用藥，注射后觀察0.5h備好急救藥品和器材，以便應(yīng)急使用青霉素性質(zhì)不穩(wěn)定，必須臨用前配制。32一低二高三不一低：低毒，二高：高效、過敏反應(yīng)發(fā)生率高，三不：不耐酸、不耐酶、不廣譜。

青霉素的特點33青霉素的合理應(yīng)用

T1/2短、排泄快，應(yīng)間歇給藥—3～4次/d，至少2～3次/d，重癥可q3h/q4h。

im劑量不能過大，以免過于疼痛并引起硬結(jié)，影響藥物吸收；ivdrip以10000U/ml為宜，半合成青霉素濃度1～2％為宜。

不宜iv，防止速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，且iv峰濃度過高無實際意義，血藥濃度迅速下降，大量藥物以原型自尿中排出實屬浪費。34產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶與β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合（牽制機制）PBPs靶位結(jié)構(gòu)的變化細胞壁外膜通透性改變?nèi)狈ψ匀苊冈鰪娝幬锿馀拍退幮援a(chǎn)生的機制35二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素口服青霉素類：

青霉素Ⅴ(penicillinV)

非奈西林(phenethicillin)特點：耐酸，不耐酶，抗菌譜與青霉素同，但抗菌活性不及青霉素，僅用于輕度感染。36(二)耐酶青霉素類雙氯西林、氟氯西林、氯唑西林、苯唑西林甲氧西林（methicillin）耐酸、可口服，抗菌作用不及青霉素G。耐甲氧西林金葡菌不僅對耐酶青霉素耐藥，對頭孢菌素類、氨基糖甙類、四環(huán)素、紅霉素及克林霉素也耐藥。耐甲氧西林金葡菌引起的感染可用萬古霉素或萬古霉素＋利福平合用治療。37(三)廣譜青霉素類氨芐西林阿莫西林廣譜、耐酸、不耐酶（對耐藥金葡菌感染無效）G+和G-都有殺菌作用對G-桿菌有效，與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸或舒巴坦合用可擴大抗菌譜?？捎糜趥?、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。38羧芐西林哌拉西林磺芐西林替卡西林阿洛西林……不耐酸、不耐酶對銅綠假單孢菌有特效常與慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)(四)抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類抗菌活性比較：哌拉西林>呋芐西林>

替卡西林>羧芐西林39(五)抗G-桿菌青霉素類窄譜，抗G-桿菌，對銅綠假單胞菌無效美西林單用殺菌力不強，應(yīng)與其他β-內(nèi)酰胺抗生素合用。替莫西林主要用于除銅綠假單胞菌外的產(chǎn)酶G-桿菌感染，不良反應(yīng)少。40藥名耐酸耐酶廣譜抗綠膿桿菌青霉素G－－－－青霉素V＋－－－甲氧西林－＋－－苯唑西林＋＋－－氯唑西林＋＋－－雙氯西林＋＋－－氟氯西林＋＋－－氨芐西林＋－＋－阿莫西林＋－＋－羧芐西林－－＋＋替卡西林－－＋＋磺芐西林－－＋＋呋芐西林－－＋＋阿洛西林－－＋＋哌拉西林－－＋＋41青霉素類藥物共同特點繁殖期殺菌藥對人類毒副作用小易致變態(tài)反應(yīng)，甚至發(fā)生致死性過敏性休克易被β-內(nèi)酰胺酶水解、滅活42青霉素類藥物的合理應(yīng)用對靜止期細菌幾乎無效，故一般不與抑菌藥合用。為減少變態(tài)反應(yīng)引起的損失，用藥前應(yīng)常規(guī)作皮試（少數(shù)經(jīng)批準可免皮試的口服制劑除外）。由于毒副反應(yīng)輕微，其殺菌作用與組織藥物濃度有關(guān)，必要時可適當增加劑量和／或給藥次數(shù)。43頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素C母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素，與青霉素一樣也具有β-內(nèi)酰胺環(huán)?！?.頭孢菌素類

Cephalosporins44青霉素與頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)青霉素類頭孢菌素類R—C—NHOR1—C—NHOOBNSA6-氨基青霉烷酸（6-APA）CH3CH3COOHBNOASCOOHR27-氨基頭孢烯酸（7-ACA）6714R1：抗菌譜、β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性R2：藥代動力學特性45頭孢菌素與青霉素比較特點對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素類高抗菌譜比青霉素類廣抗菌作用強過敏反應(yīng)少毒性小46§2.頭孢菌素類

Cephalosporins第一代60年代末

頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐第二代70年代中

頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢尼西第三代70年代末

頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢他啶第四代80年代末

頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定47第一代頭孢菌素對G+菌作用強于一、二代，但對G-菌作用差對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差有較強的腎毒性主要治療敏感菌所致呼吸道、尿路感染、皮膚及軟組織感染。48第二代頭孢菌素廣譜，對G+性與第一代相仿，對G-性菌較強，對部分厭氧菌有高效。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較高。對腎臟毒性小。主要用于肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染。49第三代頭孢菌素對G+性菌不如第一、二代，對銅綠假單胞菌、厭氧菌有高效。體內(nèi)分布廣，組織穿透力強，可滲入腦脊液。對腎臟幾無毒性。治療尿路感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎、銅綠假單胞菌感染。50第四代頭孢菌素體內(nèi)活性高抗菌譜比三代更廣對假單胞菌作用稍差，對金葡菌活性弱于一、二代對酶穩(wěn)定性比三代更高T1/2較短，但血藥峰濃度高可用于對三代頭孢耐藥的細菌感染。51第四代頭孢菌素的適應(yīng)證醫(yī)院獲得性肺炎和嚴重社區(qū)獲得性肺炎粒細胞缺乏合并感染的經(jīng)驗治療醫(yī)院內(nèi)感染性敗血癥細菌性腦膜炎52第四代頭孢菌素的非適應(yīng)證厭氧菌感染耐甲氧西林金葡菌（MRSA）或表面葡萄球菌（MRSE）感染產(chǎn)生超廣譜酶（ESBLs）菌株感染53頭孢菌素類的體內(nèi)過程吸收：大部分不耐酸，需注射給藥（頭孢噻吩需靜滴）分布：能滲入各組織中T1/2：較短0.5-2h，頭孢曲松約8h排泄：一般以原形經(jīng)腎臟排泄

凡能影響青霉素排泄的藥物同樣也能影響頭孢菌素類的排泄54頭孢菌素類的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)胃腸道反應(yīng)菌群失調(diào)肝毒性造血系統(tǒng)毒性腎毒性凝血功能障礙雙硫醒反應(yīng)－醉酒樣反應(yīng)55抗菌活性耐藥性腎毒性第一代G＋>G-對銅綠假單胞菌無效對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定較大第二代G＋<G-對銅綠假單胞菌無效對部分厭氧菌有高效對多種β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定較小第三代G＋<G-（更強）對銅綠假單胞菌、厭氧菌作用較強對各種β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定基本無第四代G＋、G-均有高效對各種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定幾無56頭孢菌素對革蘭陽性菌對革蘭陰性菌對β-內(nèi)酰胺酶腎臟毒性常用藥物第一代++++++++頭孢氨芐頭孢噻吩頭孢唑啉頭孢拉定第二代++++++++頭孢孟多頭孢克洛頭孢呋辛頭孢替安第三代+++++++-頭孢哌酮頭孢他啶頭孢曲松頭孢噻肟第四代++++++++++++-頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢唑蘭頭孢克定57合理應(yīng)用頭孢菌素類藥物正確定位，合理選用防止過敏反應(yīng)可能引起二重感染注意藥物相互作用嚴格掌握適應(yīng)癥，避免耐藥注射液要現(xiàn)用現(xiàn)配供肌注的制劑（含1％利多卡因）不可靜脈用嚴重感染可酌情增加劑量58頭孢菌素類藥物使用原則不能濫用能口服的口服，靜脈給藥采用滴注不能與其他藥混用能口服的口服，靜脈給藥采用滴注切勿在飲酒前后使用

59§3.其他β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類

硫霉素、亞安培南單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南、卡蘆莫南氧頭孢烯類

拉氧頭孢、氟氧頭孢頭霉素類

頭孢烯丁、頭孢美唑60碳青霉烯類的特點抗菌譜極廣，抗菌活性極高。硫霉素、亞安培南、帕尼培南可被腎去氫肽酶-I水解，應(yīng)與等量西司他丁合用；美洛培南對酶穩(wěn)定，可單獨應(yīng)用。較易引起二重感染。T1/2較短。61碳青霉烯類的合理應(yīng)用適用于第三代頭孢菌素無效的重度G-菌感染。適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)超廣譜酶）的細菌感染。易致二重感染，若已并發(fā)真菌感染，須及時應(yīng)用抗真菌藥物。62單環(huán)β-內(nèi)酰胺類的特點對G-需氧菌作用強，對G+需氧菌和厭氧菌幾乎無效。因而對人腸道正常菌群無影響。對多種質(zhì)粒介導的和染色體介導的β-內(nèi)酰酶穩(wěn)定?？广~綠假單胞菌作用與頭孢哌酮相似。分子量小，抗原性弱，較少引起變態(tài)反應(yīng)。63單環(huán)β-內(nèi)酰胺類的合理應(yīng)用適用于G-需氧菌（大腸桿菌、沙雷菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌等）引起的敗血癥、呼吸道感染、腹腔感染、婦科感染和皮膚軟組織感染。對懷疑有G+菌或厭氧菌感染的病例，可與氨基苷類合用?？捎糜趯η嗝顾剡^敏的G-需氧菌感染。64β-內(nèi)酰胺酶抑制藥克拉維酸Clavulanicacid，CVA舒巴坦Sulbactam，SBT他唑巴坦Tazobactam，TAZ65β-內(nèi)酰胺酶抑制藥的共同特點本身沒有或只有較弱的抗菌活性。對不產(chǎn)酶的細菌無增強療效的作用。與之配伍的抗生素兩藥藥動學特點應(yīng)相似。產(chǎn)酶情況的變化影響療效。66β-內(nèi)酰胺抗生素復方制劑＋廣譜青霉素：氨芐西林＋舒巴坦＋抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：哌拉西林＋他巴唑坦＋第三代頭孢菌素：頭孢哌酮＋舒巴坦＋碳青霉烯類：亞胺培南＋西司他丁氨基酸衍生物＋碳青霉烯類：帕尼培南＋倍他米隆耐酶青霉素＋廣譜青霉素：氨芐西林＋氯唑西林67思考題青霉素抗菌作用機制是什么？試述青霉素過敏反應(yīng)的防治原則與措施。試述頭孢菌素的分代、各代的特點及代表藥物。68Chapter40

Macrolides,Lincomycins&PolypeptideAntibiotics大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

Macrolides

療效肯定，無嚴重不良反應(yīng)，常用作G+菌、G-球菌和厭氧菌等感染的首選藥，及對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者的替代品?；窘Y(jié)構(gòu)：是由一個多元碳的內(nèi)酯大環(huán)附著一個或多個脫氧糖所組成的一類抗生素。特點：抗菌譜與青霉素相似大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

Macrolides71第一代：天然產(chǎn)品包括紅霉素及所有16元環(huán)藥物

難溶于水，胃內(nèi)溶解慢，對胃酸不穩(wěn)定，生物利用度低，胃腸道反應(yīng)多。第二代：半合成產(chǎn)品

克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等

提高對酸穩(wěn)定性，延長半衰期，生物利用度提高；抗菌活性、組織移行性增強，毒性低，不良反應(yīng)少。第三代：新14元大環(huán)內(nèi)酯類（酮內(nèi)酯抗生素）

泰利霉素等抗菌譜廣，耐藥性改善，抗菌活性增強。7273大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜

抗菌譜較窄，一代主要對大多數(shù)G+菌、厭氧菌和部分G-菌（包括奈瑟菌、嗜血桿菌、白喉桿菌）有強大抗菌活性，對嗜肺軍團菌、彎曲菌、衣原體、支原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌有良好作用，對產(chǎn)酶葡萄球菌和MRSA有一定活性。二代增加和提高了對G-菌的抗菌活性。74

與細菌核蛋白體50s亞基結(jié)合使肽鏈的形成和延伸受阻作用機制（快效抑菌）75耐藥機制產(chǎn)生滅活酶酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶靶位結(jié)構(gòu)改變核蛋白體藥物結(jié)合部位甲基化攝入減少、外排增多膜成分改變，藥物進入菌體減少；金葡菌通過PNE24質(zhì)粒產(chǎn)生能量依賴的主動外排系統(tǒng)，使14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。76紅霉素的特點抗菌作用與青霉素G相似低濃度抑菌，高濃度殺菌金葡菌對之極易產(chǎn)生耐藥性機理是抑制蛋白質(zhì)合成主要用于青霉素耐藥的金葡菌感染及青霉素過敏者主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、肝臟損害77紅霉素erythromycin

1952年從紅鏈霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的一種口服抗生素。特點：不耐酸口服制劑：腸衣片：在十二指腸溶出吸收無味紅霉素（紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽）：兒童用琥乙紅霉素（紅霉素琥珀酸乙酯）：在體內(nèi)釋出酯和游離堿兩部分。靜脈滴注用乳糖酸紅霉素78吸收紅霉素堿在小腸上段吸收不完全，但足夠抑菌，易被胃酸破壞，制成腸包衣片或含腸包衣顆粒的膠囊。分布分布廣，易擴散進細胞內(nèi)液，組織濃度高代謝肝排泄隨膽汁分泌排泄，膽汁中濃度高?；钚孕问剑杭t霉素堿

791.對需氧的G+球菌和G+桿菌強大抑菌；2.對大多需氧的G-桿菌無效3.對腦膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血桿菌、多殺巴氏菌、梅毒螺旋體、百日咳桿菌、空腸彎曲菌、嗜肺軍團菌、肺炎支原體、沙眼衣原體有效。4.對病毒、酵母菌及真菌無效。屬速效抑菌劑

抗菌譜80

抗菌機制：與敏感菌的核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制移位酶：抑制新合成的氨?；?tRNA分子從核糖體受體部位A位移至肽酰基結(jié)合部位P位，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。81

（1）細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感；②對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感；③對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥；耐藥特點：82

1.

改變靶位結(jié)構(gòu)：23SrRNA腺嘌呤甲基化

2.降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少

3.主動流出增加：細菌通過主動流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外

4.產(chǎn)生滅活酶如：酯酶、磷酸化酶耐藥機制：83白喉急慢性感染及帶菌狀態(tài)的治療、百日咳帶菌者的預(yù)防、支原體肺炎、衣原體感染、嗜肺軍團菌病的首選。青霉素過敏者鏈球菌、破傷風感染的替換藥；耐青霉素的金黃色葡萄球菌引起的嚴重感染。拔牙或呼吸道手術(shù)后繼發(fā)細菌性心內(nèi)膜炎的預(yù)防，現(xiàn)已用克林霉素，用于青霉素過敏者。

臨床應(yīng)用841.胃腸道反應(yīng)大劑量口服時2.肝損害：（如無味紅霉素）長期服用時，轉(zhuǎn)氨酶升高，出現(xiàn)膽汁郁積性黃疸，停藥后可恢復3.血栓性靜脈炎：靜注時（紅霉素乳酸鹽）4.

對肝藥酶有抑制作用5.偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎嚴重不良反應(yīng)少見85為紅霉素的甲基衍生物；口服有首關(guān)消除，生物利用度50-55%。代謝物有活性?？咕V：－紅霉素敏感的鏈球菌、葡萄球菌作用比紅霉素強；與紅霉素有交叉耐藥性－淋球菌、流感嗜血桿菌中等活性；－肺炎衣原體、支原體、軍團菌有活性－鳥分枝桿菌和某些原蟲活性高于紅霉素每日給藥2次克拉霉素clarithromycin86阿奇霉素azithromycin15元環(huán)藥動學特點組織分布廣，細胞內(nèi)濃度高，每日給藥1次；抗菌譜類似紅霉素

對G+菌弱于紅霉素，對G-菌活性升高

對流感嗜血桿菌、彎曲菌屬活性更高；肺炎衣原體、支原體、軍團菌有活性87泰利霉素

是半合成大環(huán)內(nèi)酯－林可酰胺－鏈陽霉素B（MLSB）家族中的第一個抗菌藥物，屬酮內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他同類抗生素的交叉耐藥性。88大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用抗惡性腫瘤

紅霉素在體內(nèi)可與阿糖胞苷、放線菌素D、高三尖杉酯堿、柔紅霉素等競爭與P糖蛋白結(jié)合，抑制上述藥物在腫瘤細胞的主動排出，使之高濃度聚集于惡變部位，增強抗癌作用，并逆轉(zhuǎn)某些惡性腫瘤的耐藥性?；?紅霉素0.1g/divdrip（化療前2h及化療后1~2d各1次）治療晚期乳癌，有效率從單純化療的28.6%升至67.9%。1998年，Durie試用克拉霉素治療30例多發(fā)性骨髓瘤，500mg，bid，服用1w后，休息1w，有15例臨床癥狀改善，其中7例完全有效，病情緩解最長者達56w。治療癌性疼痛

紅霉素250mg加入95％乙醇10ml中，于左右兩側(cè)腹腔神經(jīng)從各注射5～10ml，將癌痛傳導神經(jīng)從破壞，但不影響其他組織，患者生活質(zhì)量提高。89大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用化學粘連

紅霉素局部給藥燒灼漿膜，引起組織充血水腫、滲出等無菌性炎癥，進而阻礙各種病理性積液的產(chǎn)生，還可促進纖維粘連，導致囊腔閉塞。作為粘連劑或硬化劑兼具抗炎特性，不易引起用藥部位感染，因而被廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移引起的頑固性惡性胸腔積液、難治性乳糜胸、坐骨結(jié)節(jié)囊腫、腱鞘囊腫及甲狀腺、肝、腎等臟器囊腫的治療，還可作為硬化劑聯(lián)合高濃度乙醇在內(nèi)窺鏡下下注射，治療肝硬化門脈高壓者食管胃底靜脈曲張破裂出血。用法將乳酸紅霉素粉溶解并靜置6~8h，加入50％葡萄糖80ml、利多卡因200mg，于抽凈胸水后注入胸膜腔，qd，連用2～3次，改為5～7日一次。90大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用免疫抑制1970年Munoz最早發(fā)現(xiàn)紅霉素對免疫系統(tǒng)的影響。1984年成功地從鏈霉菌發(fā)酵液中提取出專一性MA免疫抑制劑—他克莫司，此后又開發(fā)出一系列同類藥物。本類藥不但能有效防止器官排異反應(yīng)，還可逆轉(zhuǎn)對環(huán)孢素耐藥的排斥反應(yīng)，已廣泛應(yīng)用于心、肝、腎、肺的移植中。91大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用促胃腸動力

紅霉素對胃腸平滑肌在離體、空腹、飽餐三種狀態(tài)下均有明顯的促動力作用，且與劑量呈正相關(guān)。

Catnach1997年對闌尾炎術(shù)后患者給予紅霉素1mg/(kg?d)勻速靜滴，可使腸蠕動提前10～20h恢復，肛門排氣提前20h，腸粘連等并發(fā)癥大為減少。Miller應(yīng)用紅霉素3.5mg/(kg?d)緩慢靜滴治療慢性動力性腸梗阻，可誘發(fā)患者腸動力反應(yīng)，使部分患者免于手術(shù)。

Sharma等人用紅霉素1.0g/d，分4次口服，6～8d為一療程，便秘者結(jié)腸運轉(zhuǎn)時間由平均86.2h縮短為44.8h，大便次數(shù)轉(zhuǎn)為正常。92大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用

?

抗纖維化

PMN是機體特異性免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細胞。肺泡炎是肺間質(zhì)纖維化的早期病變基礎(chǔ)，此期PMN遷徙、過度激活及在肺泡內(nèi)聚集是肺泡炎的啟動環(huán)節(jié)。

紅霉素可被PMN攝入濃集，抑制PMN對趨化因子的反應(yīng)，減少PMN在肺泡上皮細胞的粘附、聚集和反應(yīng)性自由基釋放，促PMN凋亡，減輕肺損傷。1998年,Catnach發(fā)現(xiàn)腹腔組織損傷后，大量纖維素滲出，3h即可形成粘連組織。應(yīng)用紅霉素抗纖維化和促胃腸蠕動作用，可迅速恢復腸袢蠕動，防止纖維粘連的發(fā)生。93大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用對呼吸系統(tǒng)的影響

紅霉素抑制淋巴母細胞轉(zhuǎn)化作用強度與氫化可的松相當，同時抑制自身抗體形成。減少茶堿分解，增強其平喘作用。殺菌抗感染。94大環(huán)內(nèi)酯類抗生素非抗感染作用抑制粘液分泌細胞保護作用

地紅霉素能減輕脂多糖引起的粘膜破壞，他克莫司具有肝臟保護作用，且可降血脂、血壓，對實質(zhì)細胞也有保護作用。細胞穿透作用

羅紅霉素能使支原體表面產(chǎn)生細小微孔，破壞菌體完整性。95大環(huán)內(nèi)酯類的不良反應(yīng)肝毒性表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高，一般停藥可恢復。耳鳴和聽覺障礙靜脈給藥可發(fā)生，停藥或減量可恢復。過敏反應(yīng)藥物熱、藥疹、蕁麻疹局部刺激不宜肌注；可致靜脈炎，故濃度宜低，速度宜緩?？梢种撇鑹A代謝二藥合用應(yīng)監(jiān)測茶堿濃度。96共同特點抗菌譜窄（比青霉素略廣）各藥間有不完全交叉耐藥堿性環(huán)境下抗菌活性較強，治療尿路感染常需堿化尿液口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率血藥濃度低，組織濃度高，痰、皮下組織、膽汁中濃度高于血藥濃度不易透過血腦屏障主要經(jīng)膽汁排泄，進行肝腸循環(huán)毒性低微97新大環(huán)內(nèi)酯類的不同特點抗菌活性增強、血藥濃度增高、t1/2長給藥次數(shù)和劑量減少不良反應(yīng)輕98林可霉素類

Lincomycins林可霉素Lincomycin克林霉素Clindamycin99林可霉素（潔霉素）可林霉素（氯林可霉素）抗菌譜，作用原理同紅霉素。主要用于耐藥的金葡菌感染和對青霉素過敏的病人主要不良反應(yīng)：胃腸道刺激癥狀100共同特點：（1）口服吸收好，體內(nèi)分布廣泛，滲入骨組織較強，但不易過血腦屏障。（2）抗菌譜相同，與紅霉素相似。后者抗菌作用強，毒性小。（3）不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，林可霉素可引起偽膜性腸炎，用萬古霉素或甲硝唑治療。101作用機制：（與紅霉素相同）與細菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成。（與紅霉素、氯霉素有交叉耐藥）注意：林可霉素+紅霉素拮抗作用抗菌譜：較窄，與紅霉素相似，對厭氧菌作用好。

作用強：G+球菌、厭氧菌

敏感：

G+桿菌、

無效：

G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌、肺炎支原體

主要特點是骨組織濃度高，主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，長期使用偶見偽膜性腸炎1021.厭氧菌感染腹腔、盆腔感染，并與氨基糖苷類合用消除需氧病原菌；2.敏感G+菌感染呼吸道、關(guān)節(jié)、軟組織、骨組織、膽道感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎；3.金葡菌骨髓炎首選克林霉素

臨床應(yīng)用103多肽類抗生素

Polypeptide

Antibiotics多粘菌素類多粘菌素B、多粘菌素E、多粘菌素M萬古霉素類萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧桿菌肽類桿菌肽104多粘菌素

p.o.不吸收，主要i.m.對G-桿菌強大。尤其是綠膿桿菌影響膜通透性毒性大。主要損害腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)主要用于眼、耳、皮膚粘膜感染及燒傷后綠膿桿菌感染（局部應(yīng)用）。p.o.可用于腸道術(shù)前消毒。105

萬古霉素與去甲萬古霉素：抗菌譜和原理與青霉素相似，但與青霉素之間無交叉耐藥性。主要用于耐青霉素金葡菌嚴重感染及青霉素大劑量可致耳聾，聽力↓。106抗菌譜和抗菌機制對G+菌抗菌作用強大，尤其是MRSA和MRSE對厭氧菌也有較好作用G-菌對其不敏感抗菌機制：與細胞壁粘肽側(cè)鏈形成復合物，阻礙細胞壁合成，對胞漿中的RNA合成有抑制作用107體內(nèi)過程口服難吸收，肌注致組織壞死，適于靜注分布到全身各組織和器官主要由腎臟排泄，連續(xù)給藥易出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象108臨床應(yīng)用嚴重G+菌感染對β-內(nèi)酰胺類過敏的患者口服治療偽膜性腸炎、消化道感染109不良反應(yīng)（替考拉寧毒性較?。?/p>

耳毒性腎毒性過敏反應(yīng)快速iv萬古霉素——紅人綜合征其他（靜脈炎）110桿菌肽：

對于G＋菌及少數(shù)G－菌有殺滅作用。原理是抑制胞壁合成及改變膜通透性。全身用要有腎毒性，主要局部用藥治療皮膚及傷口感染。111思考題大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的共同特點是什么？112Chapter42

AminoglycosideAntibiotics氨基糖苷類抗生素瓦克斯曼他開創(chuàng)了通過篩選各種微生物來主動尋找抗生素的先河，并于1942年首次提出了抗生素的定義114氨基苷類抗生素的共同特點高度極性化合物藥動學抗菌譜廣耐藥菌株明顯增多抗菌作用機制抗菌活性在堿性環(huán)境中較強劑量依賴型抗菌藥與β-內(nèi)酰胺類合用常有協(xié)同作用抗生素后效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率低耳毒性、腎毒性115抗菌作用和機制起始階段

aa-tRNA生成，與mRNA、核糖體30s、50s亞基形成70s起始復合物。延長階段

50s亞基有A位和P位，分別接收aa和形成肽鏈。終止階段

當mRNA上出現(xiàn)終止密碼時，肽鏈脫落，tRNA、mRNA分離，核糖體解體。細菌蛋白質(zhì)合成：氨基苷類對蛋白合成的影響:與細菌30s亞基結(jié)合，抑制30s始動復合物形成阻止aa-tRNA在A位的正確定位→干擾功能性核糖體組裝→抑制70s始動復合物形成誘導tRNA與mRNA密碼三聯(lián)體錯誤匹配→異常、無功能蛋白合成阻礙終止密碼子與A位結(jié)合，抑制已合成肽鏈釋放，阻止70s完整核糖體解離阻礙多核糖體解聚和組裝過程→核糖體耗竭殺菌特點：殺菌效果與濃度正相關(guān)僅對需氧菌有效PAE長，且持續(xù)時間與濃度正相關(guān)有初次接觸效應(yīng)（firstexposureeffect，F(xiàn)EE）在堿性環(huán)境中抗菌活性增強116耐藥機制產(chǎn)生鈍化酶，滅活藥物乙?；?、腺苷化酶、磷酸化酶膜通透性改變外膜膜孔蛋白結(jié)構(gòu)改變，對氨基苷類通透性下降。靶位修飾細菌核糖體30s亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中1aa被替代，對鏈霉素親和力下降。117臨床應(yīng)用敏感需氧G-桿菌所致全身感染局部感染消化道感染、腸道術(shù)前準備、肝昏迷

卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星對以上感染的療效并無顯著差異，但對敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴重感染，單獨用藥可能失敗，需聯(lián)合應(yīng)用其他抗G-桿菌藥物。

制成外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。

利用該類藥物口服不易吸收的特點。118不良反應(yīng)耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉麻痹過敏反應(yīng)

前庭神經(jīng)功能損害：頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)耳蝸神經(jīng)功能損害：耳鳴、聽力減退、永久性耳聾

氨基苷類是誘發(fā)藥源性腎衰的最常見因素，主要損害腎臟近曲小管上皮細胞，一般不影響腎小球。損害程度與給藥劑量和療程長短成正比。機制：與Ca2+競爭抑制Ach釋放，并降低運動終板對Ach的敏感性。與Ca2+絡(luò)合，使[Ca2+]降低，促進神經(jīng)肌肉接頭阻斷作用。臨床表現(xiàn)：

心肌抑制、Bp下降、呼吸驟停

皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻等常見。

接觸性皮炎為局部應(yīng)用新霉素最常見的反應(yīng)。

鏈霉素過敏性休克發(fā)生率僅次于青霉素。其他不良反應(yīng)：影響胃腸道吸收損傷小腸絨毛細胞、抑制腸道乳糖酶活性，影響腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，嚴重者可引起脂肪性腹瀉、營養(yǎng)不良。

與口服劑量成正比！面部、肢體麻木、視力模糊、周圍神經(jīng)炎大劑量致頭痛、共濟失調(diào)、尿潴留、截癱，甚至昏迷化驗異常：嗜酸?！⒅行粤！?、貧血、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶↑偶見二重感染119不良反應(yīng)耳毒性前庭神經(jīng)功能損傷：頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)

發(fā)生率：新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞慶大霉素≥妥布霉素＞奈替米星耳蝸神經(jīng)功能損傷：耳鳴、聽力減退、永久性耳聾發(fā)生率：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素120不良反應(yīng)腎毒性

氨基苷類主要損害腎臟近曲小管上皮細胞，一般不影響腎小球。損害程度與給藥劑量和療程長短成正比。可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿、嚴重者可出現(xiàn)無尿。新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素＞奈替米星121不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻等常見接觸性皮炎為局部應(yīng)用新霉素最常見的反應(yīng)。

鏈霉素過敏性休克發(fā)生率僅次于青霉素122不良反應(yīng)神經(jīng)肌肉阻滯與Ca2+競爭抑制ACh釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭傳遞。臨床表現(xiàn)：心肌抑制、Bp下降、呼吸驟停解救：新斯的明或鈣劑新霉素＞鏈霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素123氨基糖苷類共同點共同優(yōu)點比青霉素和頭孢菌素類抗革蘭陰性菌活性強、抗菌譜廣、有明顯的PAE；共同缺點無抗厭氧菌活性、消化道不吸收、損傷腎臟和第八對腦神經(jīng)。124毒性反應(yīng)的防治1.禁用或慎用人群孕婦慎用或不用新生兒、早產(chǎn)兒、老年人慎用或避免使用由遺傳缺陷患者（12SrRNA位點A-G點突變），禁用125毒性反應(yīng)的防治2.選擇低毒性抗生素耳毒性與該藥分子中氨基數(shù)有關(guān)。妥布霉素、奈替米星要好一些。3.給藥方法的影響毒性反應(yīng)與機體狀態(tài)有關(guān)，腎功能不全、老年人或其他嚴重全身疾病者126毒性反應(yīng)的防治4.避免毒力協(xié)同作用有些藥物單獨使用毒性不大，但同時與利尿劑（呋噻米、布美他尼）聯(lián)用時，可產(chǎn)生廣泛而不可逆內(nèi)耳感覺細胞嚴重喪失。避免與其他耳毒性、腎毒性藥物配伍。在水電解質(zhì)紊亂的情況下，也應(yīng)慎用。127毒性反應(yīng)的防治5.血藥濃度檢測應(yīng)用氨基糖苷類藥物超過7天，毒性反應(yīng)危險性增加，需要在血藥濃度檢測下用藥，同時要注意聽力監(jiān)測，尿常規(guī)、腎功能檢測。128常用氨基苷類抗生素鏈霉素streptomycin慶大霉素gentamicin卡那霉素kanamycin妥布霉素tobramycin阿米卡星