第2章-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(楊斌)-PPT幻燈片

第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)藥物的效應(yīng)(effect)是指藥物引起機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化，而藥理作用(action)是指藥物導(dǎo)致效應(yīng)的初始反應(yīng)。靶點(diǎn)結(jié)合

藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化作用機(jī)制(actionmechanism)藥理作用(action)效應(yīng)(effect)●藥理效應(yīng)的基本類型機(jī)體功能的改變減弱

抑制(inhibition)興奮(excitation)增強(qiáng)

●藥理效應(yīng)選擇性

藥理效應(yīng)選擇性(selectivity)是指藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的專一或廣泛程度。

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)有：

1.

副作用(sideeffect)是指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。

特性：不可避免，但可預(yù)測(cè)和減輕不良反應(yīng)主要表現(xiàn)2.毒性反應(yīng)(toxicreaction)是用藥量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而致藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度達(dá)到中毒濃度引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

可有：急性毒性慢性毒性特殊毒性不良反應(yīng)主要表現(xiàn)3.后遺效應(yīng)(aftereffect)是指停藥后血藥濃度下降至低于產(chǎn)生效應(yīng)的閾濃度時(shí)仍然殘存的藥理效應(yīng)。4.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)是指長(zhǎng)期用藥時(shí)突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加劇，又稱反跳現(xiàn)象(reboundreaction)

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)5.

變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)是藥物引起的免疫反應(yīng)，各種類型的免疫反應(yīng)均可發(fā)生，但反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有的效應(yīng)與劑量均無(wú)關(guān)。6.

特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)的人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同。第三節(jié)量效關(guān)系

●量效關(guān)系(doseeffectrelationship)以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)繪圖，所得的量效曲線(doseeffectcurve)如下直方雙曲線圖對(duì)稱的S型曲線圖●量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)

藥理效應(yīng)根據(jù)資料類型分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)。

量反應(yīng)(gradedresponse)的藥理效應(yīng)大小用計(jì)量資料來(lái)衡量。各種連續(xù)增減的量變指標(biāo)：血壓的升降、平滑肌舒縮張力改變等。

質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse,quantalresponse)只能用有效和無(wú)效，陽(yáng)性或陰性來(lái)表示的藥理效應(yīng)。量反應(yīng)量效曲線的分析閾濃度(閾劑量,最小有效濃度)是指能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50斜率(slope)閾濃度最大效應(yīng)效能和效價(jià)

效能(efficacy)或稱最大效應(yīng)，為藥物的藥理效應(yīng)的最大值(Y軸最高點(diǎn))。

效價(jià)強(qiáng)度(potency)反應(yīng)藥物效應(yīng)與藥量的關(guān)系。

效能和效價(jià)強(qiáng)度

二者分別反映藥物的不同性質(zhì)，都用于評(píng)價(jià)藥物的作用的強(qiáng)弱。Fig.2-2ComparisonoftheefficacyandpotencyofthedifferentdiureticslgＣACBD100500responses試比較上圖ABCD四種藥物的效能和效價(jià)強(qiáng)度質(zhì)反應(yīng)

半數(shù)有效量(ED50)

半數(shù)致死量（LD50)：反映藥物的急性毒性大小。Fig.2-3Thefrequencycurveandcumulativefrequencycurveofadrugactioninaquantal-effectexperiment治療指數(shù)安全范圍治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)：LD50∕ED50，用以表示藥物的安全性。安全范圍

(marginofsafety)：

LD5∕ED95的值或LD5～ED95之間的距離，表示藥物的安全性。

第四節(jié)構(gòu)效關(guān)系

是指藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物與相同的靶點(diǎn)可通過(guò)分子間力的相互作用相結(jié)合，引起相似或相反的效應(yīng)。

第五節(jié)藥物作用機(jī)制1.理化反應(yīng)。2.參與或干擾細(xì)胞代謝。3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。4.對(duì)酶的影響。5.作用于細(xì)胞膜的離子通道。6.影響核酸代謝。7.非特異性作用。8.基因治療與基因工程藥物。9.作用于受體（藥物作用的主要靶點(diǎn)）。第六節(jié)藥物與受體

一、受體研究的實(shí)驗(yàn)、假說(shuō)與發(fā)展

藥物＋受體

藥物－受體復(fù)合物效應(yīng)

(subunit)二、受體的性質(zhì)和特性受體是特異性介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。受體可由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞單位(subunit)組成，形成分子上的特殊立體構(gòu)型，稱為結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)(receptorsite)。CCa2+N

Po4Po4Po4Po45subunits:2α+β+

+δreceptorsite受體與配體結(jié)合的特性高度特異性(specificity)高敏感性（highsenstivity）競(jìng)爭(zhēng)性(competitive)飽和性(saturability)可逆性(reversibility)

三、藥物與受體相互作用的學(xué)說(shuō)

(一)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupationtheory)

(二)速率學(xué)說(shuō)(ratetheory)(三)二態(tài)模型和三態(tài)模型學(xué)說(shuō)

(two-orthree-statemodeltheory)(四)G蛋白偶聯(lián)受體的復(fù)合模型四、受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

在公式中代號(hào)為：A：藥物,R：受體，AR：藥物受體復(fù)合物，E：效應(yīng)，KD是解離常數(shù),RT為受體總量。最后式子是受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的基本公式，稱為L(zhǎng)angmuir公式。

解離常數(shù)KD是引起50%最大效應(yīng)時(shí)所需的藥物劑量（或濃度），此時(shí)[AR]=50%[RT]即50%受體被占領(lǐng)。

KD與藥物和受體之間的親和力成反比，KD越小藥物與受體的親和力越大。pD2：藥物-受體復(fù)合物解離常數(shù)KD的負(fù)對(duì)數(shù)(–lgKD)

pD2值與藥物和受體之間的親和力成正比。Fig.3-5:

Fig.3-5Comparisonofdrugs’affinityandintrinsicactivityindose-responsecurves.Forfig.(A):drugs’affinity:X<Y>Z,andintrinsicactivity：X=Y=Z.Forfig.(B):drugs’affinity:A=B=C,andintrinsicactivity：A>B>C.五、作用于受體的藥物分類(一)激動(dòng)藥(agonist)(二)拮抗藥(antagonist)激動(dòng)藥(agonist)

根據(jù)內(nèi)在活性(α值1～0)將藥物分為：完全激動(dòng)藥(fullagonist)

部分激動(dòng)藥(partialagonist)反向激動(dòng)藥(或稱負(fù)拮抗藥，negativeantagonist)拮抗藥(antagonist)

可分為：

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonists)

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonists)Fig.3-6:Fig.2-6Dose-responsecurvesfor