生物系統(tǒng)突現(xiàn)的認(rèn)識論反思

生物系統(tǒng)突現(xiàn)的認(rèn)識論反思

這項(xiàng)研究的最終目的是了解自然世界。為達(dá)到這一目的,法國哲學(xué)家和數(shù)學(xué)家笛卡爾(1596-1650)首先將還原論(表1)引入科學(xué)思維和科學(xué)哲學(xué)中。英國科學(xué)家和哲學(xué)家牛頓(1643-1727)提出用簡化的模型進(jìn)行分析解釋,在嚴(yán)格控制的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn),將復(fù)雜系統(tǒng)分解成各組成部分進(jìn)行分析,即用線性的和決定性的概念解釋世間萬物包括生命的規(guī)律。牛頓經(jīng)典力學(xué)由此成為科學(xué)研究的基礎(chǔ),包括生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家在內(nèi)的科學(xué)家在本體論水平和認(rèn)識論水平都采用了還原論方式,相信科學(xué)知識必須提供對于外部世界的客觀表征,通過分析和將現(xiàn)象還原至其最簡單成分來解決世界的表觀復(fù)雜性。從1950年代分子生物學(xué)研究伊始,研究者在很大程度上是以還原論視角解釋生物系統(tǒng),主要依據(jù)的是系統(tǒng)各組分的物理和化學(xué)性質(zhì)。正如DNA雙螺旋模型的創(chuàng)立人之一克里克(1916-2004)所說,“現(xiàn)代生物學(xué)研究的終極目標(biāo)是用物理和化學(xué)原理解釋所有生物現(xiàn)象”。在很長一段時期,還原論作為有力的分析方法學(xué)使研究者能夠分析各種基本的分子、細(xì)胞、生理和病理過程。然而,生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家逐漸認(rèn)識到還原論的局限性,例如,雖然耗費(fèi)大量人力、時間和經(jīng)費(fèi),由于癌癥和人體的復(fù)雜本質(zhì),研究者仍然無法贏得與癌癥的戰(zhàn)爭;人腦是一個極端復(fù)雜的非線性系統(tǒng),神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識到將意識和精神狀態(tài)完全還原為腦內(nèi)出現(xiàn)的化學(xué)反應(yīng)是不現(xiàn)實(shí)的;基于結(jié)構(gòu)的疫苗分子設(shè)計鮮少成功,也證明不可能將生物現(xiàn)象完全還原到化學(xué)水平;在宏觀水平,人腸道微生態(tài)系統(tǒng)和體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)等的研究也提出了同樣的挑戰(zhàn)。需要一種全新的方式來研究這些復(fù)雜的生物系統(tǒng)。復(fù)雜性理論提供了新的概念工具,并正在質(zhì)疑還原論的假定,有可能導(dǎo)致科學(xué)范式遷移和新生物醫(yī)學(xué)范式的建立。復(fù)雜是相對于簡單而言的,所謂復(fù)雜性指的是一種復(fù)雜的屬性或狀態(tài)。生物復(fù)雜性(biocomplexity,biologicalcomplexity)是現(xiàn)代自然科學(xué)進(jìn)入復(fù)雜性探索時代以來,滲透到生命科學(xué)領(lǐng)域中所形成的新的分支。目前,生物復(fù)雜性的定義與內(nèi)涵尚不明確,意見紛呈,從表1的比較可初步把握其概念范疇。當(dāng)生命哲學(xué)家為生物復(fù)雜性的概念絞盡腦汁時,各種生命系統(tǒng)正在向我們展示著高度動態(tài)的復(fù)雜性。生物復(fù)雜性是在時間和空間兩方面,既在各層次各水平內(nèi)部,又跨越多個組織水平而整合形成的。在最高的組織水平,即地球生物圈進(jìn)化方面,精妙的動態(tài)復(fù)雜性比較明顯,在地球誕生后的數(shù)十億年間持續(xù)不斷地有物種滅絕,新物種產(chǎn)生;在最低的層次,基本的生化和分子遺傳機(jī)制所展現(xiàn)的復(fù)雜性令人驚嘆,它們所涉及的瞬時過程發(fā)生在用顯微鏡才能看到的細(xì)胞內(nèi)部,通常只需百萬分之一秒即可完成。從宏觀到微觀,在生物組織的不同水平所發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜互作網(wǎng)絡(luò)包括:生命進(jìn)化樹,生態(tài)網(wǎng)絡(luò),有機(jī)體的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò),細(xì)胞內(nèi)的蛋白互作網(wǎng)絡(luò),細(xì)胞內(nèi)的代謝網(wǎng)絡(luò),等等。復(fù)雜系統(tǒng)無處不在,從亞原子、分子、細(xì)胞、有機(jī)體、生態(tài)系統(tǒng)直到人類社會。它們擁有以突現(xiàn)(涌現(xiàn),emergentproperty)為代表的共同特征。突現(xiàn)就是大量簡單的單元相互作用,在系統(tǒng)級別上才能觀察到的一些新屬性和現(xiàn)象。突現(xiàn)與因果推論不同,后者可由較低級水平的信息預(yù)測。例如,一種多亞單位蛋白質(zhì)的質(zhì)量就等于每個亞單位質(zhì)量之和。然而,我們品嘗到氯化鈉咸味的原因不能還原至鈉和氯氣的化學(xué)性質(zhì)。突現(xiàn)性質(zhì)有兩個重要的方面,一是突現(xiàn)擁有它們自己的因果力(causalpower),例如,痛覺體驗(yàn)?zāi)芨淖內(nèi)说男袨?但是與疼痛感知相關(guān)的較低水平神經(jīng)元里的化學(xué)反應(yīng)與行為改變沒有因果關(guān)系,因?yàn)橥从X本身即有因果效力。根據(jù)突現(xiàn)的原則,自然世界被劃分為許多進(jìn)化中的層次,較高水平系統(tǒng)通過下行原因(downwardcausation)影響較低水平系統(tǒng)的構(gòu)型。二是突現(xiàn)的自組織,在一定條件下,系統(tǒng)是如何自動地由無序走向有序,由低級有序走向高級有序的?例如,生理系統(tǒng)的保衛(wèi)機(jī)制,系統(tǒng)怎樣發(fā)育及可能怎樣演變等都涉及自組織問題。生理學(xué)家和分子細(xì)胞生物學(xué)家正在應(yīng)用自組織建構(gòu)來研究模式生物的蛋白質(zhì)自組織,皮層功能柱(minicolumn)的神經(jīng)行為,胚胎干細(xì)胞分化和心肌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等,獲得了許多還原論無法演繹的新發(fā)現(xiàn)。為闡明復(fù)雜性理論的應(yīng)用如何改變生物醫(yī)學(xué)研究范式,首先需要指出還原論和決定論的缺陷,本文所指還原論分三種類型:(1)本體論意義上的還原論,它假定世間萬物都由一小組基本元素組成,這些元素行為規(guī)律可預(yù)測;(2)認(rèn)識論意義上的還原論,認(rèn)為特定組織水平的基本概念、法則和理論可由較低水平的概念、法則和理論衍生而來;(3)方法論意義上的還原論,宣稱分析各組成部分即可理解復(fù)雜現(xiàn)象或復(fù)雜系統(tǒng)。隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等新學(xué)科技術(shù)的飛速進(jìn)展,生物各層次系統(tǒng)的復(fù)雜性令人目不暇接,眼花繚亂。當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)研究正在與傳統(tǒng)還原論的觀點(diǎn)和工具分道揚(yáng)鑣。1流感病毒的基因序列和部分基因共感染古希臘哲學(xué)家亞里士多德(384-322BC)將突現(xiàn)表述為“整體大于其部分之和”。生命系統(tǒng)的突現(xiàn)是非線性的,即不能通過簡單地疊加構(gòu)成成分的行為推導(dǎo)出系統(tǒng)的行為。此外,系統(tǒng)組成部分的微小改變常常被迅速放大并導(dǎo)致系統(tǒng)狀態(tài)的改變,即所謂“蝴蝶效應(yīng)”:地球一端的一只蝴蝶扇一扇翅膀,可能改變地球另一端的氣候。2001年9月,美國《科學(xué)》周刊發(fā)表的一個研究報告很能說明這一點(diǎn)。澳州科學(xué)家通過測定1918年因“西班牙流感”而死的病人組織中流感病毒的基因序列,發(fā)現(xiàn)其強(qiáng)烈的感染性可能是由于人流感病毒編碼血凝素的基因中的一小段序列與豬流感病毒的血凝素基因序列重組所導(dǎo)致的。就是說,有史料記載的最大一次瘟疫(死亡人數(shù)超過第一次世界大戰(zhàn)的死亡人數(shù))——“西班牙流感”,其起因僅僅是流感病毒內(nèi)一個基因的一段序列的改變。生物有機(jī)體的突現(xiàn)源于其組分間或組分與外部因素間的互作。例如,蛋白質(zhì)的性質(zhì)不等于序列中每個氨基酸性質(zhì)之和。蛋白質(zhì)能特異性催化一種化學(xué)反應(yīng),識別某種抗原或沿另一種蛋白移動,不僅是因?yàn)槠浒被岚匆欢樞蚺帕?而且因?yàn)榈鞍兹S結(jié)構(gòu)和功能受外部因素影響。系統(tǒng)行為在一定程度上受限于其組分的性質(zhì),即上行原因(upwardcausation);同時系統(tǒng)的層次組織創(chuàng)造了下行原因,即組分行為在一定范圍內(nèi)受限于系統(tǒng)性質(zhì)。例如,細(xì)胞的行為既受其組成大分子性質(zhì)的調(diào)控,又受其所處器官性質(zhì)的調(diào)控。整體不僅大于部分之和,也可以小于部分之和,因?yàn)榻M分的某些性質(zhì)可以被整體組織所抑制。以認(rèn)識論的觀點(diǎn)看,還原論和整體論皆有不足,應(yīng)該是有限地還原,有效地綜合。生物醫(yī)學(xué)研究的新范式要求將視角從整體移至部分,再從部分觀照整體,形成一個問題解決循環(huán)。2對學(xué)習(xí)對象的把物環(huán)境環(huán)例如,從小鼠,體外細(xì)胞培養(yǎng)或計算機(jī)模型獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)常被外推至較復(fù)雜的情形和人這樣更復(fù)雜的有機(jī)體。此類外推充滿爭議,有時是誤導(dǎo)的甚至是有害的。許多有希望的候選藥物,即便已經(jīng)過嚴(yán)格的人源化的體外ADME/T性質(zhì)研究,仍不能通過臨床試驗(yàn),說明了過分依賴體外系統(tǒng)的弊端。人類疾病最好還是以人為對象進(jìn)行研究。把研究對象放在一個人工的,受控的和簡化的實(shí)驗(yàn)環(huán)境中,即使只為了獲得一些啟發(fā),也會因這種方式的內(nèi)在偏倚而付出代價,因?yàn)樗盍蚜搜芯繉ο笈c其所屬自然環(huán)境的基本聯(lián)系。許多在自然生存環(huán)境中表現(xiàn)的現(xiàn)象和性質(zhì)變得模糊,扭曲了實(shí)驗(yàn)結(jié)果。例如,肝細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)的一些復(fù)雜互作在微囊化人工肝中觀察不到,而癌細(xì)胞在體內(nèi)的一些復(fù)雜的轉(zhuǎn)移行為在體外三維培養(yǎng)系統(tǒng)中還無法模擬。3復(fù)雜系統(tǒng)與個體行為的互作決定論,又稱拉普拉斯信條,認(rèn)為每個事件的發(fā)生,包括人類的認(rèn)知或行動,都或多或少地被先發(fā)事件所決定,沒有什么令人匪夷所思的現(xiàn)象、神圣的奇跡、或是全然隨機(jī)的事件。決定論認(rèn)為,自然界和人類世界中普遍存在一種客觀規(guī)律和因果關(guān)系。一切結(jié)果都是有先前的某種原因?qū)е碌?或是可以根據(jù)前提條件來預(yù)測未來可能出現(xiàn)的結(jié)果。其重要的觀點(diǎn)是:“有其因必有其果?！比欢?無法基于純粹決定論基礎(chǔ)來理解復(fù)雜的生物系統(tǒng)。生物系統(tǒng)經(jīng)常顯示非線性行為。例如,神經(jīng)元是高度非線性的系統(tǒng),其放電活動涉及復(fù)雜的物理、化學(xué)過程以及受到大量因素的影響。長期以來,人們通過神經(jīng)細(xì)胞、感受器和大腦等的電生理實(shí)驗(yàn)積累了大量的實(shí)驗(yàn)資料。1950年代以來,神經(jīng)科學(xué)家相繼提出和改進(jìn)了一些重要的神經(jīng)電生理的理論模型,在神經(jīng)元的理論分析、數(shù)值模擬和實(shí)驗(yàn)結(jié)果中,發(fā)現(xiàn)了周期、擬周期、混沌、陣發(fā)、整數(shù)倍等一系列放電節(jié)律和轉(zhuǎn)遷過程,這充分表明了神經(jīng)電活動的高度非線性和復(fù)雜性,需要進(jìn)行全面、系統(tǒng)的研究。如上所述,復(fù)雜系統(tǒng)的個別成分以多種方式互作,包括高度動態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制和反饋機(jī)制。在這些機(jī)制中,一個原因能產(chǎn)生多種不可預(yù)測的效應(yīng),甚至小的波動也能有意料之外的后果。線性的因果解釋——把現(xiàn)實(shí)設(shè)想成從因到果的一系列基本事件——無法描述復(fù)雜系統(tǒng)的行為。例如,基因敲除廣泛用于研究單個基因的功能,這種方式過分強(qiáng)調(diào)了單一基因的作用,對理解復(fù)雜遺傳網(wǎng)絡(luò)幫助不大。事實(shí)上,很多耗時耗力的敲除實(shí)驗(yàn)未觀察到任何陽性結(jié)果,或出現(xiàn)意料之外的結(jié)果。這是因?yàn)槿魏翁囟ǖ幕虍a(chǎn)物僅是復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一小部分。另外,背離還原論和決定論的基因冗余和基因多效性也使敲除實(shí)驗(yàn)的效果大打折扣。4高級生物形態(tài)的演化“整體大于部分之和”和突現(xiàn)性質(zhì),是生命誕生及其進(jìn)化的主要動因,自組織系統(tǒng)自發(fā)地將組分及其互作組織成具有突現(xiàn)性質(zhì)的適應(yīng)性結(jié)構(gòu),即生命通過改變自身以適應(yīng)變化著的外部環(huán)境。這種特性使得地球上形成如此繁多的生物物種,使得人類這樣高級的生命形態(tài)能夠從原始的單細(xì)胞進(jìn)化而成。在這個意義上,美國科學(xué)家霍蘭(J.H.Holland)提出,“適應(yīng)性造就復(fù)雜性”。因此,生命系統(tǒng)具有開放性,可以在過程中不斷地演化。復(fù)雜生物系統(tǒng)處于“混沌邊緣”,并在此達(dá)到最大適應(yīng)度。生命不是一種簡單的“自穩(wěn)態(tài)”系統(tǒng)——通過負(fù)反饋的調(diào)節(jié)控制來穩(wěn)定自身的狀態(tài),從而適應(yīng)外界的變化;而是一種遠(yuǎn)離平衡狀態(tài)的開放系統(tǒng)——通過不斷地形成新性質(zhì)或新功能來適應(yīng)外界的挑戰(zhàn)或改變。自組織表現(xiàn)在生物組織的不同水平,如細(xì)胞自身的自組織,自裝配,細(xì)菌的化學(xué)趨化現(xiàn)象和大腦通過再組織進(jìn)行學(xué)習(xí)與記憶等。理解復(fù)雜性的價值何在?秀麗線蟲的特點(diǎn)根據(jù)研究需要,避免選擇過于復(fù)雜的模式生物或動物模型。研究模式生物是為了理解問題而非造成更多混淆。秀麗線蟲最常見的雌雄同體成蟲成熟后只有959個體細(xì)胞,生命周期很短,從生到死的全過程只有3天半,這使得不間斷的觀察并追蹤每個細(xì)胞的演變成為可能。避免了不必要的復(fù)雜性使秀麗線蟲成為研究發(fā)育,缺氧耐受和細(xì)胞凋亡最好的模式生物之一。對相對簡單的線蟲的研究有助于更準(zhǔn)確預(yù)測進(jìn)化程度更高動物的復(fù)雜性。更密度的監(jiān)測復(fù)雜系統(tǒng)受初始狀態(tài)影響大,如肺通氣速率受代謝初始狀態(tài),體溫和血液pH影響大。環(huán)境條件小的變化可能造成系統(tǒng)運(yùn)行極大的變異。所以,復(fù)雜系統(tǒng)要求更密集的監(jiān)測,以便有效預(yù)告突現(xiàn)行為。增加取樣頻率對改善預(yù)測效果是必須的,系統(tǒng)越復(fù)雜,使預(yù)測有可能保持準(zhǔn)確的時間窗口越短。一次測定后間隔時間越長,研究者對系統(tǒng)狀態(tài)的不確定性(可預(yù)測性的倒數(shù))越大。例如,動態(tài)心電監(jiān)測已廣泛用于臨床心臟病診治,目前以移動互聯(lián)網(wǎng)作為遠(yuǎn)程動態(tài)心電監(jiān)護(hù)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)傳輸工具,使病人隨時隨地都可以做心電監(jiān)測,實(shí)現(xiàn)真正意義上的遠(yuǎn)程動態(tài)心電監(jiān)測,對降低患病風(fēng)險和傷亡率將起到重要作用。應(yīng)用于簡單突現(xiàn)行為的能力充分認(rèn)識生物系統(tǒng)復(fù)雜性使我們減少對簡單輸出的誤讀,因?yàn)閺?fù)雜系統(tǒng)的突現(xiàn)行為或輸出可以是簡單的。數(shù)學(xué)家常根據(jù)突現(xiàn)的復(fù)雜程度判斷系統(tǒng)的復(fù)雜程度,系統(tǒng)越復(fù)雜,其輸出越復(fù)雜,越難預(yù)測。但是很復(fù)雜的生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)常常以簡單的突現(xiàn)為特征,例如,人類體溫調(diào)節(jié)導(dǎo)致一個簡單的突現(xiàn)行為,即體溫37°C,不論輻射、對流、擴(kuò)散和傳導(dǎo)怎樣引起熱量獲得和丟失,也不論體溫調(diào)節(jié)的分子機(jī)制如何復(fù)雜。顯然不能把體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)當(dāng)作非復(fù)雜系統(tǒng)。外部環(huán)境的復(fù)雜性必定與復(fù)雜的內(nèi)部調(diào)節(jié)系統(tǒng)相匹配,兩者互作的結(jié)果卻可以是一個不相匹配的簡單行為。對簡單突現(xiàn)行為的認(rèn)識可使我們避免過于簡化的結(jié)果闡釋,深入剖析內(nèi)在機(jī)制。筆者在藥物代謝酶細(xì)胞色素P450研究中,把大腸桿菌表達(dá)人P450系統(tǒng)看作一個“部分信息已知,部分信息未知”的灰色系統(tǒng),認(rèn)識到影響人P450異源表達(dá)量的因素非常復(fù)雜,通過Plackett-Burman實(shí)驗(yàn)設(shè)計和灰關(guān)聯(lián)分析,計算出11個影響因素影響力的大小,以優(yōu)化的因素值進(jìn)行菌培養(yǎng),提高了重組人P450在大腸桿菌中的表達(dá)量,為藥物代謝的體外預(yù)測分析奠定基礎(chǔ)。兩種學(xué)習(xí)過程為深入認(rèn)識復(fù)雜生物系統(tǒng),不僅重測量(血壓,尿形成,神經(jīng)沖動發(fā)放等),更應(yīng)重預(yù)測,這就需要建立數(shù)學(xué)模型。復(fù)雜系統(tǒng)建模的原則是簡單實(shí)用,模塊化和靈活性。在建模過程中可加深對復(fù)雜系統(tǒng)的理解。為創(chuàng)造客觀知識,基于還原論的經(jīng)典科學(xué)消除了主觀性,但復(fù)雜