特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展

特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展

特應(yīng)性皮炎（ad）是最常見的皮膚科疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。遺傳標(biāo)記引起的皮膚屏障功能缺陷，顯示皮膚對(duì)環(huán)境的高度敏感，導(dǎo)致各種致病性原生動(dòng)物和微生物的刺激，是癥狀惡化和癥狀擴(kuò)大的基礎(chǔ)。隨著各學(xué)科交叉研究的深入及隊(duì)列研究的發(fā)現(xiàn),目前認(rèn)識(shí)到AD是一種系統(tǒng)性疾病的早期表現(xiàn),隨之而來的是呼吸道表現(xiàn)如喘息、哮喘、過敏性鼻炎,學(xué)界稱之為“atopicmarch”,早期避免變應(yīng)原的接觸可減緩“atopicmarch”的進(jìn)程。既往食物性變應(yīng)原對(duì)AD的影響已經(jīng)得到充分研究,隨著衛(wèi)生保健假說(hygienehypothesis)的興起,環(huán)境變化相關(guān)的吸入性變應(yīng)原逐漸受到重視,現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。1動(dòng)物相關(guān)吸入性抗劑1.1引導(dǎo)兒童早期接受對(duì)ad或嘴唇致敏作用養(yǎng)寵物對(duì)于過敏性疾病的發(fā)展是危險(xiǎn)因素還是有保護(hù)作用還存在爭議,長期暴露于貓皮毛抗原是否能降低“特應(yīng)性”的發(fā)生目前也不得而知。國外多項(xiàng)吸入性變應(yīng)原的皮膚針刺試驗(yàn)均表明貓的皮毛相關(guān)變應(yīng)原(catFeld1allergen)是過敏性體質(zhì)人群第二常見的過敏原,僅次于屋塵螨。近期歐洲一項(xiàng)Meta分析綜合多項(xiàng)出生隊(duì)列研究和橫斷面研究后發(fā)現(xiàn),早年暴露于貓肯定增加對(duì)貓相關(guān)抗原的致敏作用。經(jīng)過暴露組的基因/遺傳分層研究發(fā)現(xiàn),編碼表皮細(xì)胞間的連接蛋白絲聚蛋白(FLG)基因出現(xiàn)無效突變時(shí),早年暴露于貓才會(huì)增加兒童1歲內(nèi)患AD或濕疹的風(fēng)險(xiǎn),而對(duì)于沒有這種遺傳基礎(chǔ)的兒童較對(duì)照組差別無顯著性。Hesselmar的研究發(fā)現(xiàn)早年暴露于貓產(chǎn)生致敏帶來的癥狀與哮喘關(guān)系明顯,而與濕疹、鼻炎等其他癥狀無關(guān)。與此同時(shí)另外一些作者報(bào)告早年接觸貓可能降低成年后對(duì)貓和其他抗原的的敏感。按照“atopymarch”理論AD后隨之而來就是哮喘,一項(xiàng)前瞻性出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),患AD的兒童暴露于貓,發(fā)展為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)反而降低(OR0.16;95%CI0.05±0.53)。(1995～2001)年日本Himiji市對(duì)35552名6歲在校兒童進(jìn)行了調(diào)查,結(jié)果表明近期養(yǎng)貓能顯著降低兒童AD及過敏性鼻炎的患病率。歐洲一項(xiàng)大型的多中心橫斷面分析也發(fā)現(xiàn)家中養(yǎng)貓而且允許貓進(jìn)入兒童房能顯著增加貓對(duì)人體的致敏性,產(chǎn)生呼吸道癥狀,但是1歲內(nèi)養(yǎng)貓,則家庭空氣粉塵中內(nèi)毒素濃度增高,密切接觸高劑量細(xì)菌內(nèi)毒素及貓的皮毛抗原,可通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制減少成年后貓對(duì)人體的致敏性,即誘導(dǎo)免疫反應(yīng)發(fā)生偏差,使淋巴細(xì)胞向Th1細(xì)胞表型分化。1.2飼養(yǎng)寵物時(shí)專利事件中的免疫調(diào)節(jié)作用目前對(duì)貓過敏癥研究較多,相對(duì)而言狗似乎沒有被推向爭論的前端。Hesselmar的研究發(fā)現(xiàn)早年暴露于狗不會(huì)增加對(duì)狗的特異性敏感(specificsensitization),但是能降低對(duì)其他一些吸入性抗原的敏感,有助于兒童對(duì)抗?jié)裾?、哮喘和過敏性鼻炎。一項(xiàng)在英格蘭、加拿大兩國進(jìn)行的大規(guī)模回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn),從出生至9歲時(shí)家中同時(shí)飼養(yǎng)了貓狗者,到13歲時(shí)相對(duì)于未養(yǎng)任何寵物者患“特應(yīng)性”的OR值(調(diào)整性別、喂養(yǎng)方式、家族史、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和家庭成員吸煙、住房擁擠度后,aOR)為0.7(95%CI0.41～1.17,P=0.17);而單養(yǎng)貓或狗的aOR值分別1.20、1.08(95%CI0.72～1.99、0.54～2.13,P=0.487,0.832),并沒有起到保護(hù)作用;如18歲才開始養(yǎng)寵物,則32歲時(shí)同時(shí)養(yǎng)貓狗者患“Atopy”的概率遠(yuǎn)小于單養(yǎng)一種動(dòng)物,但是從不養(yǎng)寵物者相對(duì)于養(yǎng)寵物者有更低的患病風(fēng)險(xiǎn)。有人猜想,飼養(yǎng)寵物的保護(hù)作用是由于早期暴露于大劑量的過敏源誘導(dǎo)Th1細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換產(chǎn)生免疫應(yīng)答,從而降低過敏癥的發(fā)生;而飼養(yǎng)兩種動(dòng)物讓室內(nèi)的粉塵攜帶的內(nèi)毒素濃度增高,使得有更多暴露于過敏源的機(jī)會(huì);且兩種不同的動(dòng)物抗原有不同的生物作用和致病特點(diǎn),最終產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用,其中具體的作用機(jī)制仍然不明確。我國缺乏寵物貓狗和AD流行病學(xué)調(diào)查,是否貓狗的品種以及喂養(yǎng)方式對(duì)各種特應(yīng)性疾病的影響不同目前也尚無定論。1.3皮膚針刺實(shí)驗(yàn)關(guān)于這方面的研究非常少,衛(wèi)生學(xué)假說(hygienehypothesis)認(rèn)為早期暴露于動(dòng)物和牲口棚大量的內(nèi)毒素環(huán)境下對(duì)過敏癥有保護(hù)作用。在英國的一項(xiàng)大型橫斷面研究為了明確通過接觸牲畜(包括牛、馬、山羊、家禽)是否會(huì)減少呼吸道的過敏癥狀,對(duì)4-H農(nóng)場俱樂部的(8～20)歲的年輕人進(jìn)行了問卷調(diào)查及皮膚針刺試驗(yàn)。結(jié)果AD既往總患病率分別是有牲畜的農(nóng)場8.8%,無牲畜的農(nóng)場14.7%,城市11.5%。尤其是居住在有牲畜的農(nóng)場與居住在沒有牲畜的農(nóng)場以及城市居民相比,調(diào)整前后的OR值前者是后者的一半(aOR0.5vs1.0),同時(shí)哮喘和過敏性鼻炎也有較低的患病率。皮膚針刺實(shí)驗(yàn)在3組間并沒有差別,居住在小于50英畝的農(nóng)場的皮膚針刺實(shí)驗(yàn)(SPTs)陽性率略有增高趨勢。研究者猜測可能是氣傳性變應(yīng)原通過呼吸道進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生免疫耐受而對(duì)俱樂部的年輕人呼吸道以及一些過敏癥狀產(chǎn)生保護(hù)作用,而并不是直接接觸牲畜產(chǎn)生這種作用。有意思的是更早些年caradian研究發(fā)現(xiàn)先前住在農(nóng)場而后來搬離者,以及僅間歇住在農(nóng)場者,過敏性疾病的患病率比那些一直住在農(nóng)場的青少年人群高,與那些從不住在農(nóng)場的一樣。這些研究表明農(nóng)場的某些環(huán)境對(duì)過敏癥有保護(hù)作用,至于是哪方面的因素導(dǎo)致了這些現(xiàn)象目前沒有合理的解釋,有假說早年大量接觸動(dòng)物居住環(huán)境中的內(nèi)毒素可以降低兒童機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)。也有報(bào)告指出農(nóng)場生活的兒童過敏癥發(fā)生率低是由于長期進(jìn)食未滅菌的牛奶產(chǎn)生了保護(hù)作用而不是暴露于動(dòng)物抗原的原因。2植物相關(guān)吸入性抗劑2.1樺樹花粉的年齡和濃度對(duì)兩組患兒治療前后血壓的影響花粉過敏癥在呼吸道過敏癥中非常常見,但是花粉過敏與AD相關(guān)性的研究較少。瑞士的一項(xiàng)研究中,一組出生的嬰兒頭3個(gè)月就開始暴露在高濃度的樺樹花粉環(huán)境下,另一組懷孕期母親暴露在高濃度的樺樹花粉環(huán)境下,對(duì)照組在出生1歲后才接觸高濃度的樺樹花粉,在(4～5)歲時(shí)進(jìn)行樺樹花粉的SPTs實(shí)驗(yàn),兩組的陽性率均高于1歲以后才暴露高濃度的樺樹花粉的兒童。兩組兒童的支氣管哮喘、過敏性鼻炎、AD的患病率較晚期暴露者也均有升高趨勢,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(不明顯)。如母親之前有花粉過敏癥,盡管是晚期暴露,其子女的過敏性疾病的發(fā)生概率較無遺傳史者也增加,體現(xiàn)了遺傳的重要性。2.2居住在低臨床面積的農(nóng)場青少年的ad病殘風(fēng)險(xiǎn)農(nóng)作物相關(guān)變應(yīng)原也同屬于花粉變應(yīng)原。目前尚無研究特定某種農(nóng)作物花粉抗原性的文獻(xiàn)。上述的英國4H俱樂部的調(diào)查發(fā)現(xiàn)一個(gè)有意思的現(xiàn)象,居住在至少有50英畝面積農(nóng)作物的農(nóng)場的青少年相對(duì)于居住在只有2英畝種植面積的農(nóng)場,同樣有低的AD患病風(fēng)險(xiǎn)(aOR0.57vs1.0),同時(shí)變應(yīng)性鼻炎、喘息和哮喘的相對(duì)危險(xiǎn)度也要低(aOR分別0.64、0.7、0.6),其原因不明確。在我國各種植物和農(nóng)作物種類繁多,建立有效的適合我國居民特異性花粉抗原檢測體系,對(duì)防治包括特應(yīng)性皮炎在內(nèi)的過敏癥有長遠(yuǎn)意義。3一般室內(nèi)氣脈變化3.1兩種有效成分社會(huì)發(fā)展比較屋塵螨(Housedustmites,HDM)是最常見的吸入性變應(yīng)原,Kindon,M等研究了253個(gè)患有AD、AR、AS或者3者都有的兒童,發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)越復(fù)雜特異性IgE反應(yīng)的塵螨種類越多,如同時(shí)患有以上3種特應(yīng)性疾病的話則可能對(duì)3種以上的螨成分過敏。其中兩種有效成分Dermatophagoides.pteronyssinus和D.farinaeantigens與HDM的持續(xù)過敏及AD的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。AdhamTM在兒科門診隨機(jī)選取98個(gè)AD兒童,經(jīng)過SPT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有74.5%的兒童至少對(duì)一種上述HDM抗原陽性,使用殺螨劑抗HDM后能一定程度上改善AD的臨床癥狀。香港對(duì)大于12個(gè)月的兒童進(jìn)行的氣傳性變應(yīng)原與濕疹嚴(yán)重程度相關(guān)性研究中,發(fā)現(xiàn)對(duì)兩種塵螨抗原D.pteronyssinus和D.farinae的敏感程度與濕疹的嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)(P=0.001)。雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)除螨后濕疹能得到有效改善。某個(gè)研究發(fā)現(xiàn)室內(nèi)空氣濕度越高,用真空吸塵器從兒童床上抽取的空氣中塵螨抗原的總量越高,因此室內(nèi)除濕也可稱為除螨的措施之一。3.2cr、hdm結(jié)構(gòu)超敏原sd在溫帶和熱帶最常見的蟑螂(cockroach,CR)分別是德國小蠊(Blattellagermanica)和美國大蠊(Periplanetaamericana)。CR是室內(nèi)重要的吸入性變應(yīng)原,全蟲以及蟲體碎片、排泄物、分泌物、蟲卵、幼蟲均能釋放抗原,抗原的主要成分為蟲體的組成蛋白、酶、激素,以糖基化的二聚體、多聚體或者不同的亞型存在,介導(dǎo)I型超敏反應(yīng),家里地板、家具、燈具上均能找到CR抗原,引起的過敏癥狀較室內(nèi)其他抗原都要嚴(yán)重和持久。CR和HDM有一些交叉抗原如原肌球蛋白,也是室內(nèi)常見氣傳性蛋白質(zhì),能夠粘附在皮膚表面直接破壞表皮細(xì)胞間的緊密連接損傷AD患者的皮膚屏障功能,并改變皮膚內(nèi)源性和外源性蛋白酶的天然平衡而延遲角質(zhì)層的正常修復(fù),使得其他氣傳性蛋白質(zhì)(airborneproteins)、微生物和其他刺激物容易進(jìn)入表皮與免疫細(xì)胞接觸啟動(dòng)AD的Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)。由此可見對(duì)于室內(nèi)活動(dòng)為主的小兒患者來說,室內(nèi)除螨、防蟑螂對(duì)減少接觸過敏原、減輕皮膚癥狀是非常重要的環(huán)節(jié)。3.3呼吸道為什么要案眾所周知室內(nèi)的潮濕環(huán)境和霉菌滋生危害身體健康,既往大量研究也已經(jīng)證實(shí)潮濕的環(huán)境或者霉菌與多種過敏性疾病和呼吸道過敏癥狀明顯相關(guān)。臺(tái)灣的研究顯示,室內(nèi)空氣潮濕、有可見殘余臟水、或者墻壁上有可見的霉菌,則兒童患過敏性濕疹(AE)的風(fēng)險(xiǎn)升高,OR值在男孩女孩分別為1.40、1.46。接觸真菌后幾天至幾小時(shí)的時(shí)間即在人體產(chǎn)生過敏反應(yīng),需要重視的是死的真菌跟活的真菌一樣有活性,可產(chǎn)生致病性。4ad的發(fā)病與損害情況4.1空氣污染相關(guān)化學(xué)氣體多數(shù)學(xué)者認(rèn)為特應(yīng)性皮炎(濕疹)以及其他過敏癥患病率的上升與這半個(gè)世紀(jì)城市化的持續(xù)發(fā)展不無關(guān)系,尤其是發(fā)展中國家很多大城市飛速發(fā)展,伴隨著室外空氣污染的加劇,各種變態(tài)反應(yīng)性疾病也有增加趨勢。有學(xué)者將過敏癥增多的原因歸結(jié)于空氣污染中的微粒物質(zhì)(particulatematter,PM),以及室內(nèi)特殊污染物質(zhì)濃度的升高,可能是這些物質(zhì)與遺傳易感的體質(zhì)共同作用的結(jié)果。秘魯進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查入選(13～15)歲的青少年共1441例,725例來自秘魯某城市,716例來自某村鎮(zhèn),結(jié)果顯示濕疹現(xiàn)患率分別是12%、0.4%,過去1年出現(xiàn)濕疹比率分別是12.4%、0.4%,差別非常明顯,皮膚抗原試驗(yàn)的陽性率也大大高于后者(P<0.01)。平均室內(nèi)PM濃度分別是31mg/m3、13mg/m3,前者是后者的2.4倍,充分體現(xiàn)了環(huán)境污染和過敏性皮膚病發(fā)病率之間的相關(guān)性。法國CharpinD等進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于空氣污染和兒童過敏癥患病關(guān)系的橫斷面研究,認(rèn)為學(xué)校環(huán)境中苯、揮發(fā)性有機(jī)氣體、PM10、一氧化二氮(N2O、NOx)、和CO是主要的城市污染物,在12個(gè)月的觀察期間累積AD的患病率與上面這些物質(zhì)的濃度均有關(guān)系,另外花粉過敏癥和苯、PM10相關(guān)。CharpinD等的另一個(gè)系列橫斷面研究通過大氣污染監(jiān)測儀監(jiān)測小學(xué)校園里空氣中PM2.5和N2O的濃度,結(jié)果顯示高濃度的PM2.5(平均20.7μg/m3)和N2O(平均46.4μg/m3)與兒童AD的高患病率明顯相關(guān)(前者OR2.5195%,95%CI2.06-3.06,后者OR2.40,95%CI1.95-2.96)。臺(tái)灣的研究也發(fā)現(xiàn)空氣中的有害氣體SO2、CO、O3、PM10、NOx也與兒童的過敏性濕疹高患病率有關(guān)(男孩aOR1.18,95%CI0.98-1.42,女孩aOR1.15,95%CI0.93-1.41),而這些有害氣體很多是機(jī)動(dòng)車尾氣排出。5煙草被動(dòng)吸煙與嘴唇感染的關(guān)系既往已有大量研究表明嬰幼兒被動(dòng)吸煙及成人主動(dòng)吸煙都顯著增加哮喘的發(fā)病率、加重哮喘的癥狀和持續(xù)時(shí)間。針對(duì)吸煙與特應(yīng)性皮炎關(guān)系的研究目前也有爭論,KurosakaF等發(fā)現(xiàn)被動(dòng)吸煙與變應(yīng)性鼻炎和花粉熱的低患病率有顯著的相關(guān)性,但與AD無關(guān)。最近德國的一項(xiàng)研究也得出相似結(jié)論,即雙親或其中一方吸煙對(duì)兒童患AD的OR1.02(95%0.94-1.11,P=0.6591),即被動(dòng)吸煙沒有對(duì)后代AD的患病產(chǎn)生作用,一個(gè)比較合理的解釋是煙草的某些成分有免疫抑制功效,使被動(dòng)吸煙者易發(fā)生鼻竇炎、中耳炎等感染,從而掩蓋了過敏性疾病的表現(xiàn)和發(fā)展。而另外一些橫斷面研究顯示吸煙/被動(dòng)吸煙與濕疹有一定的相關(guān)性。新西蘭最近完成的一項(xiàng)針對(duì)煙草和馬耳他兒童、青少年患過敏性疾病的危險(xiǎn)度的名為ISAAC的橫斷面研究,被調(diào)查的(5～8)歲年齡組的兒童來自32個(gè)國家75個(gè)中心,(13～15)歲年齡組的青少年來自53個(gè)國家118個(gè)中心,結(jié)論顯示父母吸煙都能增加兩組孩子患哮喘、過敏性鼻炎和濕疹的危險(xiǎn),被動(dòng)吸煙和主動(dòng)吸煙都更易引起皮膚反復(fù)瘙癢發(fā)疹以及患上濕疹(P<0.01)。父母吸煙能增加半年內(nèi)(13～15