crpc診療進(jìn)展課件

CRPC的藥物治療新進(jìn)展CastrationResistantProstateCancer目錄:1237藥物治療進(jìn)展機(jī)制定義37AIPC→HRPC→CRPC演變原因AIPC〔雄激素非依賴性前列腺癌〕：病人接受一線藥物和手術(shù)去勢治療后，出現(xiàn)PSA增高。HRPC〔激素抵抗型前列腺癌〕：病人對任何內(nèi)分泌治療都失效。CRPC〔去勢抵抗性前列腺癌〕：近幾年發(fā)現(xiàn)，即使進(jìn)入激素抵抗階段，通過采用新的內(nèi)分泌治療藥物，亦有效。以前，我們只關(guān)注降低血液循環(huán)中血清睪酮的雄性激素水平，但前列腺癌腫瘤細(xì)胞仍然能分泌雄性激素，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。因此，阻斷這一雄性激素分泌途徑，就能到達(dá)內(nèi)分泌治療的目的。CRPC定義:血清睪酮達(dá)去勢水平〔<50ng/dl或<1.7nmol/L〕；間隔1周，連續(xù)3次PSA上升，上升幅度超過最低值50%，同時PSA>2ng/ml；氟他胺抗雄撤退治療至少4周或比卡魯胺抗雄撤退治療至少6周；在持續(xù)內(nèi)分泌序貫治療的情況下，PSA仍出現(xiàn)進(jìn)展。

CRPC:睪丸外來源的雄激素生物合成內(nèi)分泌來源內(nèi)分泌來源自分泌/胞內(nèi)分泌來源雄激素剝奪治療X前列腺腫瘤組織雄激素的生物合成發(fā)生在睪丸、腎上腺以及前列腺腫瘤體內(nèi)部去勢治療降低前列腺組織中70-75%睪酮水平80-90%DHT水平CRPC治療策略對于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨轉(zhuǎn)移還是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，去勢內(nèi)分泌治療〔ADT〕都是其標(biāo)準(zhǔn)治療，但預(yù)后并不理想。2004年FDA批準(zhǔn)多西他賽用于CRPC的化療，取得了一定的療效，但治療手段單一以及多西他賽失敗后缺乏有效的后續(xù)治療手段，一直是CRPC患者治療上面臨的困難。Advancedprostatecancer:inthe2000s局部治療PSA復(fù)發(fā)(ADT)轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌去勢抵抗,M0轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌多西他賽唑來磷酸鹽ADT1234567靶向治療同位素治療免疫治療內(nèi)分泌治療43567444化學(xué)治療34567內(nèi)分泌治療新藥成“主力軍〞67444醋酸阿比特龍〔abiraterone〕一種強(qiáng)效的口服的雄激素抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關(guān)鍵酶-CYP17而降低血及前列腺癌組織中的睪酮水平，可以使CRPC患者體內(nèi)的睪酮水平〔去勢水平〕進(jìn)一步下降至不可檢測的水平。2021年發(fā)布的一項Ⅲ期臨床研究〔COU-AA-301〕：阿比特龍聯(lián)合潑尼松的PSA進(jìn)展時間和總生存時間分別為8.5和15.8個月，顯著優(yōu)于撫慰劑組的6.6和11.2個月，且耐受性良好。首次揭示了二線內(nèi)分泌治療可延長CRPC患者總生存的價值。FDA快速批準(zhǔn)了阿比特龍作為CRPC在多西他賽化療失敗后的二線治療。COU-AA-302研究：CRPC患者的一線治療。治療組與對照組PSA進(jìn)展時間分別為11.1和5.6個月，無進(jìn)展生存時間分別為16.5和18.3個月〔P<0.001〕，撫慰劑組中位生存時間27.2個月，阿比特龍組尚未到達(dá)〔P＝0.01〕，2021年美國FDA批準(zhǔn)阿比特龍用于未經(jīng)化療的CRPC的一線治療。2021年NCCN前列腺癌指南中推薦阿比特龍可用于CRPC的一線或作為多西他賽失敗后的二線內(nèi)分泌治療。恩雜魯胺〔enzalutamide，MDV3100〕一種新型強(qiáng)效的雄激素受體阻滯劑，阻斷雄激素與受體結(jié)合、抑制雄激素受體核轉(zhuǎn)位及抑制雄激素受體的共刺激因子來阻斷雄激素受體的信號通路。一項名為AFFIRM的Ⅲ期臨床試驗〔入組多西他賽失敗的CRPC患者〕，結(jié)果：恩雜魯胺組的OS〔18.4個月vs13.6個月，P<0.001〕、PSA進(jìn)展時間〔8.3個月vs3.0個月，P<0.001〕、PSA緩解率〔54%vs2%，P<0.001〕和ORR〔29%vs4%，P<0.001〕顯著優(yōu)于撫慰劑組。2021年8月美國FDA批準(zhǔn)其用于治療多西他賽失敗的CRPC治療。2021年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的一項名為PREVAIL的Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果：12個月時的恩雜魯胺治療組的PFS的幾率〔65%vs14%，P<0.001〕、估計總生存〔32.4個月vs30.2個月，P<0.001〕優(yōu)于撫慰劑組。2021年NCCN前列腺癌指南中推薦恩雜魯胺可用于CRPC的一線或作為多西他賽失敗后的二線內(nèi)分泌治療。34567免疫治療首獲成功67444前列腺癌疫苗〔SipuIeucel-T〕將提取的前列腺癌患者自身的抗原呈遞細(xì)胞〔APC〕與前列腺特異抗原〔前列腺酸性磷酸酶，PAP〕和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子〔GM-CSF〕組成的融合蛋白〔PA2024〕在體外共同培養(yǎng)，再經(jīng)過濃縮提煉而成。IMPACT研究：sipuleucel-T治療組與撫慰劑組中位生存期分別為25.8個月與21.7個月，生存期延長了4.1個月〔P=0.017〕，患者的死亡危險相對下降了22%。2021年4月美國FDA批準(zhǔn)了將Sipuleucel-T用于治療CRPC，而且推薦在化療之前應(yīng)用。是第一個腫瘤治療性疫苗。PROSTVAC以痘病毒作為載體，含有前列腺癌特異性抗原的編碼序列和3種共刺激因子，分別為B7.1、ICAM-1和LFA-3，能夠提高機(jī)體特異性抗前列腺癌免疫反響。Ⅱ期臨床研究的結(jié)果顯示，PROSTVAC對CRPC具有高度的抗腫瘤活性，雖然對PSA的緩解率和PFS與撫慰劑比較無明顯差異，但生存期延長了8.5個月〔25.1個月對16.6個月，P=0.0061〕。目前已經(jīng)啟動了一項國際多中心隨機(jī)Ⅲ期研究，以評價PROSTVAC單用或聯(lián)合GM-CSF治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的治療價值。伊匹單抗〔ipilimumab〕今年公布了CTLA-4單抗伊匹單抗〔ipilimumab〕治療CRPC的CA184-043研究。結(jié)果顯示：與對照組相比，ipilimumab治療組的PFS期獲得延長〔4.0個月對3.1個月，P＜0.0001〕。研究的主要終點OS期在兩組中分別為11.2個月與10.0個月，雖然結(jié)果有利于ipilimumab，但是并未獲得顯著性差異〔P=0.053，HR=0.85〕。ipilimumab治療未接受多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性CRPC的Ⅲ期臨床研究尚在進(jìn)行中。PD-1/PD-L1抗體，僅有少量的Ⅰ期臨床研究，仍期待相關(guān)的進(jìn)一步臨床研究的結(jié)果。34567同位素治療骨轉(zhuǎn)移患者初見成效67444放射性核素223鐳是一種半衰期為11.4天的核素，釋放的α粒子可導(dǎo)致DNA的損傷，鐳與鈣離子具有類似的骨骼沉積特點。2021年的一項Ⅲ期臨床試驗ALSYMPCA結(jié)果顯示：氯化鐳-223的中位生存期時間為14.9個月，而撫慰劑組為11.3個月，接受氯化鐳-223組的死亡風(fēng)險減少30%。FDA于2021年5月批準(zhǔn)氯化鐳-223治療無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移性CRPC，是首個能延長CRPC伴骨轉(zhuǎn)移OS的核素制劑。地諾單抗是抑制RANKL的人源化單克隆抗體，具有高選擇性，能抑制破骨細(xì)胞的形成、功能及存活，從而抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞。在延遲或阻止首次骨相關(guān)事件發(fā)生的時間上，比唑來膦酸顯示出明顯優(yōu)勢，首次發(fā)生骨相關(guān)事件的中位時間分別20.7個月與17.1個月〔P=0.0002〕，NCCN指南中地諾單抗與唑來膦酸均被推薦用于CRPC伴有骨轉(zhuǎn)移的治療。34567靶向治療曙光顯現(xiàn)67444卡博替尼〔cabozantinib〕是針對MET和VEGFR-2的口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑。Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果，顯示出對CRPC高度的抗腫瘤活性，引起了廣泛的關(guān)注。2021.6開展了Ⅲ期臨床研究〔COMET-1〕。2021年9月初步結(jié)果公布，雖然PFS到達(dá)了統(tǒng)計學(xué)差異，中位PFS分別為5.5個月與2.8個月〔P<0.0001，HR=0.50)，但中位OS分別為11.0個月與9.8個月〔P=0.212，HR=0.9〕，未到達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。因此，卡博替尼應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療是失敗的命運(yùn)。Tasquinimod〔他喹莫德〕是一種口服的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗血管生成和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。Ⅱ期結(jié)果：與撫慰劑相比，PFS延長了4.3個月〔7.6個月與3.3個月，P=0.0042〕，OS延長了3個月〔34.2個月與30.2個月〕。Ⅲ期研究正在進(jìn)行之中，結(jié)果拭目以待。34567化療領(lǐng)域新進(jìn)展67444多西他賽2周治療新方案就化療藥物而言，多西他賽仍是首選。多西他賽3周方案雖OS顯著獲益，但老年患者毒性較重。一項Ⅲ期研究比照了3周方案〔75mg/m2〕和2周方案〔50mg/m2〕。結(jié)果說明，2周方案與3周方案：TTF時間分別為5.6個月和4.9個月〔P＝0.014〕，2周方案療效優(yōu)于3周方案；不良事件上2周方案顯著低于3周方案，耐受性更好。因此推薦CRPC患者采用多西他賽2周方案〔50mg/m2〕。卡巴他賽〔Cabazitaxel〕新一代半合成的紫杉烷類藥物一項三期研究〔TROPIC〕結(jié)果顯示：卡巴他賽組比照米托蒽醌組PSA緩解率：39.2%、17.8%；中位PFS：2.8個月、1.4月；中位OS：15.1個月、12.7個月；卡巴他賽治療組死亡風(fēng)險降低30%。對多西他賽化療失敗的CRPC有效，其療效優(yōu)于米托蒽醌，于2021年6月獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于多西他賽后疾病進(jìn)展的mCRPC患者。目前mCRPC治療匯總研究治療方式和患者數(shù)患者特征存活時間（月）FDA批準(zhǔn)TROPIC卡巴他賽+潑尼松（n=378）vs.米托蒽醌+潑尼松（n=337)CRPC,化療后15.1vs.12.72010.6COU-AA-301醋酸阿比特龍+潑尼松(n=797)vs.

安慰劑+潑尼松（n=398）CRPC,化療后15.8vs.11.22011.4.28AFFIRMMDV3100（n=800）vs.安慰劑（n=399）CRPC,化療后18.4vs.13.62012.9ALSYMPCARadium-223（n=614）vs安慰劑（n=307）CRPC,化療后或不適用多西他賽14.9vs11.32013.5.15TAX327多西他賽+潑尼松間隔3周（n=335）間隔1周（n=334）米托蒽醌+潑尼松（n=337）CRPC，化療前18.9vs.16.52010.8COU-AA-302醋酸阿比特龍+潑尼松（n=546）vs.安慰劑+潑尼松（n=542）CRPC，化療前，無癥狀或輕度癥狀35.3vs.30.12012.12.10IMPACTSipuleucel-T(n=341)vs.安慰劑（n171）CRPC，化療前，無癥狀或輕度癥狀25.8vs.21.72010.4.29Advancedpro