藥物在體內(nèi)的代謝過程

第三章藥物代謝動力學較好的臨床療效。第一節(jié)藥物體內(nèi)過程一、吸收藥物的吸收（absorption）是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過細胞組成的屏蔽膜進入血液循環(huán)的過程。多數(shù)藥物按簡單擴散（simplediffusion）物理機制進入質(zhì)有關。分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥物較易通過。藥物多是弱酸性或弱堿性有機化合物，其離子化程度受其pKapH而定，這是影響藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運，吸收分布排泄的一個可變因素。按Handerson-Hasselbalch公式：由此可見不論弱酸性或弱堿性藥物的pKa都是該藥在溶液中50%離子化時的pH值，各藥有其固定的pKa值。當Pka與pH的差值以數(shù)學值增減時，藥物的離子型與非離子型濃度比值以指數(shù)值相應變化。非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（iontrapping）。例如離子型多，主要在小腸吸收。堿性較強的藥物如胍乙啶（pKa=11.4）及酸性較強的藥物如色甘酸鈉（pKa=2.0）在胃腸道基本都已離子化，由于離子障原因，吸收均較難。pKa小于4pKa=3.3）及pKa大于7.5的弱酸性藥物如異戊巴比妥（pKa=7.9）在胃腸道pH范圍內(nèi)基本都是非離子型，吸收都快而完全。5-中的載體主動轉(zhuǎn)運（activetransport）而吸收的，這一主動轉(zhuǎn)運機制對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關系比較密切。易化擴散（facilitateddiffusion）是靠載體順濃度disintegration）、溶解（dissolution）后才可能被吸收。1.胃腸道給藥口服（peros）給藥是最常用的給藥途徑。小腸內(nèi)pH接近中性，粘膜吸收面廣，緩慢蠕動增加藥物與粘膜接觸機會，是主要吸收部位。藥物環(huán)量，叫做首關消除（firstpasselimination）。多數(shù)藥物口服雖然方便有效，但其缺點是吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的，對胃刺激大的，首關消除多的藥物，也不適用于昏迷及嬰兒等不能口服的病人。舌下（sublingual）及直腸（perrectum）給藥雖可避免首關消除，吸收也較迅速，但吸收不規(guī)則，較少應用。2.注射給藥靜脈注射（intravenous，）可使藥物迅速而準確地進入體循環(huán)，沒有吸收過程。肌肉注射（intramuscularim）及皮下注射（subcutaneous，）藥物也可全部吸收，一般較口服快。吸收速度取決于局部循環(huán)，局部熱敷或射（intra-arterialia）可將藥物輸送至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身便，如果計算劑量有誤，過量注入將無法回收。3.呼吸道給藥肺泡表面積大（達200m2），與血液只隔肺泡上皮及毛細管內(nèi)皮各一層，而且血流量大，藥物只要能到達肺泡，吸收極其迅速，氣體及揮發(fā)性藥物（如全身麻醉藥）可直接進入肺泡。藥物溶液需要經(jīng)噴霧器分散為微粒，氣霧劑（aerosol）可將藥液霧化為直徑達5μm左右微粒，可以達到肺泡而迅速吸收，如在霧化器及口鼻罩間加用一個氣室則效果更好。2～5μm直徑以下的微?？芍乇缓舫?，10μm直徑微?？稍谛≈夤艹练e。后者可用于異丙腎上腺素治nebula）只能用于鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。4.transdermal）給藥除汗腺外，皮膚不透水，但脂溶性藥物可以緩或全身藥效，近年來有許多促皮吸收劑加氮酮（azone），可與藥物制成貼皮劑，成緩釋貼皮劑預防心絞痛發(fā)作，每日只貼一次。二、分布藥物進入循環(huán)后首先與血漿蛋白結(jié)合（plasmaproteinbinding）。酸性藥物多與清蛋白結(jié)合，堿性藥物多與α1酸性糖蛋白結(jié)合，還有少數(shù)藥物與球蛋白結(jié)合。這種結(jié)合和藥物與受體蛋白結(jié)合情況相似：可見藥物的血漿蛋白結(jié)合量（[DP]）受藥物濃度（[D]），血漿蛋白（P）的質(zhì)和量及解離常數(shù)（KD）影響，各藥不同而且結(jié)合率（血中與蛋白結(jié)合的藥物合后藥理活性暫時消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液進血液后與血漿蛋白結(jié)合，反應平衡向右移，有利于吸收。在消除過程中（如肝攝取及腎小管分泌），血中游離藥物被除去，反應平衡左移，有利于消除。藥物白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象。如某藥結(jié)合率達99%，當被另藥置換而下降1%時，則游離型（具有藥理活性）藥物濃度在理論上將增加100%，可能導致中毒。但一紅素與血漿蛋白結(jié)合，在新生兒可能導致核黃疸癥。血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）時藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，也容易發(fā)生毒性反應。吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布（distribution），然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布（redistribution），如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應，然后向脂肪等組織轉(zhuǎn)移，效應很快消失。經(jīng)過一段時間后血藥濃度趨向“穩(wěn)定”，分布達到“平衡”，但各組織中藥物并不均等，血漿藥物濃度與組織內(nèi)濃度也不相等。這是由于藥物與組織蛋白親和力不同所致。因此這種“平衡”稱為假平衡（pseudoequilibrium指（趾）甲組織。藥物的pKa及體液pH是決定藥物分布的另一因素，細胞內(nèi)液pH（約為7.0）略低于細胞外液（約7.4），弱堿性藥物在細胞內(nèi)濃度略高，弱治措施之一。blood-brainbarrier）腦是血流量較大的器官，但藥物在腦組織濃度一般較低，這是由于血腦屏障所致。在組織學上血腦屏障是由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱，實際上能阻礙藥物穿透的主要是前二者。腦毛細血管內(nèi)皮細胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細胞包圍，藥物較難穿透。反應。胎盤屏障（placentabarrier）是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，由于母親與2障進入胚胎循環(huán)，在妊娠期間應禁用對胎兒發(fā)育有影響的藥物。三、生物轉(zhuǎn)化藥物，作為外來活性物質(zhì)（xenobiotic），機體首先要將之滅活，同時還要biotransformation）排泄統(tǒng)稱為消除（elimination）。生物轉(zhuǎn)化分兩步進行，第一步為氧化、還原或水解，第二步為結(jié)合。第一步多個代謝產(chǎn)物。肝臟微粒體的細胞色素P-450又簡稱肝藥酶，現(xiàn)已分離出70余種。此酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶Ⅱ及細胞色素b5獲得兩個H+，另外接受一個氧分子，其中一個氧原子使藥物羥化，另一個氧原子與兩個H+結(jié)合成水（RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP++H2O），沒有抑制。例如苯巴比妥能促進光面肌漿網(wǎng)增生，其中P-450酶系統(tǒng)活性增加，加速制P-450酶系統(tǒng)活性，可使其他藥物效應敏化。該酶系統(tǒng)在缺氧條件下可對偶氮酸轉(zhuǎn)移酶。四、排泄excretion），腎臟是主要排泄器官。游離的過血漿濃度時，那些極性低、脂溶性大的藥物反向血漿擴散（再吸收），排泄較動分泌通道，一是弱酸類通道，另一是弱堿類通道，分別由兩類載體轉(zhuǎn)運，同類藥物間可能有競爭性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主動分泌，使后者排泄減