淺談非小細胞肺癌的藥物治療

淺談非小細胞肺癌的藥物治療麗水市中心醫(yī)院藥學部駱松梅惡性腫瘤中，肺癌的病死率在世界上居第1位，近10余年來，我國肺癌發(fā)病率及病死率也持續(xù)增高，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）預測，到2025年，我國每年新增的肺癌病死例數(shù)將超過100萬，患病人數(shù)將居世界之首。

肺癌是預后最差的惡性腫瘤之一，80%以上的患者到醫(yī)院就診時，已失去了外科手術和多學科根治的最佳時機。肺癌患者總的5年生存率仍很低。

2000年全世界最常見15種癌癥的估計發(fā)病率和死亡率千肺癌乳腺癌結直腸癌胃癌肝癌前列腺癌子宮頸癌食管癌膀胱癌非霍奇金淋巴瘤口腔癌白血病胰腺癌卵巢癌腎癌男性女性12001000800600400200Parkinetal2001CancerMortalitySite

Deaths

5-YearSurvivalLung 154,900 15%Colon 48,100 61%Breast 40,000 86%Prostate 30,200 96%Pancreas 29,700 4%148,000Jemaletal;CACancerJClin2002;52:23-47腫瘤學臨床實踐指南（中國版）2010年第一版非小細胞肺癌肺癌的危險因素肺癌是一種以煙草工業(yè)為病因的獨特疾病。90%以上的肺癌是由于主動吸煙或被動吸“二手煙”所致。降低肺癌的死亡率需要采取預防吸煙有效公共衛(wèi)生措施。氡氣是鐳的衰變產(chǎn)物，是肺癌發(fā)病的第二大原因。3%-4%的肺癌發(fā)病是暴露于石棉。其他危險因素包括反復發(fā)作的肺部感染、肺結核繼發(fā)疤痕形成、家族史及暴露于其他致癌物。肺癌的癥狀咳嗽、呼吸困難、體重下降、胸痛、胸水、痰血等。肺癌根據(jù)病灶部位、組織類型、TNM分期及心肺功能決定手術放療、化療，以及如何有效而合理地綜合運用這些手段。肺癌的組織學分類

小細胞肺癌支氣管黏膜深層K細胞惡化而來，生長快，易轉移，對化、放療敏感非小細胞肺癌生長分裂較慢，擴散轉移相對較晚。非小細胞肺癌約占肺癌總數(shù)的80-85%。

鱗癌生長相對緩慢，轉移不如腺癌快，對化療不敏感，但對放療保持一定的敏感性；

非鱗癌易轉移，對化、放療不敏感肺癌的分期TNMT------代表腫瘤的大小及侵犯的部位N------代表侵犯淋巴結的部位M------代表有無血行轉移根據(jù)TNM的情況決定I期,II期,III期,IV期

肺癌分期淋巴結主支氣管對側淋巴結遠處器官轉移侵犯胸壁IV期0期IA期IIB期IIIB期肺癌的主要治療手段化學治療生物靶向治療中藥治療手術治療放射治療細胞增殖動力學殺傷模式化療藥物腫瘤細胞直接殺傷干擾代謝破壞DNA破壞結構靶向治療腫瘤的間接殺傷或抑制腫瘤特有結構受體,因子,酶,蛋白,基因無選擇副作用大有選擇副作用小腫瘤抗血管生成治療模式細胞癌變小腫瘤腫瘤生長分泌生長因子誘發(fā)新生血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)癌細胞通過血管擴散腫瘤休眠血管阻斷新生血管血管血管餓死腫瘤細胞，進入休眠狀態(tài)肺癌的化學治療期別IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治療方案手術手術+輔助化療手術+輔助化療鏡下N2手術+輔助化療可手術新輔助化療+手術+輔助化療不可手術化放療加鞏固化療爭取手術輔助化療化放療加鞏固化療化療為主生物靶點治療幾乎大部分非小細胞肺癌治療方案中都需采用化療目前術后患者除ⅠA期外都主張化療，接受化療時間：術后4周內

化療藥物鉑類抗腫瘤植物成分藥抗代謝藥抗腫瘤抗生素烷化劑鉑類藥品機制用法用量特點注意事項順鉑＊周期非特異性抗腫瘤藥，與DNA產(chǎn)生交聯(lián)，影響合成以抑制癌細胞80－120mg/m2或20mg/m2*5或30mg/m2*3，每3-4周重復具有抗瘤譜廣、對厭氧細胞有效。隨機研究資料支持順鉑優(yōu)于卡鉑，并且，順鉑應予以全量需充分水化(給藥前2-16小時和給藥后6小時內），禁用速尿為利尿劑。避光有放射增敏作用

卡鉑＊同上AUC6mg/ml.min每4周重復加入5%葡萄糖250-500ml胃腸道反應低于順鉑，不經(jīng)腎小管分泌，腎毒性低。血象的最低點是治療后21天，聯(lián)合化療為15天避光奧沙利鉑影響DNA，RNA130mg/m2每4周重復加入5%葡萄糖，滴注時間需2-6小時抗癌活性超過順鉑，對順鉑耐藥有效本藥無順鉑的腎臟毒性，也無卡鉑的骨髓毒性冰冷食物可致喉痙攣；逐漸增加濃度和速度可使患者脫敏；不宜與PH5以下的酸性輸液配制奈達鉑同順鉑80-120mg/m2每4-5周重復加入0.9%葡萄糖，滴注時間需1小時以上腎毒性較順鉑低需水化；不宜與堿性藥物配伍抗腫瘤植物成分藥藥品機制用法用量特點注意事項紫杉醇＊細胞周期特異性抗腫瘤藥，作用于M期細胞促進微管蛋白聚合，抑制解聚135-200mg/mm2135－175mg/mm2（聯(lián)合用藥）每3-4周重復，滴注時間需24小時；對順鉑、多柔比星耐藥者，使用本藥也有效。T-P順序給藥；血象的最低點是治療后11天；過敏反應發(fā)生在用藥的10分鐘內；所有患者在給藥前12小時及6小時均應分別口服地塞米松20mg；給藥前30-60分鐘肌內注射(或口服)苯海拉明50mg、靜脈注射西咪替丁300mg(或雷尼替丁50mg)。滴注本藥時應采用非聚氯乙烯材料的輸液器具，并使用孔徑小于0.22μm的微孔膜過濾器；有放射增敏作用。多西他賽＊同上75mg/mm2每3周重復，滴注時間需1小時；抗瘤譜較紫杉醇廣，與紫杉醇之間具有不完全交叉耐藥性；多西他賽在延長生存期和改善患者生活質量方面優(yōu)于最佳支持治療、長春瑞濱、異環(huán)磷酰胺?；熐?天服用DXM16mg＊3-5天；有放射增敏作用。白蛋白結合型紫杉醇＊同上260mg/mm2每3周重復0.9%NS20ml為溶媒滴注時間需30分鐘，紫杉醇與白蛋白結合的納米微粒，溶解度大，腫瘤組織濃度高，不易發(fā)生過敏，無需抗過敏預處理；用于預處理后仍發(fā)生過敏或對預處理藥有禁忌者。與紫杉醇的其他制劑不能互換使用抗腫瘤植物成分藥藥品機制用法用量特點注意事項長春堿＊干擾紡錘絲微管蛋白的合成，影響微管裝配和紡錘絲的形成4mg/mm2每周1次*50.9%NS或5%GS20-30ml為溶媒靜注時間1分鐘腫瘤組織可選擇性地濃集本藥神經(jīng)毒性為本藥劑量限制性毒性，常持續(xù)很久，發(fā)生率與單劑量及總劑量有關。對光敏感，給藥時應避免日光直接照射。長春地辛除作用于微管蛋白外，也可干擾蛋白質代謝和抑制RNA多聚酶的活力，還可抑制細胞膜類脂質的合成及細胞膜對氨基酸的轉運。3mg/m2，每周1次*50.9%NS為溶媒靜注5%GS500-1000ml為溶媒，滴注時間需6-12小時療效優(yōu)于長春堿；本藥骨髓抑制輕于長春堿，重于長春新堿。

神經(jīng)毒性程度僅為長春堿的1/2。本藥對光敏感，給藥時應避免日光直接照射。長春瑞濱＊通過與微管蛋白結合，使細胞在有絲分裂過程中出現(xiàn)微管形成障礙；在高濃度時，本藥尚可阻斷細胞從G2期進入M期。25-30mg/mm2一周1次，靜注6-10分鐘，靜滴15-20分鐘；每周用藥，直到疾病加重或出現(xiàn)嚴重不良反應；對軸突微管也有親合力，可引起神經(jīng)毒性，但較長春新堿要輕。

不得用堿性溶液稀釋；粒細胞減少發(fā)生于給藥后的第7～10天，而在之后的7～14天粒細胞計數(shù)恢復。抗腫瘤植物成分藥藥品機制用法用量特點注意事項依托泊苷＊可作用于DNA拓撲異構酶Ⅱ，導致DNA復制受阻，從而抑制腫瘤細胞的增殖。本藥主要作用于S期、G2期細胞，使細胞阻滯于G2期。60-100mg/mm2*3-5天每3-4周重復09%NS稀釋本藥，靜滴時間需大于30分鐘形成的“藥物-酶-DNA”復合物，可隨藥物的清除而逆轉，topoⅡ游離，使損傷的DNA得到修復，抗瘤作用降低，故延長給藥時間，可能提高抗腫瘤活性。稀釋濃度應低于25mg/dl，濃度越低，穩(wěn)定性越大。替尼泊苷同上100mg-200mg/mm2（1，3，5），每3-4周重復09%NS稀釋本藥靜滴時間30-60分鐘抗瘤譜廣、毒性低，抗瘤作用為依托泊苷的5-10倍，與依托泊苷有交叉耐藥性。稀釋濃度應低于0.5-1mg/ml，溶液配制后應立即給藥，避免振蕩，以免產(chǎn)生沉淀。伊立替康＊作用于S期的周期特異性抗癌藥，抑制拓撲異構酶Ⅰ(人體細胞DNA進行復制所必需的酶)、誘導單鏈DNA損傷、阻斷DNA復制，從而產(chǎn)生細胞毒性,30mg/mm2（1，8，15）每4周重復，以后按10mg/mm2遞增，直至出現(xiàn)嚴重毒性，最大耐受劑量70mg/mm2

；靜滴時間30-90分鐘本藥代謝為SN-38發(fā)揮作用；可抑制乙酰膽堿酯酶。順鉑-伊立替康順序給藥；為預防或減輕早期腹瀉和膽堿能癥狀，可在用藥前靜脈或皮下注射阿托品0.25-1mg；應避免使用具有通便作用的藥物。與奧沙利鉑合用，可加重膽堿能綜合征?？勾x藥藥品機制用法用量特點注意事項吉西他濱＊細胞周期特異性抗代謝類抗癌藥，主要作用于S期細胞，也可阻斷細胞增殖由G1期過渡至S期。1000mg/mm2每周1次，連用3周，休息1周，每4周重復1次。靜脈滴注時間為30分鐘；0.2加入0.9%NS5ml溶解后稀釋可作為局部晚期(Ⅲ期)和已有轉移(Ⅳ期)的非小細胞肺癌的一線用藥。延長滴注時間和增加用藥頻率可加重不良反應；本藥為一種輻射增敏劑；吉西他濱—順鉑順序給藥培美曲塞＊多靶點葉酸抑制劑，可以抑制葉酸合成通路上的多個關鍵酶。500mg/mm2每3周重復，靜脈滴注時間為10分鐘；500mg用0.9%NS20ml溶解后稀釋一線治療無效及耐受性差的NSCLC患者；毒性較小，用于非鱗狀細胞癌患者，腺癌和大細胞癌優(yōu)于多西他賽、吉西他濱；可作為繼續(xù)維持治療；2004年美國FDA批準培美曲塞用于NSCLC的二線治療患者應充分補水，并預先予以地塞米松4mg口服，一日2次，共服3日；葉酸或含葉酸的多種維生素350-1000μg，每日口服(治療前5-7日至治療后服用21日；維生素B12

1000μg，每9周肌內注射1次(治療前1周給予，然后每3個周期給予1次，可在靜脈滴注本藥當日給予，以減少毒性反應)?？鼓[瘤抗生素藥品機制用法用量特點注意事項絲裂霉素＊細胞周期非特異性抗腫瘤藥，斷裂DNA單鏈，抑制其復制對腫瘤細胞的G1期最敏感，特別是晚G1期及早S期；高濃度抑制RNA

6-8mg，1周1次，連用2周，或1次10-20mg每3-4周重復；09%NS稀釋靜脈注射抑制肉芽組織增殖，防止瘢痕形成白細胞減少常于用藥后28-42日出現(xiàn)，一般在停藥后42-56日恢復，兩個療程一般應至少間隔6周部分患者有出血傾向且恢復緩慢；注射劑溶解后需在4-6小時內使用烷化劑藥品機制用法用量特點注意事項異環(huán)磷酰胺＊細胞周期非特異性藥物，通過與DNA和RNA交叉連接，干擾其功能，從而產(chǎn)生細胞毒作用。另外，本藥還可抑制蛋白質合成。1.2-2.5g/mm2*5天/周，1.2g-2g/mm2*5天/周（聯(lián)合用藥）；每3-4周重復；溶解于500ml溶液中滴注3-4小時本藥需進入人體經(jīng)肝臟活化后才具有抗腫瘤活性連續(xù)給藥5日可使本藥清除加快，藥物的毒性降低，但療效未降低需水化，并在尿路保護劑(如美司鈉)配合下用藥。一線聯(lián)合化療:最近在晚期非小細胞肺癌中的隨機臨床試驗結果研究

Kelly

etal2001Schiller

etal2002

Fossella

2001方案

長春瑞賓(25)/順鉑(100)

紫杉醇(225)/卡鉑(AUC6)紫杉醇(135)/順鉑(75)

吉西他濱(1000)/順鉑(100)

多西紫杉醇(75)/順鉑(75)

紫杉醇(225)/卡鉑(AUC6)多西紫杉醇(75)/順鉑(75)

多西紫杉醇(75)/卡鉑(AUC6)

長春瑞賓(25)/順鉑(100)中位生存時間

(月)8

87.8

8.1

7.4

8.110.9

9.1

10一年生存率(%)

36

3831

36

31

3447

38

42腫瘤緩解率(%)28

2521

22

17

17-

-

-Fossella2001;Kellyetal2001;Schilleretal2002-,未報告1含鉑類化療和最佳支持治療比較能改善病人的生存時間；