中醫(yī)藥治癌的思路

中醫(yī)藥治癌的思路

與基因組學前言

中醫(yī)學是以整體觀念和辨證論治為特色的傳統(tǒng)醫(yī)學。中醫(yī)腫瘤學無論在腫瘤成因還是診治思路方面與目前的基因組學頗為吻合，具有鮮明的特色和優(yōu)勢，為中醫(yī)藥學與基因組學結(jié)合研究腫瘤展示了廣闊的前景。一、對腫瘤病因的認識

中醫(yī)學把腫瘤的病因歸納為內(nèi)因、外因和不內(nèi)外因。認為內(nèi)因是先天不足，稟賦不充或在衰老過程中機體陰陽失衡，臟腑虛弱；外因是自然界中不正之氣，風、寒、暑、濕、燥、火等六淫，即環(huán)境因素。把飲食、勞傷、七情等后天因素列為不內(nèi)外因。并強調(diào)外因必須通過內(nèi)因才能起作用［１］。

《內(nèi)經(jīng)》：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛?！?/p>

《醫(yī)宗必讀》：“正氣不足而后邪氣踞之?！?/p>

《靈樞·百病始生篇》：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也?！?/p>

《儒門事親》：“積之成之或因怒喜悲

思恐之氣?！?/p>

《瘍科心得集》：“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成?！?/p>

基因組學認為盡管遺傳基因決定個體發(fā)育的基本模式，但在很大程度上還是受控于環(huán)境的刺激或環(huán)境信息。其中環(huán)境信息對基因的表達和細胞增殖、分化、發(fā)育等起到重要調(diào)節(jié)作用。各種生物細胞內(nèi)的許多原癌基因(c-onc)，它們的DNA序列十分相似，具有真核細胞基因的一般特性，即外顯子和內(nèi)含子。外顯子序列相當保守，而內(nèi)含子可能有較大差異。在受到生物、物理、化學等外來因素作用而使c-onc活化時，才會引發(fā)細胞惡化和/或獲得永生化，即可形成腫瘤。因此，癌癥是個多基因疾病，包括遺傳性基因缺失和后天獲得性基因缺損，如乳腺癌的形成至少有20個基因有缺損，而胃癌則可能與100多個基因缺損有關(guān)。美國環(huán)境基因組計劃研究表明，苯并芘可使p53基因突變（G->T);AFTB1對Cyp2D6基因活化者更容易發(fā)生肝癌。

二、對癌癥患者出現(xiàn)的某些現(xiàn)象的認識解釋原發(fā)性肝癌(PHC)AFP陽性；95%以上癌細胞端粒酶陽性；癌周圍血管生長因子活躍；原癌基因被激活。

中醫(yī)學對癌癥患者出現(xiàn)上述現(xiàn)象認為，機體陰陽失衡所致，同時表達了機體“返老還童”的要求，一旦調(diào)整得當，可能成為人類長壽的因素。因此治療上強調(diào)整體調(diào)整。

基因組學認為以上各種現(xiàn)象的出現(xiàn)反映了機體某些細胞生長、發(fā)育的需求，尤其是癌周血管生長因子活躍，如血管內(nèi)皮細胞，通常倍增時間為一年，但人體遇到某些特殊環(huán)境，如：創(chuàng)傷、胚胎發(fā)育、子宮內(nèi)膜和胎盤形成時，其倍增時間可縮短到正常情況下的1%-2%。在實體腫瘤中，微血管網(wǎng)絡(luò)承擔著輸送營養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝廢物的任務，是腫瘤生長、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的不可缺少的前提。三、治癌的思路與特色(一)環(huán)境致癌與環(huán)境治癌

中醫(yī)的“天人相應”學說認為“人與天地相參”、“與日月相應”，“人以天地之氣生，四時之法成”，天、地、人是不可分割的整體。

現(xiàn)代科學業(yè)已證明了組成人體各種元素與構(gòu)成地球各元素的豐度值曲線是平行的。環(huán)境致癌物給人類帶來了癌星，也必將為人類提供癌的克星。

在中醫(yī)整體觀念指導下提出的環(huán)境致癌和環(huán)境治癌的學說，得到了越來越多的學者支持，現(xiàn)有許多實例足以證明。流行病學業(yè)已證明：癌譜隨遷移的環(huán)境變化而變化。改水、食用加硒的農(nóng)副產(chǎn)品，降低了克山病和腫瘤的發(fā)病率。旅游、僑居和經(jīng)常食用異地糧、油、食品可糾正體內(nèi)各種元素的平衡。地道中藥材在防治癌癥中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用［２］。

基因組學研究提示，某些環(huán)境因素可以干預癌的發(fā)生、發(fā)展，是因為這些因素強化了癌抑制基因的表達或使原癌基因失活。

如家族遺傳性多發(fā)性大腸息肉者如能長期堅持食用粗纖維食物，或及時切除多發(fā)性大腸息肉，可干預、避免大腸癌的發(fā)生。浙江大學腫瘤研究所的前瞻性調(diào)查結(jié)果證實，這種干預措施使大腸癌的發(fā)病率、死亡率減少了近7成。(二)辨證施治與個體化治療

最近西方一些國家把我國東漢時期的醫(yī)家張仲景的塑像請進了一些高等學府和研究機構(gòu)的神圣殿堂，是因為他創(chuàng)立了《傷寒論》六經(jīng)分證和體質(zhì)辨證。

中醫(yī)學診治疾病須辨證論治，十分注重患者的體質(zhì)特征、癥候特點和用藥習慣，認真進行辨證，實施個體化治療，從而提高了療效。如對癌性發(fā)熱、疼痛的辨證，須分清其屬性后，再進行對證治療：

基因組學研究表明，由于基因的多態(tài)性、藥酶的多態(tài)性，即個人遺傳基因的特點，在藥品選用和用量、配伍等方面必須實行個體化治療，方可提高用藥的準確性，減少毒副作用。(三)同病異治和異病同治

這是中醫(yī)學治病的特點，其實質(zhì)就是辨證論治。同一種疾病的不同階段，其癥狀大相徑庭，病理機制當然不同，即使是同一疾病的同一病期，存在著個體差異、季節(jié)差異，在不同的地區(qū)、氣候條件下，其癥狀也不盡相同，治療上應予相應的方藥，這就是同病異治；

不同疾病，如其癥狀相似，“證”的屬性相同，即具有共同的病理機制，中醫(yī)治療的方藥當然也類同，這叫異病同治。

在癌癥的治療上，中醫(yī)經(jīng)常采用同病異治和異病同治的治則。如雖是同一類型的肺癌，中醫(yī)治療常需因人、因時、因地制宜，方藥不盡相同；相反，不同癌腫在放療過程中，均可出現(xiàn)陰虛證，由于其“證”的屬性相同，則治療方藥類同，從而提高了臨床療效。

基因組學研究表明，由于基因的多態(tài)性，即使同一種癌，如同樣為乳癌，其臨床癥狀大不相同。白血病也是這樣，上海兒童醫(yī)學中心顧龍君教授根據(jù)每個急性淋巴細胞性白血病患兒的癥狀、體重、承受能力等特征，選用不同的方案、劑量，使該病完全緩解率達96.6%，5年生存率超過80%，處于國際領(lǐng)先水平。

有人對胃腸癌和乳腺癌細胞株實驗研究中發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T多態(tài)性與5-FU敏感性的關(guān)系：胃癌治療中發(fā)現(xiàn)：變異型純合子T/T對5-FU的療效為83.3%；而C/T為15.2%；C/C為8.3%。

但同一基因缺損可引發(fā)兩種完全不同的疾病。如GJB6基因突變可導致遺傳性聽力障礙和遺傳性皮膚病——克魯斯東綜合征。治療時只要防止該基因的突變,或?qū)碛媒】档腉JB6基因置換已突變的基因，即可能治愈這兩種病理上截然不同的疾病。

同一種癌基因轉(zhuǎn)染不同的受體細胞，可誘發(fā)不同的轉(zhuǎn)移表型，而同一組織類型腫瘤的轉(zhuǎn)移表型，可以有不同癌基因異常表達所致。

(四)在抗腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移中的優(yōu)勢

中醫(yī)學認為腫瘤轉(zhuǎn)移與復發(fā)的根本原因是機體長瘤的條件依舊存在。但兩者又有區(qū)別。轉(zhuǎn)移常可遷移到遠處，累及其它臟器，而復發(fā)一般在原發(fā)灶周圍；

轉(zhuǎn)移有一定的規(guī)律性，如轉(zhuǎn)移性肝癌，大多來自胰腺或胃腸癌，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶大多來自肺癌，與中醫(yī)五行學說的“反克”傳播途徑頗相吻合。

《素問·玉機真藏論》所說：“病之且死，必先傳行。至其所不勝，病乃死。此言氣之逆行也。”“至其所不勝”即反克傳播，“氣之逆行”可能與多種因素有關(guān)，其“氣”也是有物質(zhì)基礎(chǔ)的。據(jù)此提出的阻斷療法防止癌轉(zhuǎn)移。

關(guān)于復發(fā)，中醫(yī)把它歸納為自復、情志復、食復、勞復、再復等許多類型，分別給予辨證施治，提高了療效［３］。表1腫瘤復發(fā)的病機及治則治法類型病因病機治則治法

自復“若無故自復者，以伏邪未盡”，余薪復燃。扶正固本，正存邪自去。情志復恐懼、煩躁，神不安、食不下，肝郁氣滯，疏肝理氣，補益心脾及心脾兩虛。心理疏導。食復飲食自倍，脾胃乃傷；高粱厚味，嗜食參祛邪存正，運脾導滯、茸，痰凝熱毒。攻補兼施。勞復大病瘥后，早犯女色，不堪勞而強勞，脾溫補脾腎，節(jié)其勞欲。腎兩虛，精氣受損。再復新感與伏邪相夾，正不勝邪。重在扶正，務必避邪。

基因組學認為腫瘤轉(zhuǎn)移是由于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因的激活和/或轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)基因的失活所致。如ras基因的激活與多種腫瘤細胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有人用突變的p53基因和TPK活性的src基因家族及mos、raf等基因轉(zhuǎn)染鼠NIH3T3細胞，可使轉(zhuǎn)染細胞獲得致癌和轉(zhuǎn)移能力；癌基因的擴增或過度表達也可造成腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。同時由于細胞中E-鈣粘蛋白(E-cadherim)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)減少，造成了癌細胞分裂、增殖，并能化整為零，經(jīng)血液、淋巴及周圍組織器官遷移、浸潤。

防治措施是通過基因補充、置換，強化這些抑癌基因的表達，并設(shè)法增加細胞中E-cadherim、β-catenin的含量，阻止癌癥的復發(fā)、轉(zhuǎn)移。(五)中藥的多層次抗癌作

用及其機理

中藥的化學實體是活性物質(zhì)群，具有多靶點、多效性的特點，作用的基本形式是調(diào)整，而腫瘤是多因素、多階段形成的，藥病相合，能抑制其發(fā)生、發(fā)展，尤其是在改變機體生癌環(huán)境，抗腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移中可發(fā)揮化療藥物不可替代的作用

1誘導細胞分化

這是誘導癌細胞向正常細胞逆轉(zhuǎn)的重要方法如葛根能明顯誘導人早幼粒白血病細胞(HL-60)向粒細胞系統(tǒng)分化，使G1期細胞比例明顯增加。巴豆也有類似作用。

丹參酮對宮頸癌細胞株(ME180)具有較好的誘導分化作用，使細胞形態(tài)良性分化，生長減慢，其機理是抑制C-myc、Ha-ras等癌基因的活化，增強促進細胞分化基因C-fos的表達。

淫羊藿成份——淫羊藿甙(ICA)通過提高細胞內(nèi)cAMP/cGMP比值，誘導HL-60細胞分化成熟。

砷劑、復方青黛片也是通過誘導分化來緩解白血病的。許多扶正類作用均有誘導細胞分化的作用2促進細胞凋亡

細胞凋亡與死亡是有本質(zhì)的區(qū)別：

細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，其特征為：質(zhì)膜保持完整性，而核染色質(zhì)固縮，內(nèi)源性內(nèi)切酶激活，染色質(zhì)DNA降解成寡聚核小體，電泳帶譜表現(xiàn)為特征性梯狀帶。誘導腫瘤細胞凋亡是治療腫瘤的重要途徑

中藥在這方面起著重要作用：

如莪術(shù)中提取的欖香烯能阻滯HL-60細胞從S期進入G2期及M期誘導HL-60細胞凋亡，且有量-效關(guān)系。

天花粉蛋白(TCS)可使小鼠黑色素瘤G0/G1期細胞增加，S期細胞減少，即呈現(xiàn)G0/G1期阻滯現(xiàn)象，促使惡黑細胞凋亡。眾所周知bcl-2基因的高表達可阻滯細胞凋亡，而丹參酮可使其表達降低，促使HL-60細胞凋亡。

砷劑、青黛也有類似的作用。

3調(diào)節(jié)信息傳遞

信息傳遞通路中某一環(huán)節(jié)發(fā)生異常，可引起細胞生長失控，導致細胞不良分化和增殖，是腫瘤發(fā)生的重要因素。

最為典型的兩條信息系統(tǒng)是：

環(huán)腺甘酸(cAMP)—蛋白激酶A(PKA)與二?；视?DAG)—蛋白激酶C(PKC)，前者促進細胞分化，抑制細胞增殖，后者促進DNA合成，促使細胞增殖。兩者的正負調(diào)控類似中醫(yī)的陰陽制約理論。

中藥復方白龍片(由黃芪、當歸、白毛藤、龍葵等組成)可使人胃癌MGC80-3細胞內(nèi)的cAMP-PKA信息系統(tǒng)上調(diào)，而使DAG-PKC系統(tǒng)下調(diào)，從而抑制胃癌細胞的不良分化和增殖，從而證實了某些中藥通過調(diào)節(jié)細胞的信息傳遞來抑制腫瘤的生長與發(fā)展。4抗多藥耐藥

腫瘤細胞對多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性是化療失敗的重要因素。如多耐藥基因Pgp高表達是多種藥物耐藥(MDR)的主要原因。Pgp是一種能量依賴性“藥泵”，它與癌細胞結(jié)合，可將藥物“泵”出細胞外，從而降低癌細胞內(nèi)藥物的濃度，使之化療失敗。

中藥川芎嗪、漢防己甲素、補