非小細(xì)胞肺癌的靶向性治療

【摘要】 靶向性治療是指使用藥物特異性干擾參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的異常分子或生物學(xué)通路。治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物包括egfr家族抑制劑，血管生成抑制劑，信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，凋亡誘導(dǎo)劑，類花生酸（eicosanoid）通路抑制劑。獲得批準(zhǔn)上市的有g(shù)efitinib和erlotinib，但更多的在進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！娟P(guān)鍵詞】肺腫瘤靶向性治療gefitiniberlotinib靶向性治療是指使用藥物特異性干擾參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的異常分子或生物學(xué)通路。目前有幾個(gè)治療非小細(xì)胞肺癌（nsclc）的靶向性藥物獲得上市，但更多的在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。本文將從如下幾個(gè)方面論述：egfr家族抑制劑、血管生成抑制劑、信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑、類花生酸（eicosanoid）通路抑制劑。1egfr抑制劑erbbl（egfr）抑制劑1.1.1抗egfr抗體cetuximab是人一鼠嵌合的抗egfr抗體，可以阻止配體與egfr細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合。i期試驗(yàn)中顯示其具有很好的耐受性，常見(jiàn)毒性為肌痛、關(guān)節(jié)痛、中性粒細(xì)胞減少和皮疹。ii期試驗(yàn)中,cetuximab與卡鉑+紫杉醇、或卡鉑+吉西他濱聯(lián)合治療nsclc，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間分別為4.5個(gè)月和165天。cetuximab+多西紫杉醇作為二線治療，也有很好的效果和安全性，中位生存時(shí)間為7.5個(gè)月［1］。但對(duì)于cetuximab單藥治療的效果如何，聯(lián)合化療的最佳劑量是多少？目前包括東部腫瘤協(xié)作組在內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行ii~iii期試驗(yàn)。panitumumab是人源化的egfr單克隆抗體ig2。對(duì)晚期nsclc的使用panitumumab+紫杉醇+卡鉑。ii期試驗(yàn)正在美國(guó)進(jìn)行［2］。1.1.2egfr酪氨酸激酶抑制劑小分子egfr酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors，tki）與atp可逆性競(jìng)爭(zhēng)酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)代謝區(qū)域，抑制酶的自動(dòng)磷酸化和下游信號(hào)的傳遞°nsclc的i期試驗(yàn)中，gefitinib具有很好的耐受性和抗腫瘤活性。最常見(jiàn)的i~ii級(jí)副作用是腹瀉和痤瘡樣的皮疹，惡心、嘔吐很少見(jiàn)°iii~iv級(jí)的副反應(yīng)極少見(jiàn)。gefitinib（iressa）在兩個(gè)多中心的（歐洲和日本）隨機(jī)ii期試驗(yàn)ideal1和2中（iressadoseevaluationinadvancedlungcancer），gefitinib250mg/d或500mg/d作為二線或三線單藥。依據(jù)ideal試驗(yàn)的結(jié)果（表1），gefitinib在日本、韓國(guó)和美國(guó)被作為二、三線單藥治療晚期nsclc，目前已在30多個(gè)國(guó)家得到上市。推薦劑量為250mg/d，增加劑量療效不變而毒性增加［3］。gefitinib聯(lián)合化療沒(méi)有出現(xiàn)協(xié)同作用的原因可能是［5］:①gefitinib使癌細(xì)胞同步于g0~g1期，而此時(shí)沒(méi)有化療的價(jià)值；②gefitinib和化療均作用于相同的細(xì)胞群，因此掩蓋了gefitinib的作用；③化療影響egfr的功能或（和）表達(dá)。ideal1和ideal2均提示gefitinib對(duì)非吸煙的女性、腺癌或肺泡癌更有效，原因是egfr基因存在后天性突變，包括堿基缺失或點(diǎn)突變。lynch［6］和paez等報(bào)道所有患者的egfr突變率為13%（18/144），而日本女性肺腺癌患者的突變率為83%（15/18）。但最近tsao等報(bào)道，接受erlotinib治療的egfr突變患者雖有高反應(yīng)率，但在生存時(shí)間上并不存在優(yōu)勢(shì)［7］。相反，kobayashi等［8］最近報(bào)道，egfr第790位蘇氨酸被甲硫氨酸替代，也會(huì)導(dǎo)致gefitinib抵抗。上述研究提示，選擇合適的患者人群是癌癥治療的關(guān)鍵。單藥gefitinib對(duì)晚期nsclc腦轉(zhuǎn)移也顯示出抗腫瘤活性，gefitinib對(duì)老年患者的治療也具有相當(dāng)優(yōu)勢(shì)。然而，2004年12月isel（iressasurvivalevaluationinlungcancer）的初步結(jié)果（731例）顯示gefitinib同安慰劑相比，并不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間（5.6個(gè)月vs5.1個(gè)月），而且對(duì)于腺癌患者也是如此（6.3個(gè)月vs5.4個(gè)月）。2005年10月，1692例研究結(jié)果也如此，但對(duì)于非吸煙和亞洲人群生存時(shí)間延長(zhǎng)（8.9個(gè)月vs.6.1個(gè)月和9.5個(gè)月vs.5.5個(gè)月）［9］。gefitinib正在進(jìn)行不同方面的臨床試驗(yàn)（表3）,如化療后的維持，單藥治療特殊人群（老年、合并癥不適合化療、ecog2-3分），與其他新藥的聯(lián)合。erlotinib（taceva）是口服的喹唑啉衍生物，通過(guò)與egfr結(jié)合選擇性抑制egfr酪氨酸激酶。在i期實(shí)驗(yàn)中，給予200mg/d的劑量限制性毒性是腹瀉，150mg/d的毒性為i~ii級(jí)的腹瀉和皮膚毒性。在二線治療晚期egfr（+）nsclc中，erlotinib具有單藥的抗腫瘤活性。多參數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，egfr的表達(dá)及以前的化療周期數(shù)與生存時(shí)間不相關(guān)，出現(xiàn)皮疹的患者有更長(zhǎng)的生存時(shí)間。令人關(guān)注的是，br.21試驗(yàn)中erlotinib作為二/三線治療，比安慰劑明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間。erlotinib2004年10月被批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性難治療的nsclc［10］。但兩個(gè)iii期隨機(jī)試驗(yàn)中，erlotinib與卡鉑+紫杉醇/順鉑+吉西他濱治療晚期nsclc發(fā)現(xiàn)，合erlotinib的治療方案不會(huì)在生存時(shí)間上獲益（表4）。西南腫瘤協(xié)作組在支氣管肺泡癌中，erlotinib出現(xiàn)了戲劇性的效果，30例完成1個(gè)月治療的患者中，8個(gè)患者（27%）出現(xiàn)了部分反應(yīng)，提示erlotinib對(duì)支氣管肺泡癌有作用。如果確實(shí)如此，此結(jié)果具有重大意義，因?yàn)橹夤芊闻莅┦莕sclc中一個(gè)耐藥的亞型［11］。canertinib是非特異性不可逆的所有egfr酪氨酸激酶抑制劑，i期試驗(yàn)中曾經(jīng)報(bào)道了與化療和放療存在協(xié)同作用，但需進(jìn)一步ii期試驗(yàn)以研究腫瘤控制的結(jié)果。pki166是焦嘧啶復(fù)合物，與atp競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合egfr酪氨酸激酶。近來(lái)pki166正在進(jìn)行i期試驗(yàn)。最常見(jiàn)的副作用是腹瀉，輕度惡心嘔吐、疲勞、皮疹和可逆性轉(zhuǎn)氨酶上升，但無(wú)血液毒性。erbb2（her2）抑制劑在肺癌中各種組織類型均存在her2表達(dá)。her2的表達(dá)是否存在預(yù)后價(jià)值尚不清楚。與乳腺癌不同，大多數(shù)肺癌her2表達(dá)的表達(dá)為i~ii級(jí)，很少超過(guò)iii級(jí)，而且，使用fish進(jìn)行her2的檢測(cè)，僅發(fā)現(xiàn)不到4%的nsclc表達(dá)her2。trastuzumab（herceptin）為人源化的單克隆抗體，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中具有治療作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)trastuzumab與化療藥物聯(lián)合可以更加抑制肺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)。目前最大的試驗(yàn)是619例患者的ii期多中心隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，選擇103例her-2陽(yáng)性的患者，使用順鉑+吉西他濱+trastuzumab或順鉑+吉西他濱兩組治療，但反應(yīng)率無(wú)明顯差異（36%vs41%），而疾病進(jìn)展的中位時(shí)間分別為6.2個(gè)月和7.3個(gè)月［12］。在6例her2表達(dá)（+++）或fish陽(yáng)性的nsclc中，反應(yīng)率（83%）和中位無(wú)疾病進(jìn)展的時(shí)間（7.3個(gè)月）相對(duì)較好，但病例數(shù)太少。同樣在另一個(gè)ii期試驗(yàn)中，139例患者接受卡鉑+紫杉醇+trastuzumab治療，同歷史資料卡鉑+紫杉醇相比，不能延長(zhǎng)總體生存時(shí)間，但her2表達(dá)（+++）可能效果更好。最近，philip等［13］報(bào)道，120例nsclc的her2突變率為4%，而腺癌為10%，推測(cè)iii期試驗(yàn)選擇her2突變的腺癌患者反應(yīng)率可能更高。2血管生成抑制劑靶向性抑制劑影響血管生成分為兩類，作用于血管內(nèi)皮和作用于細(xì)胞外基質(zhì)。2.1以內(nèi)皮細(xì)胞作為靶點(diǎn)在原發(fā)腫瘤和移植性腫瘤中，vegf是最重要的血管形成因子和主要的抗血管形成靶點(diǎn)。在nsclc中，作用于vegf的藥物包括單克隆抗體和vegf受體酪氨酸激酶抑制劑。bevacizumab（avastin）是抗vegf的重組人源化單克隆抗體，可以抑制vegf的生物活性。在治療99例iiib和iv期nsclc的ii期隨機(jī)試驗(yàn)中，bevacizumab7.5mg或15mg+卡鉑+紫杉醇化療比單獨(dú)化療反應(yīng)率更高（31.5%vs18.8%），而且在高劑量組無(wú)病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)（7.4個(gè)月vs4.2個(gè)月），生存時(shí)間分別為17.7個(gè)月和14.9個(gè)月。然而，6例患者出現(xiàn)了咳血，4例死亡。進(jìn)一步分析提示鱗癌和bevacizumab治療是惟一的咳血相關(guān)因素。近來(lái)，johnson等［14］進(jìn)一步治療非鱗癌患者（上面試驗(yàn)的53例患者），發(fā)現(xiàn)bevacizumab+卡鉑+紫杉醇化療比單獨(dú)化療可以延長(zhǎng)生存時(shí)間，但還需要iii期試驗(yàn)確定。東部腫瘤協(xié)作組正在評(píng)估bevacizumab15mg+卡鉑+紫杉醇或順鉑+吉西他濱化療比單獨(dú)化療治療晚期nsclc的作用。排除鱗癌是因?yàn)樵趇i期試驗(yàn)中存在咳血的危險(xiǎn)性。最近herbst等［15］對(duì)34例復(fù)發(fā)的nsclc患者使用bevacizumab+erlotinib進(jìn)行ii期治療，無(wú)病進(jìn)展時(shí)間6.2個(gè)月，生存時(shí)間為12.6個(gè)月，結(jié)果確實(shí)令人鼓舞。su5416是非口服的喹啉類衍生物，可逆性抑制vegf受體2酪氨酸激酶（vegfr2-tk），也可抑制c-kit和血小板源生長(zhǎng)因子。在ii期試驗(yàn)中，su5416聯(lián)合順鉑+吉西他濱治療晚期肺癌出現(xiàn)很高的血管事件，如肺栓塞、心腦血管事件，限制了其在臨床上進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。zd6474是口服的vegfr2-tk抑制劑，也可抑制egfr-tk。臨床前的研究提示zd6474可以抑制體內(nèi)外的腫瘤生長(zhǎng)，i期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)毒性較小，nsclc的ii期試驗(yàn)正在進(jìn)行。zd2171是口服的高效vegf受體1、2、3抑制劑，目前正在進(jìn)行i期試驗(yàn)。2.2細(xì)胞外基質(zhì)作為靶點(diǎn)基質(zhì)金屬蛋白酶（mmp）是鋅依賴蛋白酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)腫瘤血管生成和生長(zhǎng)。iii期隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，prinomastat（mmp抑制劑）+卡鉑+紫杉醇聯(lián)合并不能延長(zhǎng)nsclc患者的生存時(shí)間，而且其毒性特征也不適合長(zhǎng)期使用。新的mmp抑制劑可能毒性較小，bms275291聯(lián)合卡鉑+紫杉醇治療晚期nsclc的ii/iii期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。從鯊魚(yú)軟骨提取的neovastat在肺癌患者中安全性好，無(wú)劑量限制性毒性。此藥不僅作用于mmp，也作用于vegf以及內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。對(duì)756例晚期nsclc聯(lián)合化療和放療的iii期試驗(yàn)正在進(jìn)行［15］。3信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑蛋白激酶c和ras/mark信號(hào)通路在肺癌中通常發(fā)生改變，因此作為nsclc選擇性治療靶點(diǎn)。3.1蛋白激酶c抑制劑pkc屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和死亡的信號(hào)傳導(dǎo)。pkc-a在90%nsclc中存在表達(dá)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。affinitak（ly900003）是作用于pkc-amrna的反義寡聚核苷酸，長(zhǎng)度為18~20個(gè)核苷酸，通過(guò)與堿基配對(duì)，與mrna特異性雜交，然后激活rnaseh 廣泛存在的核酸內(nèi)切酶，可以水解異源雙鏈核酸分子（rn