如何改變HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的未來

復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈鎮(zhèn)宙

赫賽汀?:

改變HER2陽(yáng)性早期乳腺癌

患者的未來HER2基因擴(kuò)增在人類乳腺癌細(xì)胞中作用人乳腺癌細(xì)胞株TransfectwithHER2geneDNA合成-50–75%細(xì)胞增殖-30–50%在軟瓊脂中增殖-225%裸小鼠導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖

-

裸小鼠中導(dǎo)致轉(zhuǎn)移率

-220%

TransformedphenotypeHER2陰性HER2陽(yáng)性SlamonDJetal.Unpublisheddata2005年StGallen指南乳腺癌危險(xiǎn)度分級(jí)低度危險(xiǎn)LN（－）且標(biāo)本中病灶大?。╬T）<2cm且分級(jí)

1級(jí)

且瘤周脈管未見腫瘤侵犯

且HER2基因沒有過度表達(dá)或擴(kuò)增

且年齡≥35歲中度危險(xiǎn)LN（－）且有下列至少一條：標(biāo)本中病灶大?。╬T）≥2cm，或分級(jí)

2-3級(jí)

或有瘤周脈管腫瘤侵犯

或HER2基因過度表達(dá)或擴(kuò)增

或年齡≤35歲LN1-3個(gè)（＋）

且

未見HER2過度表達(dá)和擴(kuò)增。高度危險(xiǎn)LN1-3個(gè)（＋）且HER2過度表達(dá)或擴(kuò)增。LN4個(gè)及以上（＋）者近年來乳腺癌輔助治療取得的進(jìn)展疾病相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低百分比01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003Piccart2005三苯氧胺vs安慰劑Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-Romond20055052%HER2+化療+赫賽汀

vs化療化療

赫賽汀

vs化療2005ASCO2006NCCNGuidelineVersion.2HER2asapredictivemarkerintheadjuvantsetting2006NCCNGuidelineVersion.22006NCCNGuidelineVersion.2NSABPB-31(US)

(n=1960)HERA(ex-US)

(n=5090)NCCTGN9831(US)

(n=3046)BCIRG006(global)

(n=3222)赫賽汀?

輔助治療早期乳腺癌國(guó)際研究

4Trials>13,000patientsPiccart-GebhartetalNEnglJMed2005;353(16):1659-1672RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684Slamonetal2005www.SABCS.org(abstract#1)

北美臨床NSABPB-31北美臨床NCCTGN9831Arm1Arm2ArmAArmBArmC=表阿霉素60mg/m2

，環(huán)磷酰胺600mg/m2q3wkx4=紫杉醇175mg/m2q3wkx4=紫杉醇80mg/m2/wkx12=赫賽汀?4mg/kg首劑+2mg/kg/wkx51對(duì)照組:ACT

研究組:ACT+HRomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684赫賽汀?輔助治療顯著改善無病生存時(shí)間(DFS)87%85%67%75%%AC

THAC

T隨機(jī)分組后年

N EventsAC

T 1679 261AC

TH 1672 134HR=0.48,2P=3x10-122年中位隨訪資料RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684B-31/N9831－復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移事件分層分析01234020406080100120Rateper1000Women/YrYearsFromRandomizationAC

THAC

TRomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684B-31/N9831生存期隨機(jī)分組后年AC

TH94%91%87%92%AC

T

N DeathsAC

T 1679 92AC

TH 1672 62HR=0.67,2P=0.015RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684NSABPB-31/NCCTGN9831療效分析012無病生存時(shí)間2年中位隨訪時(shí)間傾向赫賽汀?治療傾向非赫賽汀?治療HR2年生存時(shí)間HR0.48

CI0.39–0.59HR0.67

CI0.48–0.93RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684赫賽汀?輔助治療的心臟安全性RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684NSABPB-31/NCCTGN9831臨床總結(jié)赫賽汀

聯(lián)合化療顯著提高無病生存期及總的生存時(shí)間赫賽汀

聯(lián)合化療組病人腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52%

赫賽汀

聯(lián)合化療組病人死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%

赫賽汀

作為輔助治療耐受性良好充血性心衰在聯(lián)合治療組的發(fā)生率為4.1%

RomondetalNEnglJMed2005;353:1673-1684HERA(HERceptinAdjuvant)方案設(shè)計(jì)觀察組*篩選后初始治療(手術(shù),(新)輔助治療±RT)隨機(jī)分組N=5,090IHC3+或FISH+赫賽汀?q3wx1年赫賽汀?q3wx2年*觀察組接受與赫賽汀?治療組相同的隨訪HHHHHHHHHHHHPiccart-GebhartetalNEnglJMed2005;353(16):1659-16721703159114341127742383140169815351330984639334127100806040200Patients(%)Monthsfromrandomisation1236赫賽汀

1年治療組觀察組0186No.

atrisk無疾病生存率(DFS)(ITT)中位隨訪時(shí)間:2年2430EventsHR95%CIpvalue0.640.54,0.76<0.00013-year

DFS80.674.32183216.3%HERA23monthfollow-updataatASCOonJune3rd,20061703162714981190794407146100806040200Patients(%)Monthsfromrandomisation觀察組No.

atrisk1698160814531097711366139赫賽汀

1年治療組EventsHR95%CIpvalue0.660.47,0.910.01153-year

OS92.489.712360186243059902.7%總體生存率(OS)(ITT)中位隨訪時(shí)間:2年HERA23monthfollow-updataatASCOonJune3rd,2006第二研究終點(diǎn)(ITTanalysis)95%CIpvalue(logrank)3-yearpercent,%0.52,0.74<0.0001

75.4vs82.10.49,0.73<0.0001

79.4vs85.70.47,0.910.0115

89.7vs92.4TTRTTDROSNo.

events觀察組赫賽汀

1年治療組HR1.00TTR,timetorecurrence;TTDR,timetodistantrecurrence;OS,overallsurvival30519825516090590.620.600.66DFS危險(xiǎn)系數(shù)定期評(píng)估-ITTMonthssincerandomisation

>1grade3/4不良事件發(fā)生病例數(shù)>1serious不良事件發(fā)生病例數(shù)致死不良事件Treatmentwithdrawals觀察組

(n=1466)88(6.0)97(6.6)3b(0.2)赫賽汀

1年治療組

(n=1688)190(11.3)156(9.2)9c(0.5)172(10.2d)No.events(%)bCardiacfailure,suicide,unknowncCerebralhaemorrhage,cerebrovascularaccident,suddendeath,appendicitis,intestinalobstruction,unknownfollowingaroadaccident,carcinomatouslymphangitis,2unknownTheintestinalobstructionoccurredafterasecondnon-breastmalignancy

dSafetyin6.8%,refusalin2.5%,otherin0.8%不良事件(AE)心臟安全性

心源性死亡嚴(yán)重心衰(NYHAIIIandIV)癥狀性心衰(II,IIIandIV)LVEF明顯下降(經(jīng)確認(rèn))

1(0.1)0(0.0)3(0.2)9(0.5)

0(0.0)10(0.6)36(2.1)51(3.0)72(4.3)

No.patients(%)觀察組

n=1708

赫賽汀1年治療組

n=1678

因心臟不良事件停用赫賽汀治療HERA研究復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院入組情況入組時(shí)間:2002.9~2004.11入組患者數(shù):30例2年赫賽汀?

治療組:11例1年赫賽汀?

治療組:12例(其中1例治療兩個(gè)周期后因個(gè)人原因退 出轉(zhuǎn)至觀察組)

觀察組:7例年齡:

范圍:33~66歲.中位年齡:50.4歲

赫賽汀?

治療組:34~66歲.中位年齡:48.1歲化療:蒽環(huán)類:23例蒽環(huán)類和紫杉類:6例CMF:1例淋巴結(jié)(陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)):0:6例1~3:15例>4:7例NA:2例(新輔助治療)赫賽汀?治療情況29例患者接受赫賽汀?

輔助治療（7例為觀察組患者）赫賽汀?治療周期數(shù)范圍:2~35周期總治療周期數(shù):675(觀察組:13×7周期)1年和2年赫賽汀?治療組的患者均已經(jīng)完成了治療進(jìn)入隨訪2例患者退出治療（一例為SARS期間交通因素第2周期時(shí)退出，另一例因個(gè)人原因第17周期時(shí)退出)Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫賽汀?治療組不良反應(yīng)分析例數(shù)周期數(shù)發(fā)熱、面部水腫34呼吸困難22嘔吐11皮疹11粘膜炎11心動(dòng)過速11ECHO異常11左乳良性病變11子宮肌瘤住院手術(shù)11Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity例數(shù)周期數(shù)發(fā)熱11高血壓11粘膜炎22咳嗽11腹瀉11因膽囊切除術(shù)住院11Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫賽汀?觀察組不良反應(yīng)分析赫賽汀?治療的耐受性高Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversityHerceptin?treatmentcycleCut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫賽汀?治療組不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分析Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫賽汀?治療組心臟安全性分析LVEF值(基線至第79個(gè)星期的隨訪結(jié)果)Cut-offJune2006CancerHospital,FudanUniversity赫賽汀?觀察組心臟安全性分析LVEF值(基線至第79個(gè)星期的隨訪結(jié)果)HERA研究觀察組患者赫賽汀?輔助治療再隨機(jī)方案繼續(xù)在觀察組隨訪選擇赫賽汀?輔助治療1年赫賽汀?治療2年赫賽汀?治療機(jī)隨化復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院觀察組患者赫賽汀?輔助治療再隨機(jī)分組情況觀察組患者全部選擇赫賽汀?治療1年赫賽汀?治療3例

2年赫賽汀?治療 4例中國(guó)HERA研究中心情況中心數(shù)入組例數(shù)合格例數(shù)篩選例數(shù)再隨機(jī)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院3939464華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院3231562復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院3030507軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院2222424中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院2121403北京301醫(yī)院1717324浙江大學(xué)第二醫(yī)院88190北京腫瘤醫(yī)院77113