利伐沙班預(yù)防下肢深靜脈血栓形成的臨床研究

利伐沙班預(yù)防下肢深靜脈血栓形成的臨床研究

下肢深靜脈血栓形成（dvt）是一種常見的嚴(yán)重并發(fā)癥（所有股關(guān)節(jié)置換術(shù)和股關(guān)節(jié)置換術(shù)）。雖然其本身不會(huì)引起嚴(yán)重后果,患者僅表現(xiàn)出肢體腫脹、疼痛,但是一旦栓子脫落,如果在肺內(nèi)形成肺栓塞(pulmonaryembolism,PE),就可能危及患者生命。中國骨科靜脈血栓栓塞癥(venousthromboembolism,VTE)流行病學(xué)與預(yù)防現(xiàn)狀的研究顯示,中國人群DVT、PE發(fā)病率與西方人群相似。在進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中DVT的發(fā)生率為40%,致死性PE發(fā)生率為1.9%。為了預(yù)防骨科大手術(shù)后DVT形成及控制其發(fā)生率,術(shù)后積極進(jìn)行有效抗凝治療是骨科大手術(shù)后非常必要的治療措施。為探討利伐沙班在預(yù)防人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT形成的臨床療效及安全性,我們選擇需要行膝關(guān)節(jié)置換及全髖置換的住院患者隨訪觀察。1對(duì)象和方法1.1患者的性別和年齡選取2009年11月~2010年10月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科行膝關(guān)節(jié)置換及全髖置換的住院患者167例,其中男性96例,女性71例;年齡48~86歲,平均(66±17.8)歲;全髖置換114例,膝關(guān)節(jié)置換53例。嚴(yán)格按照《實(shí)用骨科學(xué)》第3版全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)及人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)適應(yīng)癥篩選;既往無精神疾病及心、肝、腎、血液等重大系統(tǒng)疾病史。按照患者住院時(shí)間順序分為兩組:(1)利伐沙班組(n=84):其中男性43例,女性41例;年齡48~86歲,平均(69±14.7)歲;全髖置換57例,膝關(guān)節(jié)置換27例;(2)低分子量肝素鈣組(n=83),其中男性43例,女性患者40例;年齡50~82歲,平均(65±17.3)歲;全髖置換57例,膝關(guān)節(jié)置換患者26例。兩組在性別、年齡、術(shù)式方面無顯著差異性(P>0.05)。1.3下肢靜脈機(jī)構(gòu)檢測DVT評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):(1)發(fā)病急驟,患肢脹痛或劇痛,股三角區(qū)或小腿有明顯壓痛;(2)患肢廣泛性腫脹;(3)患肢皮膚呈暗紅色,溫度升高;(4)患肢廣泛性淺靜脈怒張;(5)Homans征、Neuhof征陽性;(6)超聲多普勒、靜脈血流圖和靜脈造影等可以確診。雙下肢深靜脈管徑術(shù)前、術(shù)后1周、2周、5周大小差,檢測方法以下肢靜脈超聲為標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、凝血功能測定于術(shù)前和治療后2d、5d、1周、2周、5周末各測定1次。術(shù)后前2周雙下肢靜脈超聲檢測、血常規(guī)及活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)均在住院期間進(jìn)行,術(shù)后5周門診復(fù)查雙下肢B超、血常規(guī)及凝血功能。1.4統(tǒng)計(jì)分析2dvt的發(fā)生率兩組患者均完成治療和術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)測定。治療后兩組DVT發(fā)生率均有明顯下降,利伐沙班組總DVT發(fā)生率僅為10.7%,而低分子量肝素鈣組總DVT發(fā)生率為18.1%,兩者DVT發(fā)生率均明顯低于骨科大手術(shù)后不給予抗血栓治療DVT的發(fā)生率。且利伐沙班組中膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后及全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生率分別為18.3%、7.0%;而低分子量肝素鈣組中膝關(guān)節(jié)置換及全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生率分別為30.8%、12.3%(P<0.05)。從下肢靜脈管腔大小前后變化來看,股淺靜脈治療前后比較狹窄>2mm者,低分子量肝素鈣組中有38例,而利伐沙班組中僅有23例;腘靜脈治療前后狹窄>2mm者,低分子量肝素鈣組中有47例,利伐沙班組中僅有27例(P<0.05)。從凝血功能檢測來看,APTT延長10s以上者,低分子量肝素鈣治療組中有23例,而利伐沙班治療組中無1例發(fā)生。具體測量值見表1。3凝血功能檢測DVT形成是指血液在深靜脈腔內(nèi)不正常地凝結(jié),阻塞靜脈管腔,導(dǎo)致靜脈回流障礙,造成不同程度的慢性深靜脈功能不全。全身主干靜脈均可發(fā)病,最常見的是下肢及下腔靜脈血栓形成,已成為危害人類生命安全的重要因素之一。根據(jù)Rathbun統(tǒng)計(jì),美國每年新增DVT患者超過60萬人,其中由深靜脈血栓所致的死亡患者總數(shù)接近10萬人。作為骨科手術(shù)的常見并發(fā)癥之一,未經(jīng)預(yù)防性治療,接受人工膝關(guān)節(jié)置換的靜脈血栓發(fā)生率為40%~84%,人工髖關(guān)節(jié)置換發(fā)生率為45%~57%。Lowe等在歐洲進(jìn)行多中心的ECATDVT研究中,對(duì)480例行選擇性髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)肥胖(體質(zhì)量指數(shù)≥30kg/m2)是術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生的高危因素。Munster等證實(shí),動(dòng)物下肢骨折時(shí),可觀察到凝血功能的活化。骨折后因應(yīng)激刺激和局部血管完整性的破壞,啟動(dòng)凝血系統(tǒng),5-羥色胺、二磷酸腺苷、血栓素、纖維蛋白原等多種促凝物質(zhì)增多,血管周圍血液漏出產(chǎn)生的血腫和非特異性炎性反應(yīng)造成的組織水腫對(duì)血管造成壓迫,使局部血流緩慢,從而增加了DVT的危險(xiǎn)性。預(yù)防肺動(dòng)脈栓塞,清除血栓,恢復(fù)下肢深靜脈的通暢血流,保存靜脈瓣膜功能,預(yù)防血栓復(fù)發(fā)是治療下肢深靜脈血栓形成的理想目標(biāo)。要達(dá)到這一目標(biāo),除臥床休息,抬高患肢等一般治療外,還需采用抗凝、溶栓和手術(shù)取栓等多種方法治療。低分子肝素因其生物利用度高、無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測、根據(jù)體重調(diào)整劑量、出血和血小板減少副反應(yīng)少而倍受青睞。低分子肝素與普通肝素相比,還具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)抗凝作用可預(yù)測,勿需嚴(yán)密監(jiān)測凝血參數(shù),可以根據(jù)體重給藥,臨床上能達(dá)到有效的抗凝作用;(2)半衰期較長,每天僅需給藥1~2次;(3)肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜少見;(4)抗凝血因子Ⅹa作用強(qiáng),而抗凝血酶作用較弱。常規(guī)血栓預(yù)防在患者出院時(shí)被停止,薈萃分析全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(totalhipreplacement,THR)住院期間接受低分子量肝素治療的有癥狀VTE患者和出院后接受低分子量肝素治療的有癥狀VTE患者,分別是2.7%和1.1%(絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少1.6%;95%可信區(qū)間是-0.2~3.3;NNT64)。趙崇高等比較了低分子肝素鈉和對(duì)照組在老年髖骨骨折患者的應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)兩組DVT發(fā)生率比較預(yù)防組為4.54%(2/44),對(duì)照組為43.19%(19/44),有顯著性差異(P<0.01),FXa活性、Fib含量、D-D二聚體(D-Dimer,D-D)的含量預(yù)防組較對(duì)照組有明顯下降(P<0.01),APTT在兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制凝血因子Xa的藥物。通過抑制凝血因子Xa,可中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外援性途徑,抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。因子Xa是凝血酶形成的內(nèi)外源通路的共同交叉點(diǎn)。通過利伐沙班選擇性抑制因子Xa有望阻斷凝血酶生成的爆炸樣放大效應(yīng),可能會(huì)更高效、安全地抑制血栓形成。利伐沙班的生物利用度可達(dá)80%以上,快速起效(給藥后2~4h血藥濃度達(dá)峰值),終末半衰期為4~9h,與藥物之間作用小,雙通道排泄,多次給藥后無蓄積且不受食物影響,無需凝血功能檢測。Eriksson等對(duì)726例THR患者,比較口服利伐沙班(2.5~30mg,2/d)和皮下注射依諾肝素(手術(shù)前1次、術(shù)后每天1次,每次40mg)的療效,患者使用2.5~30mg的利伐沙班后,術(shù)后大出血率分別為0.8%、2.2%、2.3%、4.5%和5.4%,依諾肝素組為1.5%,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。利伐沙班劑量較高時(shí),出血的危險(xiǎn)顯著增加。一項(xiàng)類似的多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、針對(duì)621例膝關(guān)節(jié)置換患者的劑量范圍進(jìn)行研究,比較口服利伐沙班(2.5~30mg,2/d)與皮下注射依諾肝素(30mg,2/d)的效果,得到與以上研究相似的結(jié)果。RECORD比較THR后依諾肝素的短期血栓預(yù)防作用和口服FXa因子抑制劑利伐沙班在術(shù)后5周的長期血栓預(yù)防作用。隨機(jī)納入2509例患者,2457例納入安全性研究,1733例納入改良意向治療(modifiedintentiontotreat,mITT)分析。結(jié)果顯示,利伐沙班組的主要終點(diǎn)和嚴(yán)重VTE發(fā)生率均顯著低于依諾肝素組。大出血和一般出血事件的發(fā)生率在兩組中相似。與依諾肝素短期用藥相比,利伐沙班長期預(yù)防對(duì)THR患者可更有效地預(yù)防VTE。RECORD研究旨在比較利伐沙班和依諾肝素每天1次對(duì)全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)患者的療效和安全性,共隨機(jī)納入2531例患者利伐沙班對(duì)減少嚴(yán)重VTE更有效,可使相對(duì)危險(xiǎn)度降低62%。利伐沙班組癥狀性VTE發(fā)生率低于依諾肝素組。大出血和一般出血的發(fā)生率在利伐沙班組(0.6%)和依諾肝素組(0.5%)相似,其他不良事件的發(fā)生率也相似。治療期間利伐沙班組無死亡或PE發(fā)生,依諾肝素組有2例死亡和4例PE。關(guān)節(jié)置換術(shù)是一種可有效解除嚴(yán)重骨性關(guān)節(jié)炎等疾病患者痛苦、技術(shù)成熟的治療手段。然而在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)及膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后,DVT是一種較常見且危害較大的并發(fā)癥之一。盡管目前全國各大醫(yī)院及科室在行骨科大手術(shù)后都給予了抗凝治療,但用藥原則各有差異,且預(yù)防DVT的效果都不盡人意。普通肝素治療窗窄,需監(jiān)測APTT、血小板計(jì)數(shù),并需調(diào)整劑量,長時(shí)間應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。低分子肝素較安全,但需根據(jù)體重調(diào)整劑量,且每天皮下注射,患者不能長期接受。維生素K拮抗劑如華法林,雖價(jià)格低廉,但治療窗窄,個(gè)體差異大,需常規(guī)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(InternationalNormalizedRatio,INR)易導(dǎo)致大出血,且易受藥物及事物影響。利伐沙班口服劑應(yīng)用方便,治療方案簡便,不需調(diào)整劑量,起效迅速,無需監(jiān)測凝血功能,不受藥物及食物影響,最主要優(yōu)點(diǎn)是其預(yù)防骨科大手術(shù)后DVT的療效顯著。關(guān)振鵬等對(duì)95例128個(gè)人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后DVT發(fā)生情況分析影響人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素,認(rèn)為女性、肥胖及骨水泥的使用是人工關(guān)節(jié)術(shù)后發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素,而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎則是減少術(shù)后發(fā)生DVT的保護(hù)因素;關(guān)節(jié)置換術(shù)后無癥狀DVT的大量存在,提示我們術(shù)后最好常規(guī)行雙下肢彩色多普勒或造影檢查,一旦有DVT發(fā)生,及時(shí)治療,防止發(fā)生致命性肺栓塞。本研究結(jié)果顯示,利伐沙班預(yù)防骨科大手術(shù)后DVT的療效及安全性較低分子量肝素鈣具有明顯優(yōu)越性。因此,利伐沙班口服劑或者針劑能有效抗栓、出血風(fēng)險(xiǎn)低、治療窗寬且無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能的抗凝藥物,在骨科大手