叢洪良-行之有據(jù)的使用他汀(終稿)

行之有據(jù)地使用他汀

天津市胸科醫(yī)院天津市心血管病研究所叢洪良現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式循證指南實(shí)踐蘇格蘭流行病學(xué)家Cochrane“由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已被恰當(dāng)證明有明顯效果的醫(yī)療保健措施”，“應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)之所以重要，是因?yàn)樗绕渌魏巫C據(jù)更為可靠?！?/p>

循證醫(yī)學(xué)改變認(rèn)知----SEAS研究：

辛伐他汀+依折麥布顯著降低LDL-C，但無(wú)顯著心血管獲益NEnglJMed2008;359:1343-56.安慰劑1501251007550250012345P<0.001安慰劑50403020100012345HR,0.96,P=0.59辛伐他汀+依折麥布平均值（mg/dl）年患者百分比辛伐他汀+依折麥布年61.3%LDL-C主要心血管事件輕中度無(wú)癥狀的主動(dòng)脈瓣狹窄患者(n=1873)隨機(jī)接受安慰劑vs.辛伐他汀40mg＋依折麥布10mgSEAS及相關(guān)研究后效應(yīng)：循證是試金石同時(shí)，ENHANCE研究也觀察到盡管辛伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療組與辛伐他汀單藥治療組相比，能顯著降低LDL-C和CRP，但兩組間主要終點(diǎn)（頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度）無(wú)顯著差異。NEnglJMed2008;358:1431-43從理論到實(shí)踐，循證證據(jù)是“試金石”

――專家討論組(HarlanKrumholz,耶魯大學(xué)、JosephMesser,Rush大學(xué)、RickNishimura,美國(guó)梅奧醫(yī)院和PatrickO,Gara,Brigham和婦女醫(yī)院)

其后的一些臨床試驗(yàn)因?yàn)橐勒埯湶紗嗡幹委熑狈εR床終點(diǎn)研究的證據(jù)，而在試驗(yàn)過(guò)程中取消了該組！！Atherosclerosis2010online5070901101301501701904SLIPIDCARE早期他汀循證證據(jù)發(fā)表實(shí)現(xiàn)了

他汀干預(yù)成為冠心病二級(jí)預(yù)防的常規(guī)治療LDL-C自基線變化(mg/dL)辛伐他汀20-40mg普伐他汀40mg普伐他汀40mg10.2%12.3%19.0%他汀組事件發(fā)生率*24%24%34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低**引用的終點(diǎn)（非主要終點(diǎn)）:4S和TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心臟驟停復(fù)蘇;LIPID,CARE,和HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22.他汀VS.安慰劑近期TNT研究顯示阿托伐他汀CHD二級(jí)預(yù)防

與常規(guī)劑量他汀相比，強(qiáng)化治療進(jìn)一步減少事件辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg20%8.3%6.7%*NA8.7%10.2%12.3%19.0%他汀組事件發(fā)生率*27%24%24%34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低**引用的終點(diǎn)（非主要終點(diǎn)）:4S和TNT=冠心病死亡、非致命性心梗、心臟復(fù)蘇LIPID,CARE和HPS=冠心病死亡和非致命性心梗ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-135;SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22;LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.阿托伐10mg阿托伐80mg研究開(kāi)始和結(jié)束時(shí)的LDL-C水平(mg/dL)5070901101301501701904SLIPIDCAREHPSTNTTNT他汀vs.安慰劑常規(guī)降脂vs.強(qiáng)化2006年AHA/ACC指南對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防

依據(jù)TNT、IDEAL研究，做出更積極的推薦 ……依據(jù)兩項(xiàng)新的研究(TNT、IDEAL研究)，可以對(duì)指南予以更新：對(duì)所有冠心病和有其他動(dòng)脈粥樣硬化臨床證據(jù)的患者，應(yīng)將LDL-C<100mg/dL作為目標(biāo)值；此外，LDL-C<70mg/dL也是合理的。Circulation.2006;113:2363-2372.冠心病患者：LDL-C目標(biāo)值：<100mg/dL如LDL-C>100mg/dL，患者可使用他汀類、貝特類、膽酸絡(luò)合劑等進(jìn)行積極降脂治療2001ACC/AHA2006ACC/AHA阿托伐他汀10mg/日LDL-C目標(biāo)：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg/日LDL-C目標(biāo)：75mg/dL(1.9mmol/L)中位隨訪時(shí)間：4.9年主要終點(diǎn)：冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性腦卒中有CHD病史

心梗病史既往或現(xiàn)在有心絞痛癥狀且合并動(dòng)脈粥樣硬化性CHD客觀證據(jù)血運(yùn)重建病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL

(6.8mmol/L)10,001名患者LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.TNT研究：評(píng)估穩(wěn)定性冠心病患者

兩種治療強(qiáng)度硬終點(diǎn)獲益的差別TNT研究：強(qiáng)化的大劑量阿托伐他汀治療

進(jìn)一步降低主要終點(diǎn)事件*主要終點(diǎn)事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性卒中LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率％時(shí)間(年)阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)P<0.001012345600.020.040.080.100.120.14RR22％0.06LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352致死或非致死性卒中累積發(fā)生率00.020.01P=0.02阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)RR25%0.030.04時(shí)間(年)0123456TNT研究：強(qiáng)化的大劑量阿托伐他汀治療

卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低研究者認(rèn)為，對(duì)于上述患者來(lái)說(shuō)，沒(méi)有與阿托伐他汀直接相關(guān)的原因（總計(jì)5個(gè)病例分別由于創(chuàng)傷、敗血癥、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因?qū)е拢〢E=不良反應(yīng);AST=天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶;ALT=丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶;ULN=正常上限TNT研究：強(qiáng)化阿托伐他汀積極治療，臨床獲益增加的同時(shí)，不增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352TNT-CV事件再發(fā)亞組：

為“真實(shí)世界”冠心病患者他汀管理提供更多證據(jù)ACS患者首次發(fā)生事件后再發(fā)事件的風(fēng)險(xiǎn)仍高：每20名患者中每年就有1名患者再次發(fā)生事件1大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照研究都局限于評(píng)價(jià)首次心血管事件，因此如果研究證實(shí)，強(qiáng)化他汀治療能減少心血管事件再發(fā)，將具有重要的臨床和經(jīng)濟(jì)價(jià)值21.AmHeartJ2009;157:509-5162.AmJCardiol.2010;105:283–287TNT-CV事件再發(fā)亞組：

阿托伐他汀強(qiáng)化治療使CHD患者持續(xù)獲益所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院AmJCardiol.2010;105:283–287ACC/ADA(2008)

已知CVD患者均是極高危，都應(yīng)該強(qiáng)化治療對(duì)有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要CVD危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史JACC2008;51(15):1512-1524從指南到實(shí)踐，距離有多遠(yuǎn)？CPACS(中國(guó)ACS臨床路徑)研究：全國(guó)51家醫(yī)院(包括41家三級(jí)醫(yī)院)，評(píng)價(jià)ACS患者出院及出院后藥物治療情況，發(fā)現(xiàn)指南和實(shí)踐的差距以及造成差距的原因AmHeartJ2009;157:509-516CPACS研究：

評(píng)價(jià)中國(guó)ACS患者出院及出院后藥物治療現(xiàn)狀CPACS研究：

中國(guó)ACS患者出院后他汀治療率迅速下降依從率(%)AmHeartJ2009;157:509-516阿司匹林Β阻滯劑ACEI他汀出院時(shí)(N=2901)出院6個(gè)月時(shí)(N=2521)出院12個(gè)月時(shí)(N=2388)92.788.287.370.071.869.967.860.160.580.465.859.4尤其值得關(guān)注的是，對(duì)他汀不依從的原因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，近1/3是由于醫(yī)生未處方！其他國(guó)家他汀治療狀況如何？

----來(lái)自英國(guó)某中心臨床實(shí)踐的數(shù)據(jù)Atherosclerosis2010online英國(guó)臨床實(shí)踐中的觀察性研究，比較2003和2007年CABG術(shù)前CAD患者的他汀治療情況他汀治療率(%)2003年(N=121)2007年(N=105)88%94%P=0.038進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，從2003-2007年，阿托伐他汀的治療率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)；考慮到英國(guó)保險(xiǎn)體系中重點(diǎn)支持辛伐他汀，這一現(xiàn)象值得關(guān)注1601401201008060402001995/6/71997/8/91999/2000/12001/2/32003/4/52005/6/7時(shí)間1993/4/5英國(guó)75歲以下人群心血管病死亡率死亡/100000source:ONS(ICD9390-459:icd10100-199)10余年間(1993-2006)英國(guó)心血管病死亡率降低44%比預(yù)設(shè)時(shí)間提前5年達(dá)成目標(biāo)RCT？？？劑量與時(shí)間審視多大劑量與時(shí)間能否利于減少事件安全性審視長(zhǎng)期使用的安全性是否已證實(shí)循證證據(jù)審視有無(wú)CHD二級(jí)預(yù)防ACS證據(jù)三維審視循證結(jié)論

行之有據(jù)推進(jìn)冠心病二級(jí)預(yù)防循證證據(jù)審視：

主要他汀類藥物CHD二級(jí)預(yù)防的證據(jù)比較二級(jí)預(yù)防ACS二級(jí)預(yù)防CHD一級(jí)預(yù)防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）使用劑量、使用時(shí)間審視：

長(zhǎng)期、大劑量立普妥治療，更多降低事件1.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435

2.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445

3.AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-2284.JAmCollCardiol2004;44:1772–95.CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-15046.Lancet2002;360:7–22藥物劑量：阿托伐20—80mg；干預(yù)時(shí)間：2—5年2009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”（DDD系統(tǒng)）：

各他汀的“規(guī)定日劑量”均一致增加http://www.whocc.no/atcddd/辛伐他汀的劑量限制這些限制適用于所有使用辛伐他汀的患者。不要把辛伐他汀和這些藥物聯(lián)用：依曲康唑，酮康唑，紅霉素，克拉紅霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時(shí)，辛伐他汀劑量不要超過(guò)10mg：吉非貝齊，環(huán)孢霉素，達(dá)那唑當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時(shí)，