基于驅(qū)動基因的NSCLC靶向治療進(jìn)展

基于驅(qū)動基因的NSCLC靶向治療進(jìn)展DatafromWHOwebsite中國2013腫瘤登記年報

不同地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率中國2013年腫瘤登記年報中國2013腫瘤登記年報

不同地區(qū)惡性腫瘤死亡率中國2013年腫瘤登記年報驅(qū)動基因：

NSCLC從組織學(xué)到分子學(xué)分型的變革L(fēng)iTH,etal.JClinOncol2013;31:1039-1049.腺癌的驅(qū)動基因2012年腺癌驅(qū)動基因（全球）1.Pao.william,et,al.NatMed.2012Mar6;18(3):349-51.2.SeoJS,etal.GenomeRes.2012Nov;22(11):2109-19.2012年腺癌驅(qū)動基因（東亞）基于驅(qū)動基因的NSCLC靶向治療HER靶點：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗體，鱗癌)ALK靶點：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶點：MetMAb其他靶點：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驅(qū)動基因的NSCLC靶向治療HER靶點：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗體，鱗癌)ALK靶點：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶點：MetMAb其他靶點：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib細(xì)胞膜細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)KHER4EGFRKKGefitinibErlotinib（可逆）酪氨酸激酶抑制劑HER家族靶向治療HER3HER2KKKAfatinib（不可逆）一代可逆EGFRTKI及二代不可逆TKI

對于EGFR突變患者療效肯定StravodimouA,PetersS.TJOP2013;1:63-71.目前發(fā)表的EGFRTKI用于NSCLC

EGFR突變陽性患者一線治療的八個大型的III期臨床研究，均一致性地顯示了EGFR-TKI在EGFRMut+患者中顯著的PFS、QoL和耐受性的獲益，使得其應(yīng)該作為晚期EGFRMut+患者一線治療的推薦一/二代EGFR-TKI療效對比

二代TKI未顯優(yōu)勢2014ASCOABS#8018ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung3Lux-Lung6皮疹,all(%)Grade3/4817732801366.23.1891680.814.6腹瀉,all(%)Grade3/444325152546.63.8951488.35.4甲溝炎,all(%)Grade3/4NA40NR13.50.3571132.60劑量減低人數(shù)ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung3LUX-Lung6任何(%)20?6*21*16.1-32.2一次(%)--(20)**-3827二次(%)--(5)**-196*dosereductionduetoAE**fromCSR?dosemodificationorinterruptionduetoAE一/二代EGFR-TKI安全性對比

重度不良反應(yīng)發(fā)生率二代TKI明顯高于一代重復(fù)活檢所發(fā)現(xiàn)的EGFR-TKI耐藥相關(guān)分子機制LeciaV.Sequist,etal.SciTranslMed，2011耐藥前和耐藥后均進(jìn)行組織分析采用SNaPshot基因型檢測進(jìn)行詳細(xì)組織學(xué)分析:13種基因多重分析，尋找常見的腫瘤熱點突變FISH方法檢測EGFR

和MET

擴增

IHC方法用于其他生物標(biāo)記物分析TKI耐藥有多種機制，其中繼發(fā)性T790M突變約占50%。如何解決？三代EGFR-TKI:CO-1686,AZD9291第三代EGFR-TKI—CO-1686不可逆性高度選擇的EGFR基因突變的TKI制劑可抑制T790M突變對EGFR野生型抑制作用微弱，皮疹副反應(yīng)少Clovis公司產(chǎn)品WalterAO,etal.CancerDiscov.2013Nov21.CO-1686I期研究患者特征

約75%直接來自于TKI耐藥進(jìn)展

900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr總計N1915139662平均年齡595753686559女性（%）798077678377亞裔（%）21023221716ECOG0（%）164015335027之前接受治療線數(shù)（中位）433.533.53之前TKI結(jié)束立即開始748762676773之前TKI的線數(shù)211122HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686I期臨床研究

初步顯示對T790M患者療效22例中心確認(rèn)的T790M+患者使用

不同劑量水平的CO-1686療效確切HeatherWakelee.2014ELCC,93o.持久的獲益：T790M+患者中位PFS超過6個月900mgBID原料藥和所有HBr患者不同T790M狀態(tài)的PFS的K-M曲線2014年3月6日無新數(shù)據(jù)刪失的患者；僅包含中心確認(rèn)T790M狀態(tài)的患者HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686耐受性非常好—高血糖主要為無癥狀性且用單一的口服藥物可以控制所有CO-1686有效劑量的使用患者，N=62大于10%的患者發(fā)生治療相關(guān)的不良事件；排除腫瘤相關(guān)的AEs，如：疾病進(jìn)展。

1級（%）2級（%）3級（%）4級（%）高血糖（隨機血糖）pl；4例患者已知糖尿病157190惡心181100腹瀉15300食欲下降8820嘔吐15020疲勞7720肌痛11200QTc延長3350HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686安全性

只有1例患者由于不良事件停藥

900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr用藥患者19151396仍在用藥患者9131174停藥患者102222仍在用藥患者比例（%）4787857867T790M+/未知患者仍在用藥比例（%）5486898380停藥主要原因

研究者評估為PD41211不良事件10000死亡（非藥物相關(guān)）30001撤銷同意10000其他11010HeatherWakelee.2014ELCC,93o.與一、二代TKI不良反應(yīng)發(fā)生率對比1Milleretal.Lancet(2012)2Shepherdetal.NEJM(2005)

CO-1686HBr所有劑量TEAE（N=43）對照組LUXLUNG-1TEAE（N=195）1對照組BR.21TEAE（N=242）2腹瀉9（21%）9%19%皮疹2（5%）16%17%HeatherWakelee.2014ELCC,93o.TEAE：治療相關(guān)不良事件CO-16862014年登記的2/3期研究“TIGER-2”-like患者入組前僅接受一次TKI治療，且TKI治療后立即入組進(jìn)展后活檢T790M+“TIGER-3”-like二線及以上TKI或化療治療后進(jìn)展的患者進(jìn)展后活檢T790M+500mgBIDN=50-75750mgBIDN=50-751000mgBIDN=50-75750mgBIDN=751000mgBIDN=75TIGER1（2/3期）新診斷的EGFR突變陽性NSCLC患者1：1隨機分配到CO1686和厄洛替尼組主要研究終點：PFSTIGER2（2期）患者僅接受一線TKI治療且進(jìn)展活檢證實為T790M+主要研究終點為ORRTIGER3（3期）TKI治療進(jìn)展隨機分到CO1686和化療組TIGER4（2期）TIGER2-like研究患者，血漿T790M+2期擴大的隊列TIGER研究HeatherWakelee.2014ELCC,93o.AZD9291在T790M+TKI耐藥患者中的療效20mg40mg80mg160mg240mgN(50)102934286ORR(%)5062686483Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M+可評估患者,擴大隊列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQDAZD9291在T790M-TKI耐藥患者中的療效靶病灶自基線最大變化(%)

(T790M-可評估患者,擴大隊列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD20mg40mg80mg160mgN(50)3171713ORR(%)67122423Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009.基于驅(qū)動基因的NSCLC靶向治療HER靶點：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗體，鱗癌)ALK靶點：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶點：MetMAb其他靶點：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；TrametinibNecitumumab：SQUIRE-研究背景

鱗癌占NSCLC的25-30%相較于非鱗癌，鱗癌進(jìn)展有限缺乏相關(guān)的致癌驅(qū)動基因以指導(dǎo)治療決策鉑基方案加西妥昔單抗一線治療NSCLC顯著提高療效，鱗癌亞組獲益最大Necitumumab（Neci：IMC-11F8）是一個人源化IgG1抗EGFR單克隆抗體吉西他濱/順鉑（Gem-Cis）是晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE－研究設(shè)計篩選入組標(biāo)準(zhǔn)IV期鱗狀NSCLC*ECOGPS0-2吉西他濱/順鉑+Neciq3w(N=545)Necitumumab（800mgD1,8）

吉西他濱（1250mg/m2D1,8）順鉑（75mg/m2D1）吉西他濱/順鉑q3w(N=548)吉西他濱（1250mg/m2D1,8）順鉑（75mg/m2D1）R*AJCC第7版,UICC第7版CRRPSD11PDNeciq3w800mgD1,8PD

PD最大6周期隨機（R）化分層：ECOGPS（0-1vs2）；地理區(qū)域（北美，歐洲，澳大利亞vs南美，南非，印第安vs東亞）病人選擇不基于EGFR蛋白表達(dá)腫瘤影像學(xué)評價（研究者評估）：在基線和每６周強制檢測N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：主要研究終點：OS(ITT)吉西他濱/順鉑+Neci5454964504073582912432081761301018461423220113300吉西他濱/順鉑54849443537930825421918215311580634933271997310總生存（%）病人／事件吉西他濱／順鉑＋Neci：545/418吉西他濱/順鉑：548/442從隨機開始的時間（月）HR(95%CI):0.84(0.74,0.96)P=0.012**分層Logrank檢驗

N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：PFS(ITT)PFS是由研究者評估004812162024283220406080100PFS(%)時間(月)Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=5.7個月(5.6-6.0)Gem-Cis(n=548)中位OS=5.5個月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分層P=0.0200.51.01.50.790.860.840.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS2(n=96)PS1(n=652)PS0(n=344)吸煙者(n=995)輕度或非吸煙者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)≥70歲(n=205)<70歲(n=888)ITT人群(N=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：腫瘤緩解情況(ITT)*Cochran-Mantel-Haenszel

檢驗（分層）ResponseassessedaccordingtoRECIST1.0:Therasseetal,JNatlCancerInst2009,92:205-16吉西他濱/順鉑+Neci

(N=545)吉西他濱/順鉑(N=548)總緩解率（ORR，CR+PR）ORR，%（95%CI）31.2（27.4，35.2）28.8（25.2，32.8）P值0.400*疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）56(38.1)33(22.8)DCR，%（95%CI）81.8（78.4，84.8）77.0（73.3，80.3）P值0.043*N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.基于驅(qū)動基因的NSCLC靶向治療HER靶點：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗體，鱗癌)ALK靶點：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶點：MetMAb其他靶點：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；TrametinibCrizotinib的作用機制配體ALK受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)正常ALK信號細(xì)胞外永久擴增和凋亡抑制細(xì)胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信號克唑替尼

作用模式

配體與ALK結(jié)合后，擴增和存活由于與EML4融合，ALK激酶區(qū)異常激活酪氨酸激酶受體之一的間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）染色體重排在NSCLC中約占3-7%一代ALK抑制劑—克唑替尼DavidPlanchard.TargOncol(2013)8:3–14注：PROFILE1007化療對照組PFS3.0個月第二代ALK抑制劑：Ceritinib(LDK378)LucFriboulet，etal.CancerDiscovery2014;4:662-673.Ceritinb是ATP競爭性的、有力的、選擇性的ALK抑制劑。體外研究顯示，Ceritinib對于ALK的抑制作用是克唑替尼的20倍。對于H3122和H2228兩種ALK重排肺癌細(xì)胞系的抑制作用也比克唑替尼更強。2013ASCO：對于克唑替尼治療失敗

的ALK+患者Ceritinib仍然有效ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC，LDK378治療ORR=60%；PFS=8.6個月LDK378既往克唑替尼治療未經(jīng)克唑替尼治療靶病變自基線最大變化LDK378400-750mg/d自基線最大變化(%)·PFS事件100806040200-20-40-60-80-1002014ASCO：ASCEND-1研究

Ceritinib治療ALK重排陽性NSCLC患者開放，多中心，劑量遞增性I期臨床研究，11個國家、20個中心參與主要終點：驗證Ceritinib（LDK378）750mg/d劑量的療效和安全性Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJ