通過GOLD指南變與不變看慢阻肺急性加重的治療策略

通過GOLD指南變與不變看慢阻肺急性加重的治療策略Atlas:432726,022有效期：2017/04/11僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考GOLD發(fā)展歷程12001年，GOLD首次發(fā)布COPD診斷、管理的策略，使其成為了指導全球多個地區(qū)有關(guān)COPD診療的依據(jù)2006年，GOLD執(zhí)行委員會在日本京都頒布了2006版，是一次較大的修訂2016年，

再次進行了更新但仍延續(xù)2015版的基本框架和主要內(nèi)容2013-2015年，每年有小的更新2011年，GOLD執(zhí)行委員會在中國上海頒布了2011版，又是一次較大的修訂2007-2010年，每年有小的更新1998年，慢性阻塞性肺疾病全球倡議GOLD成立1.GOLD2001-2016GOLD2011首次將急性加重

寫入COPD的定義GOLD20061COPD是一種常見的可以預防和可以治療的疾病，有一些明顯的肺外作用（即全身效應），這些肺外作用可能導致患者病情加重。COPD肺部變現(xiàn)的特征是氣流受限，這種氣流受限不完全可逆。氣流受限通常呈進行性加重，與肺臟對有害顆?；驓怏w產(chǎn)生異常炎癥反應有關(guān)。GOLD20112COPD是一種常見的可以預防和可以治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度。1.GOLD20062.GOLD2011緩解癥狀提高運動耐力改善健康狀況減輕癥狀預防疾病進展預防和治療急性加重1降低死亡率降低風險GOLD2011將降低急性加重風險

作為慢阻肺管理目標之一沿用至今1.GOLD2011,2016GOLD2011將急性加重風險作為

評估慢阻肺的重要部分，沿用至今1慢阻肺評估的目的是為了確定疾病嚴重程度、其對患者健康狀況的影響、以及未來事件的發(fā)生風險（如急性加重、住院或死亡），最終目的是為了指導治療。為達到這些目標，慢阻肺綜合評估必須考慮右圖中4個方面內(nèi)容。當前癥狀水平急性加重風險肺功能異常嚴重程度合并癥存在情況慢阻肺綜合評估1.GOLD2011,2016GOLD2011將急性加重風險列為慢阻肺分級重要因素并不斷完善GOLD20061GOLD20112氣流受限嚴重FEV1<50%預計值的患者頻繁或嚴重急性加重者既往1年，出現(xiàn)≥2次急性加重的患者或既往1年，出現(xiàn)≥1次因急性加重而導致住院的患者GOLD201631.GOLD20062.GOLD20113.GOLD2016GOLD2016對慢阻肺急性加重

的定義有更明確的認識GOLD20061GOLD20112GOLD20163慢性阻塞性肺疾病急性加重是一種急性起病的過程，特征為患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超過日常的變異，并導致需要改變藥物治療。AECOPD中國專家共識（2014）4慢性阻塞性肺疾病急性加重是一種急性起病的過程，慢阻肺患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重(典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和／或痰液呈膿性)，超出日常的變異，并且需要改變藥物治療。1.GOLD20062.GOLD20113.GOLD2016

4.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2014年修訂版）.國際呼吸雜志.2014;34(1):1-11.急性加重的危害1GOLD對慢阻肺急性加重持續(xù)變化

由于其危害巨大降低患者生活質(zhì)量對癥狀和肺功能的不良影響需數(shù)周才能恢復加速肺功能下降速率顯著增加死亡率，尤其是需住院治療的急性加重導致很高的社會經(jīng)濟成本頻繁急性加重是指每年因慢性阻塞性肺疾病急性加重住院次數(shù)≥2次頻繁的急性加重是否更加速了疾病進展？造成更為嚴重的危害？危害1.GOLD20161.DonaldsonGC,etal.Thorax2002;57:847-852在為期4年觀察期內(nèi)，對109名中重度慢阻肺患者每日PEF和癥狀進行評估，其中32名患者還需評估每日FEV1。頻繁加重（＞2.92次/年）非頻繁加重（＜2.92次/年）(n=16)(n=16)頻繁急性加重者較非頻繁急性加重者肺功能惡化顯著加速P<0.051.SuissaS,etalThorax2012;67:957-963至首次嚴重急性加重時間（年）下一次嚴重急性加重或死亡發(fā)生率（/10000人/天）一項加拿大隊列研究，1990-2005期間入組首次因急性加重住院的慢阻肺患者，共計73106例患者，隨訪至死亡或2007年3月，記錄所有隨訪期間的住院史。分析連續(xù)因慢阻肺住院和全因死亡率的風險。慢阻肺急性加重越頻繁，再次

急性加重和死亡風險越高慢阻肺急性加重的病理基礎：

不斷加重的氣道炎癥及嚴重支氣管痙攣1.WedzichaJA.Lancet2007；370：786-7962.AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥越嚴重，病理生理改變越明顯，導致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重2慢性阻塞性肺疾病急性加重機制：慢性炎癥基礎上發(fā)生的急性炎癥加重1慢阻肺急性加重的診斷目前情況臨床表現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病急性加重的診斷完全憑借患者的臨床表現(xiàn)患者主訴癥狀（基線呼吸困難、咳嗽和/或咳痰）發(fā)生急性改變，超過日常波動范圍11.GOLD2016慢阻肺急性加重的評估慢阻肺急性加重評估1病史癥狀、嚴重程度1.根據(jù)氣流受限程度評估COPD嚴重程度2.病情加重或新癥狀出現(xiàn)的時間3.既往急性加重次數(shù)（急性加重/住院）4.合并癥5.目前穩(wěn)定期的治療方案6.既往應用機械通氣的資料1.輔助呼吸機參與呼吸運動2.胸腹矛盾運動3.進行性加重或新出現(xiàn)的中心性紫癜4.外周水腫5.血流動力學不穩(wěn)定6.精神狀態(tài)惡化1.GOLD2016慢阻肺急性加重需進行的輔助檢查1血氧飽和度測定以此來調(diào)整氧療方案動脈血氣分析監(jiān)測是否合并慢性呼吸衰竭急性加重X線胸片用于鑒別診斷痰培養(yǎng)對經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇有指導作用心電圖判斷是否存在心血管合并癥血液生化檢查有助于確定引起急性加重的其他因素1.GOLD2016其他治療藥物治療1.支氣管擴張劑霧化吸入療法吸入短效支擴劑可

能更適合急性加重患者2.糖皮質(zhì)激素

在用支擴劑的基礎上加用

激素可改善肺功能和低氧血癥，

降低治療失敗率，縮短住院時間3.抗生素

抗菌藥物應用指癥慢阻肺急性加重的管理方案11.出入量、電解質(zhì)監(jiān)測2.營養(yǎng)治療3.痰液引流4.治療伴隨疾病、并發(fā)癥控制性氧療氧療是慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者的基礎治療1.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.國際呼吸雜志.2014.34（1）：1-11慢阻肺急性加重治療策略

激素之變AECOPD應用糖皮質(zhì)激素1：改善肺功能、低氧血癥、減少早期復發(fā)，縮短住院時間1.DaviesL,etal.Oralcorticosteroidsinpatientsadmittedtohospitalwithexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:aprospectiverandomisedcontrolledtrial.Lancet.1999;354(9177):456-60.一項隨機雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究，共納入56例非酸中毒COPD急性加重的患者，隨機給予口服潑尼松30mg/d，1次/天（n=29）或安慰劑治療（n=27），6周后收集和分析急性加重和治療效果的數(shù)據(jù)?？诜瞧べ|(zhì)激素治療AECOPD

可改善患者肺功能,縮短住院時間住院時長（天數(shù)）留院患者（%）皮質(zhì)激素治療組安慰劑組皮質(zhì)激素治療組安慰劑組監(jiān)測時間點較基線變化的FEV1（%）口服低劑量潑尼松可改善肺功能口服低劑量潑尼松可縮短住院時間糖皮質(zhì)激素是GOLD推薦的

治療AECOPD的藥物1全身糖皮質(zhì)激素使用可縮短AECOPD的恢復時間，改善肺功能(FEV1)和動脈血氧分壓(PaO2)(證據(jù)A)；降低早期復發(fā)風險，減少治療失敗并縮短住院時間(證據(jù)B)；181.GOLD2016全身激素應用帶來的副作用食欲亢進上腹痛神經(jīng)精神疾病失眠近端肌肉無力肌肉痙攣手震顫踝部腫脹皮膚病變脂肪代謝障礙月經(jīng)不調(diào)1.Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8患者比例(%)一項納入接受長期（>3個月）、高劑量（20mg/天）強的松治療的88例患者的隊列研究，在治療3個月后通過與基線狀態(tài)相比，進行糖皮質(zhì)激素的主要臨床不良事件的評估1。如何平衡糖皮質(zhì)激素的作用價值

與潛在隱患？BADGOOD慢性阻塞性肺病急性加重應用糖皮質(zhì)激素1：改善肺功能、低氧血癥、減少早期復發(fā)，縮短住院時間糖皮質(zhì)激素可能的副作用2：紫癜、庫欣綜合癥、面部腫脹、痤瘡、脫發(fā)、抑郁、焦慮、緊張、睡眠障礙、潮熱、視力下降、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)僵硬、肌肉痙攣、胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、血糖升高等1.GOLD20162.GuidryJA,etal.EurJHaematol.2009Sep;83(3):175-82REDUCE研究：

短期vs.傳統(tǒng)激素治療Day1甲強龍40mgivDay2~14潑尼松(

40mg/d)多中心，雙盲，隨機AECOPD患者(N=314)Day1甲強龍40mgivDay2~5潑尼松40mg/d結(jié)果：達到主要終點的，5天組和14天組分別各有56例和57例，5天治療組療效非劣于14天組1主要終點指標：到下次急性發(fā)作的時間，隨訪半年1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.6個月內(nèi)，再次急性加重的

患者比例無差異36.8%35.9%HR(90%Cl):0.95(0.70-1.29)1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較15天治療組14天治療組患者生存率（%）時間（天）P＞0.05REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較1患者總體生存率無顯著差異1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.需要機械通氣治療的患者比例相當13.6%11.0%HR(90%Cl):0.78(0.37-1.63）1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較結(jié)論：全身激素5天治療效果與14天療效相當GOLD指南對急性加重期

激素方案的變更GOLD2013糖皮質(zhì)激素推薦劑量和療程:潑尼松30～40mg/d，10～14天GOLD2014糖皮質(zhì)激素推薦劑量和療程:潑尼松40mg/d，連續(xù)5天1.GOLD2013,20141.王艷飛等.霧化吸入與全身應用糖皮質(zhì)激素在AECOPD中的臨床研究.實用心腦肺血管病雜志.2011;19(3):361-362但是，短期全身激素治療仍不可避免其嚴重的副作用11.楊湘永等.醫(yī)學臨床研究.2010;27(6):1113-1114.2.鐘佰強等.浙江預防醫(yī)學.2009;21(7):76-773.張海清等.中國實用醫(yī)藥,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中國胸心血管外科臨床雜志.2013;20(3):251-255133333343131-3吸入療法較口服/靜脈給藥優(yōu)勢顯著1.MaltaisF,etal.Comparisonofnebulizedbudesonideandoralprednisolonewithplacebointhetreatmentofacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:arandomizedcontrolledtrial.AmJRespirCritCareMed.2002;165(5):698-703.一項隨機雙盲、安慰劑對照的多中心研究，共納入199例急性加重的COPD患者，隨機分三組，一組每6h給予2mg霧化布地奈德（n=71），另一組每12h給予30mg口服潑尼松（n=62），第三組服用安慰劑（n=66），比較三組治療72h的療效1。可用霧化吸入布地奈德代替

口服潑尼松有效治療AECOPD患者安慰劑潑尼松布地奈德布地奈德與口服潑尼松療效相當研究證實霧化吸入布地奈德可有效治療AECOPD作者患者例數(shù)治療方案結(jié)果副反應Moriceetal1.19霧化吸入布地奈德-2mgbid口服潑尼松龍-30mgOD兩組臨床療效相似布地奈德組尿液中類固醇激素代謝物水平更高Gaudeetal2125霧化吸入布地奈德-2mgbid靜脈注射氫化可的松-100mg每6h兩組肺功能指標、SpO2改善相似布地奈德組HRQL評分改善更顯著布地奈德組住院時間更短布地奈德組副反應最少Yilmazeletal3.86霧化布地奈德4mg/天霧化布地奈德8mg/天靜脈注射甲強龍40mg/天三組治療后FEV1和PaO2值較治療前均有明顯改善，但三組間無明顯差異靜脈注射組出現(xiàn)4例高血糖癥，霧化組出現(xiàn)5例口腔念珠菌病1

MoriceAH,etal.ClinPharmacolTher.1996;60:675-8.

2GaudeGS,etal.LungIndia,2009,26:S11-2.3YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014,28:513-520注：“普米克令舒在中國許可的成人最高劑量是2mgbid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）”霧化吸入布地奈德比全身用糖皮質(zhì)激素不良事件少發(fā)生率（%）3.020.619.43.03.0017.69.75.96.414.719.498例中重度AECOPD患者隨機分入霧化吸入布地奈德組（33例）、口服潑尼松組（34例）、靜脈滴注甲潑尼松組（31例），連續(xù)7日。首要終點為霧化、口服、靜脈使用糖皮質(zhì)激素對中重度慢阻肺急性加重的療效和安全性1。1.張海清,等.中國實用醫(yī)藥,2011,6(35):138-140.作者治療方案研究結(jié)果Morice1etal霧化吸入布地奈德2mgbidVs口服氫化可的松30mgOD臨床療效相當Gaude2etal霧化吸入布地奈德2mgbidVs靜脈氫化可的松100mg6hrly肺功能改善率相當FVC：用力肺活量；FEV1：一秒用力呼氣容積；PaO2：動脈血氧分壓;PaCO2：動脈血二氧化碳分壓;SaO2：動脈血氧飽和度;1.

MoriceAH,etal.ClinPharmacolTher.1996;60:675-8.2.

GaudeGS,etal.LungIndia,2009,26:S11-2.霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重與口服激素的療效相當1，安全性數(shù)據(jù)良好兩種給藥方式的比較GOLD指南對急性加重期

激素方案的變更GOLD推薦：單獨霧化布地奈德可替代口服激素治療急性加重1.GOLD2016GOLD2016:關(guān)于急性加重期全身性應用糖皮質(zhì)激素可縮短患者的康復時間，改善其肺功能（FEV1）及動脈低氧血癥（PaO2）；并能減少患者病情的早期復發(fā)、治療失敗，及其住院時間延長等風推薦劑量為：潑尼松40mg/天，療程5天。單獨霧化布地奈德可替代口服激素治療急性加重1.GOLD2016慢阻肺急性加重治療策略

支氣管舒張藥之不變15年來SABA一直被指南推薦為

慢阻肺急性加重首選支氣管舒張藥GOLD2001GOLD2006GOLD2011GOLD20161.GOLD2001,2006,2011,2016支氣管擴張劑的種類β2腎上腺素能受體激動劑特布他林、沙丁胺醇磷酸二酯酶抑制劑茶堿、氨茶堿、二羥丙茶堿M膽堿受體阻斷劑異丙托溴銨、噻托溴銨1.俞森洋主編.現(xiàn)代呼吸治療學.P1106.SABA比SAMA起效更快

氣管舒張作用強1.PakesGE,

etal.Drugs.

1980;20(4):237-66.這是一項單次劑量、雙盲的交叉研究。該研究中共25例哮喘患者參與研究。短效β2受體激動劑的起效時間為數(shù)分鐘，達峰時間僅為30分鐘，而異丙托溴銨的起效時間為半小時，達峰時間需1.5小時，因此在支氣管哮喘急性發(fā)作早期起支氣管舒張作用的主要是SABA1。*表示兩組間P<0.05吸入40μg的異丙托溴銨或200μg沙丁胺醇對FEV1的作用SABA聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素使用

具有協(xié)同增效作用1.P.J.Barnes.EurRespirJ2002;19:182–191;2.CristianaStellato.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):255–263;3.Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.促進氣道細胞膜上

2受體合成1

緩解支氣管痙攣加強激素受體敏感性1速效2受體激動劑高劑量吸入激素舒張氣道平滑肌抑制氣道高反應性非基因作用2減少局部微血管滲漏3

控制氣道非特異性炎癥3抗炎解痙中外權(quán)威指南推薦SABA作為慢阻肺急性加重的首選支氣管舒張藥物GOLD推薦SABA加或不加SAMA是慢阻肺急性加重的首選支氣管舒張藥物1慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識推薦單用SABA或聯(lián)合SAMA21.GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2016;2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志.2013;12(6):541-550.博利康尼較沙丁胺醇支氣管

舒張作用更持久SirnonssonBG,etal.Actamed.scand.1972;192:371-376.2.FreedmanBJ.BrJDisChest.1972;66(3):222-229.在一項隨機雙盲對照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或博利康尼(先給0.25mg+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過動態(tài)肺量測定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效。博利康尼與沙丁胺醇2次給藥后PEFR變化1結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)博利康尼和沙丁胺醇的支氣管擴張作用即可顯著(significant)增加。博利康尼有一個更顯著增大的持續(xù)效應：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時PEFR值顯著(significantly)大于沙丁胺醇。博利康尼與沙丁胺醇給藥后FEV1變化2FEV1變化（L)時間（分鐘）結(jié)論：第3、4小時的FEV1值博利康尼比沙丁胺醇更顯著增大在一項自身對照研究中，12例哮喘患者先后給予250μg的博利康尼和100μg的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時內(nèi)的FEV1變化P=0.02P=0.05博利康尼沙丁胺醇博利康尼沙丁胺醇小時

30MIN第1次吸入單倍劑量第2次吸入單倍劑量PEFR的改變（L/min)(n=12)(n=12)博利康尼聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素

霧化治療改善慢阻肺患者的FEV1FEV1比較（單位：L/s）P<0.05結(jié)果：治療組（博利康尼組）肺功能FEV1比對照組明顯改善（P<0.05）