急性冠狀動(dòng)脈綜合征的抗栓治療進(jìn)展

急性冠狀動(dòng)脈綜合征的

抗栓治療進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科霍勇ACS

的病理生理學(xué)非閉塞性血栓(UA/NQMI)脂肪池裂縫大裂縫小裂縫閉塞性血栓

(QwMI)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓形成外部的剪切力內(nèi)在的壓力，張力巨噬細(xì)胞胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖持續(xù)ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）ST段不抬高TnT（TnI）升高TnT（TnI）不升高STEMINSTEMIUAPACS

新分型不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)后危險(xiǎn)但具有可挽救性六、七十年代自然病史觀察死亡或心肌梗死發(fā)生率在3個(gè)月為10%24個(gè)月達(dá)到17%近期藥物研究中

隨訪1個(gè)月死亡或者非致命性心肌梗死發(fā)生率為8%~16%ACS

的治療對(duì)策

ST

段抬高的ACS開通已經(jīng)閉塞的冠狀動(dòng)脈避免形成Q

波溶栓或者直接PTCA

ST

段不抬高的ACS避免冠狀動(dòng)脈閉塞避免形成ST

段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PC

IST

段不抬高的

ACS

的介入干預(yù)高危病人GPIIb/IIIa

基礎(chǔ)上的早期干預(yù)入院48

小時(shí)以內(nèi)（TACTICS-TIMI18、RITA-3

）藥物治療穩(wěn)定后較早期干預(yù)（FRISC-II）入院后1

周內(nèi)保守藥物治療+緊急干預(yù)充分的抗缺血和抗栓治療治療無效的病人兩型

ACS

的小結(jié)ST段抬高的心肌梗死（STEMI）閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主血管性閉塞，血流持續(xù)中斷，心肌壞死盡早，完全，持續(xù)開通梗死相關(guān)動(dòng)脈溶栓，直接

PTCA“亡羊補(bǔ)牢”，有一定的不可挽救性ST

段不抬高的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛非閉塞性血栓，血小板成分為主血流減少，或者間歇中斷，微栓塞穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀動(dòng)脈呈開通狀態(tài)抗栓，抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性ST段抬高ST段不抬高抗栓治療及

抗栓藥物的應(yīng)用血栓防治防止高危病人血栓形成治療已經(jīng)存在的血栓防止血栓的延展防止發(fā)生栓塞動(dòng)脈與靜脈動(dòng)脈管腔窄，壓力高，血液流速快，因此剪切應(yīng)力（shearstress）高血小板易于聚集，形成血小板血栓凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)以管壁損傷為主要原因激活外源性凝血系統(tǒng)動(dòng)脈血栓的治療應(yīng)加強(qiáng)抗血小板作用靜脈管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應(yīng)力小血小板不易聚集易于接觸激活，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)形成的血栓血小板成分少抗栓治療應(yīng)主要針對(duì)凝血酶動(dòng)脈與靜脈抗（血）栓藥物的分類抗凝（血酶）藥物抗血小板藥物主要的抗血栓藥物抗凝（血酶）藥物間接凝血酶抑制劑：肝素類（包括LMWHs）直接凝血酶抑制劑：水蛭素及其衍生物因子Xa

抑制劑：Arixtra

等口服抗凝藥：華法林抗血小板藥物環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林ADP

受體拮抗劑：抵克力得、氯吡格雷血小板膜糖蛋白IIb/IIIa

受體拮抗劑ST

段不抬高的

ACS

抗栓治療的目的抑制新的血栓形成和血栓的擴(kuò)展，防止血管狹窄進(jìn)一步發(fā)展和由此導(dǎo)致的心肌缺血加重防止或者減少閉塞性血栓的形成，防止發(fā)生心肌梗死或猝死使斑塊破裂處病變鈍化、穩(wěn)定配合介入干預(yù)，減少介入干預(yù)相關(guān)的心臟事件二級(jí)預(yù)防ST

段抬高的

ACS

抗栓治療的目的加速溶栓開通的速率提高溶栓開通的比例降低緊急介入干預(yù)的早期心臟事件維持冠狀動(dòng)脈的開通二級(jí)預(yù)防抗栓治療及抗栓藥物的應(yīng)用

抗血小板藥物阿司匹林總體上，高危病人服用阿司匹林可降低

嚴(yán)重血管事件（非致命心肌梗死、非致命腦卒中、血管性死亡）1/4

只抑制花生四烯酸途徑導(dǎo)致的血小板聚

集，有效但作用有限存在阿司匹林抵抗是動(dòng)脈粥樣血栓形成預(yù)防和治療的基礎(chǔ)

用藥糖蛋白

IIb/IIIa

受體阻滯劑口服無效長期獲益？非介入只高危有效介入干預(yù)額外獲益氯吡格雷（波立維）可部分替代阿司匹林、肝素（低分子肝素）、氯吡格雷

和

IIb/IIIa

受體拮抗劑合用安全性可以接受，

適于高危病人介入干預(yù)支架置入后抗栓治療10

8

6

4

2ISARFANTASTICSTARSMATTIS6.21.64.311.0%0.82.40.63.65.6ASA+抗凝

ASA+抵克立得

ASAP<0.01P=0.03P=0.02P=0.07260257230246553544555173177主要終點(diǎn)通過選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程

氯吡格雷阻斷

ADP

受體ADPADP纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)氯吡格雷氯吡格雷纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原血小板氯吡格雷的藥效學(xué)

(

75mg)參數(shù)起效時(shí)間 2hADP誘導(dǎo)的血小板聚集的40％以上最大抑制率出血時(shí)間基線的1~2倍恢復(fù)正常時(shí)間（作用結(jié)束）7dDAY7DAY28clopidogrelplaceboMean%InhibitionN=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=2010mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060PlateletAggregationticlopidine為什么氯吡格雷的劑量選擇:75mgqd冠狀動(dòng)脈疾病腦血管疾病外周動(dòng)脈疾病3.8%11.9%3.3%CAPRIE

研究中

癥狀性粥樣硬化的分布24.7%19.2%7.4%29.9%3.8%11.8%3.3%CAPRIE

主要療效結(jié)果隨訪月數(shù)0369121518212427303336194080120160P=0.043n=19,185placeboASA(9586)氯吡格雷?(9599)每年每千例患者事件數(shù)24PlaceboarmextrapolatedfromAPTCmeta-analysisAntiplateletTrialistscollaboration.氯吡格雷的益處阿司匹林更有益氯吡格雷更有益相對(duì)危險(xiǎn)度降低(%)-30-20-10010203040腦

卒

中5.2心肌梗死19.2血管死亡7.6所有事件8.7-40對(duì)每一終點(diǎn)顯示相對(duì)危險(xiǎn)度降低氯吡格雷所有事件氯吡格雷嚴(yán)重事件阿司匹林所有事件阿司匹林嚴(yán)重事件發(fā)生率（病人百分?jǐn)?shù)）氯吡格雷（波立維?）75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)05101520氯吡格雷與阿司匹林不良反應(yīng)比較皮疹腹瀉消化不良/惡心/嘔吐顱內(nèi)出血胃腸道出血肝功能異常CURE

試驗(yàn)設(shè)計(jì)安慰劑1片每日一次

(~6250例患者)9月隨訪12月或最后隨訪3月隨訪出院隨訪1月隨訪無ST段抬高的ACSRN

12,50028

個(gè)國家雙盲治療3~12個(gè)月阿司匹林75~325mg氯吡格雷

75mg每日一次

(~6250例患者)阿司匹林75~325mg第一天6月隨訪氯吡格雷

300mg

負(fù)荷劑量(不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高性MI)R安慰劑負(fù)荷劑量R=隨機(jī)分組CURE－主要療效結(jié)果P=0.00009n=12,562獲益在用藥數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，并在12月內(nèi)持續(xù)增加0123456789101112隨訪月數(shù)復(fù)發(fā)缺血事件的病例%*01014124862標(biāo)準(zhǔn)治療?氯吡格雷+標(biāo)準(zhǔn)治療??

包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死或中風(fēng)20%RRRCURE:

獨(dú)立于病史之外

一致的獲益基線特征總體上診斷心肌酶升高ST壓低>1.0mm糖尿病先前的心肌梗死

先前的腦卒中NQMIUA其他否是否是否是否是否是12,5623,2958,2989689,3813,1767,2735,2889,7212,8408,5174,04412,0555069.312.77.315.18.810.77.511.87.914.27.812.58.917.911.415.58.719.710.913.08.914.89.916.79.515.411.022.4n氯吡格雷*

安慰劑*百分?jǐn)?shù)事件氯吡格雷更好安慰劑更好0.40.60.81.01.2*

在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上(包括阿司匹林)CURE:在各種標(biāo)準(zhǔn)治療的

基礎(chǔ)上一致的獲益*

在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上(包括阿司匹林)0.40.60.81.01.2風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)同時(shí)的

藥物/療法肝素/LMWHASAGPIIb/IIIa

拮抗劑

-阻滯劑ACEI降脂藥物PTCA/CABG否是<100mg100–200mg>200mg否是否是否是否是否是95111611192774283201117398232032105304813774944618101797745854.99.78.59.29.98.915.79.99.26.311.210.98.48.111.47.711.79.710.913.710.819.212.011.38.113.513.110.510.013.8n氯吡格雷*安慰劑*事件(%)氯吡格雷更好安慰劑更好CURE

試驗(yàn)出血情況2.72.28.61.80.20.13.62.815.32.10.10.1024681012141618MajorTransfusionMinorThreateninglifeFatalbleedingICHPlaceboClopidogrelP=0.003P=0.0001P=0.03(2+units)%P=NSP=NSP=NSCURE:

安全性和阿司匹林劑量

之間的關(guān)系01.02.03.04.05.06.0出血發(fā)生率

(%)2.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%阿司匹林劑量（75~325mg）100~200mg>200mg<100mg安慰劑*氯吡格雷**在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上(包括阿司匹林)PCI-CURE

研究設(shè)計(jì)PCI12月12月氯吡格雷75mgqd

+標(biāo)準(zhǔn)治療

(n=1,313)安慰劑1粒od

+標(biāo)準(zhǔn)治療(n=1,345)PCI=經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)30天30天開放治療4周術(shù)前治療PCI-CURE–長期結(jié)果從隨機(jī)分組至隨訪結(jié)束時(shí)

心血管死亡或心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)0.150.100.0501040100200300400累積事件率31%RRRP=0.002n=2,658隨訪天數(shù)aba

=

從隨機(jī)分組至PCI的時(shí)間中位數(shù)(10

天)b

=PCI時(shí)間中位數(shù)后30天至12個(gè)月

包括阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療氯吡格雷+標(biāo)準(zhǔn)治療12.6%8.8%PCI-CURE：PCI前，PCI后30天，

至1年的每個(gè)階段均從加用氯吡格雷顯著獲益12.65.14.43.93.12.93.68.802468101214OverallBeforePCIPCIto30d30dto1yCVdeathorMI(%)PlaceboClopidogrelRRR 31% 32%34% 21%**P=0.0021年CREDO試驗(yàn)設(shè)計(jì)

氯吡格雷在

PCI

患者中的療效和安全性A組B組n=2,116患者PCI28天安慰劑負(fù)荷+

ASA325mg安慰劑+ASA81~325mg氯吡格雷75mg+ASA81~325mgPCI前3~24小時(shí)氯吡格雷負(fù)荷劑量

300mg

+ASA325mg氯吡格雷75mg

+ASA325mg氯吡格雷75mg

+ASA325