實施2010版GMP困惑的思考-丁德海20121.03.26

廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心顧問國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修院客座教授丁德海2012.03.26.實施2010版GMP困惑的思考1、“第21條：企業(yè)負責人是藥品質(zhì)量的主要責任人，全面負責企業(yè)日常管理?！笨煞窭斫鉃椋骸捌髽I(yè)負責人可以與兼任質(zhì)量受權(quán)人或質(zhì)量管理負責人？”

思考：

a、質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。b、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。c、應當制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾。d、企業(yè)負責人不應與兼任質(zhì)量受權(quán)人或質(zhì)量管理負責人。（應當制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾?！诙畻l）

2、“第四十六條：1）、生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房”，對獨立的廠房如何理解？第四十六條：意見：（1）“獨立廠房”至少應有以下幾點：

a.生產(chǎn)車間本身要獨立建筑（與其它建筑有間距）。b.檢驗、飯?zhí)谩}庫建筑也最好分開，如無法分開，檢驗、倉庫應有專區(qū)，并有防止污染的措施。進入飯?zhí)玫娜藛T應更衣、洗手洗臉等。c.倉庫的取樣要有專門的場所、專用的工具。2、第四十六條：2）、細胞毒性和非細胞毒性（如免疫增強劑）的抗腫瘤原料藥及制劑，能否共用設(shè)施設(shè)備？(如空氣凈化系統(tǒng))思考：（2）因為細胞毒性抗腫瘤藥物具有致畸、致癌作用，非細胞毒性抗腫瘤藥可能會用到非腫瘤病人身上，故不建議共用。

對已建成的車間存在細胞毒性和非細胞毒性抗腫瘤藥物制劑共線生產(chǎn)的，應嚴格執(zhí)行階段性生產(chǎn)方式，絕不能同時生產(chǎn)。

新車間建議分開。2、“第四十六條：3）、性激素類和非性激素類避孕藥、避孕藥與人流藥能否共用設(shè)施設(shè)備，如空氣凈化系統(tǒng)？思考：（3）避孕藥與人流藥作用機理相反的激素，生產(chǎn)、包裝一定要分開。2、“第四十六條：4）、

細胞毒類、激素類、高活性化學藥品類的產(chǎn)品，是否需要專用外包裝區(qū)，能否只設(shè)隔斷？思考：（4）除性激素類、除β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品，不可共用外包裝區(qū)，生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，包括外包裝區(qū)。采取隔離措施，同時包裝業(yè)不可取。3、“第43條廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。”此條款的疑問為：1）當采取的物理措施不足以有效防止昆蟲或其它動物進入時，是否可以適當使用滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等措施來達到有效防止昆蟲或其它動物進入？思考：不可2）熒光滅蚊燈應如何安裝才能起到殺蚊和防蚊進入潔凈區(qū)？思考：在潔凈區(qū)的參觀走廊。4、“第49條潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒?！贝藯l款的疑問為：1）D級潔凈區(qū)的地面能否采用水磨石地板，還是一定要采用環(huán)氧樹脂？思考：不宜采用水磨石地面。2）D級潔凈區(qū)是否允許有防護欄，如果有是否一定要對防護欄與地面接觸的部位進行密封處理？思考：

D級潔凈區(qū)通常允許有防護欄，與地面接觸的部位進行密封處理。3）D級潔凈區(qū)墻與地面接觸的部位是否可以不用圓弧條？思考：

D級區(qū)墻與地面接觸的部位應成圓弧型。4）是否允許在D級潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置電閘或照明燈開關(guān)？思考：在D級潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置電閘或照明燈開關(guān)應有防止污染的措施，防爆車間應有防爆照明燈開關(guān)。5、“第50條各種管道、照明設(shè)施、風口和其他公用設(shè)施的設(shè)計和安裝應當避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應當盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護。”此條款的疑問為：對D級潔凈區(qū)，是否要求燈罩與潔凈區(qū)內(nèi)表面密封，燈管的更換應設(shè)計從潔凈區(qū)外表面更換？思考：基本原則是確保潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間不應有縫隙。內(nèi)外均可，最好在技術(shù)夾層進行。6、“第53條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔?！贝藯l款的疑問為：1）中間產(chǎn)品的取樣是否要求將物料移到有捕塵設(shè)施的房間內(nèi)進行，如顆粒存放間、涼片間、片芯存放間是否要求增加捕塵設(shè)施？思考：沒必要。2）D級潔凈區(qū)捕塵罩能否采用頂面抽風或側(cè)面抽風，還是采用其它的方式？思考：

D級潔凈區(qū)捕塵罩采用采用頂面抽風或側(cè)面抽風均可，根據(jù)具體工藝確定，最好設(shè)備自帶除塵或設(shè)備本身能防止粉塵的產(chǎn)生，防塵為主，撲塵作補充。7、是否一定要有“單獨的取樣室”來完成取樣工作？取樣車行不行？思考：（1）無菌藥品取樣應建設(shè)單獨的取樣室，取樣車不行。特殊情況下，若在車間取樣，應規(guī)定有效措施，防止與物料、產(chǎn)品發(fā)生混淆或交叉污染。（3）非無菌藥品取樣最好是建設(shè)單獨的取樣室；如采用取樣車取樣，取樣車存放和使用的周圍的環(huán)境應有所控制，有專門的房間；特殊情況下，若在車間取樣，應規(guī)定有效措施，防止與物料、產(chǎn)品發(fā)生混淆或交叉污染。8、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測中“沉降菌”和“浮游菌”項目，2010年版GMP只有動態(tài)標準，無靜態(tài)標準，日常監(jiān)測若需監(jiān)測靜態(tài)的，不知是否可以按國標執(zhí)行（國標先于本規(guī)范發(fā)布）？思考：日常監(jiān)測通常不需監(jiān)測靜態(tài)，在驗證時，應監(jiān)測靜態(tài)?？梢詤⒖紘鴺藞?zhí)行，也可以參照C級的靜態(tài)執(zhí)行。9、粉針分裝工序安裝在線塵埃粒子數(shù)監(jiān)控儀，但指標經(jīng)常超標，應怎樣處理為好？思考：第十條

應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測?！嘌b或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。

企業(yè)應通過驗證確定超標的范圍，出現(xiàn)異常情況再做偏差處理。10、水批量的概念，如何理解？如何實施？思考：通常情況下，工藝用水不應分批號。11、

潔凈壓縮空氣、N2的管道是否要定期清洗和滅菌？終端過濾器是否每天要折洗和滅菌？并進行完整性測試？思考：要定期滅菌，可以用殺孢子劑，有的企業(yè)六個月一次。建議加兩級過濾，降低單一過濾器破損后的風險。過濾器后至使用點這一段的清潔應和生產(chǎn)清潔一樣，并進行完整性測試。12、生產(chǎn)同品種、同規(guī)格轉(zhuǎn)換不同批號時，其清潔工作的范圍是如何考慮的？思考：連續(xù)生產(chǎn)同品種、同規(guī)格轉(zhuǎn)換不同批號時可分為大清場和小清場。大清場為全面徹底清場，如八批或三天至五天。小清場是換批時，必須對環(huán)境、設(shè)備、物料及產(chǎn)品、文件、容器具等進行清潔和清理，設(shè)備不必拆開清潔。小清場的頻次必須經(jīng)過驗證特別是已知和未知和雜質(zhì)的變化情況，必須有驗證數(shù)據(jù)證明。

間歇生產(chǎn)必須每批徹底清場。13、

軋蓋是否必須采用獨立的空調(diào)系統(tǒng)？思考：視具體情況而定，最好獨立的空調(diào)系統(tǒng)。14、軋蓋人流可否利用原有進入D級系統(tǒng)增加二次更衣進入C級軋蓋間？思考：視具體情況而定。15、進入潔凈室所配套的更衣室的潔凈級別問題，如B級的更衣設(shè)施有：換鞋→脫外衣→洗手→穿無菌內(nèi)衣→穿無菌外衣→氣鎖→B級走廊→A/B級操作間，每個房間的潔凈級別如何定？壓差如何設(shè)定？條款中“應當按照氣鎖方式設(shè)計更衣室”，是在更衣的最后一間做氣鎖還是在更衣不同階段都設(shè)計氣鎖？思考：（1）“穿無菌內(nèi)衣”至少C級。（2）“穿無菌外衣”達到B級。（3）氣鎖間為B級，手消可設(shè)在氣鎖間。（另一種意見：也可以不設(shè)此室，也可將無菌外衣與氣鎖設(shè)在一起。）16、無菌生產(chǎn)潔凈級別相關(guān)問題（1）凍干工藝中，人員在A級下短時間操作（半壓塞西林瓶轉(zhuǎn)運到層流小車，再到凍干機）是否允許？（2）軋蓋“A級送風環(huán)境”靜態(tài)時必須符合A級要求，動態(tài)是否不需要任何監(jiān)測？（3）鋁蓋清洗、干燥、滅菌操作環(huán)境的潔凈度是什么級別？思考：（1）凍干工藝中，人員干預可以接受，關(guān)鍵是要看怎么干預，一定要采用防止污染的措施，通過隔離系統(tǒng)的手套操作。帶手套直接操作，必須有檢測數(shù)據(jù)證明，實際上是不可能的。（2）動態(tài)要監(jiān)測，不需要連續(xù)監(jiān)測。（3）首先看是B+A還是C+A軋蓋。鋁蓋清洗設(shè)D級，干燥設(shè)D級，滅菌后的操作環(huán)境在C級或B級，與軋蓋環(huán)境級別相一致。17、非最終滅菌產(chǎn)品的軋蓋中，（1）未完成軋蓋視為“未密封”狀態(tài)，一般要求是B+A，但可以根據(jù)產(chǎn)品密封性、鋁蓋特性、軋蓋設(shè)備設(shè)計，可以設(shè)在C+A或D+A，具體要做到哪些才可以？（2）軋蓋是否需要配置單獨的人物流系統(tǒng)或者空調(diào)系統(tǒng)？如果只配套單獨人物流系統(tǒng)，軋蓋間空調(diào)回風作高效過濾處理，是否可達到要求？思考：（1）一般設(shè)在C+A比較易接受，要帶自動剔除裝置，一般建議選擇“前剔除”的方式，“后剔除”也可以。還應有除鋁屑措施，防止對前工序的污染。（2）軋蓋需要獨立的房間及相應的人物流系統(tǒng)，通常空氣凈化系統(tǒng)也應獨立。18、直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌的操作區(qū)域為D級潔凈級別，如果把此區(qū)域提升為C級潔凈級別，能更好地控制風險，還是說提升級別后，造成部分功能間難達到相應的級別控制？如配液區(qū)（比如有活性炭）與器具清洗區(qū)同時設(shè)計在C級區(qū),如何防止交叉污染？思考：（1）提升級別可以。（2）濃配與稀配分開，最好不在一個潔凈區(qū)域。提升級別不一定能能更好地控制風險。19、新版GMP對微生物檢驗、無菌檢驗操作室要求，是在B級環(huán)境還是在C級環(huán)境？其環(huán)境監(jiān)測是否沉降菌與浮游菌都需要檢測？其對外傳遞窗是否要設(shè)置送風自凈系統(tǒng)？傳遞窗是否要設(shè)置壓差裝置？思考：（1）、微生物檢驗、無菌檢驗操作室按藥典萬級環(huán)境、局部百級即可。無菌檢驗操作室按B+A也可。（2）微生物檢驗、無菌檢驗操作室人，物，空調(diào)全部分開。（3）對應環(huán)境的驗證工作全做，可做浮游不做沉降。（4）D級區(qū)進入B級區(qū)的傳遞窗設(shè)自凈系統(tǒng)，一般區(qū)進入D級不用設(shè)自凈系統(tǒng)，一般區(qū)進入C級最好設(shè)自凈系統(tǒng)。（5）、傳遞窗所在房間有壓差表即可。20、若B級區(qū)域設(shè)置在C級區(qū)內(nèi)，B級區(qū)工作人員經(jīng)過C級區(qū)后可否經(jīng)過換鞋、直接穿無菌外衣后進入B級潔凈區(qū)？思考：不建議采用這種方式，進B級，應穿無菌內(nèi)衣，這種方式難以達到。21、如何對不需要驗證的檢驗方法作確認？思考：答：檢驗方法作確認可以理解為簡要的檢驗方法驗證，已含量為例，一般應確認準確度、系統(tǒng)重復性、分析重復性、專屬性。22、同一生產(chǎn)操作間有兩條塑瓶包裝線，同時生產(chǎn)同一品種規(guī)格的產(chǎn)品時是否不用隔離措施？

若兩條生產(chǎn)線中間有隔離措施，是否可生產(chǎn)不同品種規(guī)格產(chǎn)品？23、潔凈室是否必須要有專門的潔具清洗間和潔具儲存間？如采用集中配送方式。如建立潔具集中清洗和滅菌中心。思考：不建議采用。24、附錄5中藥制劑第11條：“中藥提取、濃縮、收膏工序采用敞口方式進行生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈級別相適應，”若濃縮為多級方式，前濃縮為敞口方式的，是否也必須按此要求設(shè)置？思考：提取不允許敞口操作，當然包括前濃縮。25、附錄5中藥制劑第15條：非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房內(nèi)生產(chǎn)，但必須進行有效的控制與管理。a、對“其它物殊的中藥制劑”不理解，煎煮茶是否屬于“其他物殊的中藥制劑”的范疇？b、煎煮茶的制茶、內(nèi)包工序是否可在非潔凈廠房內(nèi)生產(chǎn)。思考：a.其它物殊的中藥制劑b.煎煮茶的制茶，內(nèi)包工序可以在非潔凈區(qū)生產(chǎn)。26、第四十八條：口服固體制劑等非無菌制劑的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。問題：是否意味著企業(yè)可自行制定D級潔凈區(qū)微生物監(jiān)控措施及控制標準？思考：微粒靜態(tài)達到D級標準，做驗證時微生物應動靜全部做。日常監(jiān)控應做動態(tài)微生物。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸镏笜撕皖l次。27、如何理解“浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等敞口操作工序，其操作環(huán)境應當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應”？思考：應當與制劑生產(chǎn)的潔凈要求一致，微生物指標由企業(yè)定。28、是否中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混和后直接入藥的，則粉碎、過篩、混合等敞口工序，只要求廠房密閉、有良好的通風、除塵等設(shè)施，沒有潔凈級別的要求？人員、物料進出及生產(chǎn)操作參照潔凈區(qū)管理？思考：粉碎等區(qū)域至少應當配有中效以上的空調(diào)過濾系統(tǒng)，送潔凈風，并對生產(chǎn)環(huán)境的溫、濕度進行控制。日前大多企業(yè)采用輻照滅菌，屬于行業(yè)性問題。29、“GMP規(guī)范”中B級區(qū)靜態(tài)和動態(tài)的懸浮粒子標準相差100倍，靜態(tài)與動態(tài)哪個標準更難達到？設(shè)計確認時，是以哪一個標準計算換氣次數(shù)？思考：一般是動態(tài)難達到，設(shè)計可以按照靜態(tài)標準，但也必須考慮動態(tài)的要求，哪一個更難達到與工藝，人員，設(shè)備等因素相關(guān)，并無簡單的對應關(guān)系。30、無菌藥品生產(chǎn)過程中“因故停機”再次開啟空調(diào)系統(tǒng)時，不同停機時間對生產(chǎn)的影響不同，生產(chǎn)現(xiàn)場如何處理？停機過程能否在模擬分裝中通過“人為停機”進行驗證模擬，從而確定可以接受的停機時間？思考：（1）備用電機；采用雙回路，減少發(fā)電機響應時間。（2）可以通過模擬驗證。敞口產(chǎn)品一定報廢。32、理論上講，空氣中的細菌可以通過過濾塵埃去除，沒必要另外進行空氣消毒。但目前國內(nèi)藥廠很多采用氣體熏蒸方式。目前為止，