人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版 08-09膽堿受體阻斷藥

第八章

膽堿受體阻斷藥(I)-M受體阻斷藥CholinoceptorBlockingDrugs

【目的要求】

1．掌握阿托品的藥理作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌證；掌握山莨菪堿和東莨菪堿的作用特點(diǎn)及應(yīng)用。掌握骨骼肌松弛藥的分類(lèi)，各類(lèi)的作用機(jī)制、作用特點(diǎn)、應(yīng)用和不良反應(yīng)；2．熟悉顛茄生物堿的合成、半合成代用品的作用特點(diǎn)和用途；3．了解神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用特點(diǎn)和用途。M膽堿受體阻斷劑1.阿托品和阿托品類(lèi)生物堿：阿托品（atropine）

東莨菪堿（scopolamine）

山莨菪堿（anisodamine，654-2）2.阿托品的合成代用品:

(1)合成擴(kuò)瞳藥

(2)合成解痙藥

(3)選擇性M受體亞型阻斷藥

第1節(jié)阿托品和阿托品類(lèi)生物堿

一、來(lái)源：植物圖片

植物名稱(chēng)主要生物堿顛茄(Atropabelladonna)莨菪堿曼陀羅(Daturastramonium)莨菪堿洋金花(Daturasp.)東莨菪堿莨菪(Hyoscyamusniger)莨菪堿唐古特莨菪(Scopoliatangutica)山莨菪堿

野顛茄(Atropabelladonna)曼陀羅(Daturastramonium)曼陀羅(Daturastramonium)莨菪(Hyoscyamusniger)洋金花(Daturasp.)二、化學(xué)天然生物堿為左旋莨菪堿（不穩(wěn)定）提取過(guò)程中得到消旋莨菪堿—阿托品基本結(jié)構(gòu)：托品酸的叔胺生物堿酯CHOCH2COON—CH3N—CH3COCHOCOHOCH2CHOCOHOCH2CHOCOHOCH2C托品酸堿基

阿托品(atropine)

【作用機(jī)制】競(jìng)爭(zhēng)性阻斷M-R，大劑量阻斷N1-R【作用特點(diǎn)】各器官對(duì)阿托品的敏感性依次為：腺體→眼→胃腸和膀胱平滑肌→心臟和血管→

CNS?！舅幚碜饔谩?.抑制腺體分泌：

唾液腺(M3)、汗腺最敏感、淚腺、呼吸道腺體次之、大劑量胃液分泌↓，但對(duì)胃酸影響小，原因：①HCO3-分泌也↓；②H+分泌還受組胺、胃泌素等調(diào)節(jié)。【藥理作用】2.對(duì)眼：擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓↑、調(diào)節(jié)麻痹3.松弛內(nèi)臟平滑肌,尤其是痙攣的SM解除胃腸平滑肌痙攣?zhàn)詈?，?duì)胃腸括約肌作用取決于功能狀態(tài)，常較弱且不恒定。降低尿道、膀胱逼尿肌張力（次之）；對(duì)膽管、輸尿管和支氣管作用較弱；對(duì)子宮平滑肌作用微弱。M受體阻斷藥與激動(dòng)藥對(duì)眼的作用調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)麻痹【藥理作用】4.心臟(1)心率：

治療量:

部分人短暫輕度減慢(4-8次/分)，不伴BP、CO變化

(阻斷突觸前膜M1→ACh釋放↑)

較大劑量：加快（阻斷竇房結(jié)M2-R），程度取決于迷走張力(青壯年明顯)

(2)加快房室傳導(dǎo)、縮短ERP

（阻斷M2-R，拮抗迷走神經(jīng)作用）【藥理作用】5.血管和血壓（1）治療量：無(wú)明顯變化(許多血管床缺膽堿能神經(jīng))（2）大劑量：舒張血管,解除血管痙攣,改善微循環(huán)

機(jī)制：未明，與抗膽堿無(wú)關(guān)?？赡埽孩僖种坪瓜佟w溫↑→散熱②直接擴(kuò)張血管③大劑量阻斷α受體【藥理作用】6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)0.5-2mg輕度興奮延腦和大腦，4mg明顯興奮中樞，10mg以上，中樞癥狀明顯。持續(xù)大劑量：中樞興奮轉(zhuǎn)為抑制（昏迷、循環(huán)呼吸衰竭）【臨床應(yīng)用】1.解除平滑肌痙攣，治療各種內(nèi)臟絞痛:①對(duì)胃腸痙攣和膀胱刺激癥療效好；②對(duì)膽絞痛、腎絞痛較差,須合用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。2.抑制腺體分泌，用于麻醉前給藥、嚴(yán)重盜汗及流涎癥。目的：①減少呼吸道腺體和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞氣道和吸入性肺炎的發(fā)生。②防止喉和氣管痙攣，抑制心血管反射和抑制胃腸道。如氟烷麻醉引起心動(dòng)過(guò)緩?！九R床應(yīng)用】3.眼科用藥：①治療虹膜睫狀體炎：與縮瞳藥交替應(yīng)用，防止虹膜與晶狀體粘連。②驗(yàn)光配鏡(兒童):調(diào)解麻痹作用強(qiáng)、久(2-3d)③檢查眼底：少用?！九R床應(yīng)用】4.解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制，治療緩慢型心律失常，如竇緩、竇房或房室傳導(dǎo)阻滯。5.抗休克（感染性休克）：大劑量，對(duì)伴有高熱、HR過(guò)快不宜應(yīng)用。6.解救有機(jī)磷中毒注意：及早、反復(fù)、足量→阿托品化，中度以上中毒合用膽堿酯酶復(fù)活藥(劑量調(diào)整)【AdverseReaction】1.副作用：口干,視力模糊,皮干，潮紅,

心悸,體溫↑,排尿困難,便秘2.中毒反應(yīng)

表現(xiàn)：M-R明顯阻斷及中樞癥狀

解救：①洗胃、導(dǎo)瀉②對(duì)癥治療：物理降溫、地西泮③毒扁豆堿（抗膽堿酯酶藥）【CONTRAINDICATION】

青光眼，前列腺肥大，幽門(mén)梗阻東莨菪堿(scopolamine)【作用特點(diǎn)】1.中樞作用較強(qiáng)，但抑制大腦，興奮呼吸中樞2.外周作用同Atr，但對(duì)眼、腺體>

Atr；對(duì)心血管、胃腸

<Atr。中樞抑制作用：鎮(zhèn)靜、催眠、REM縮短、少夢(mèng)、疲乏、遺忘、欣快，增強(qiáng)嗎啡類(lèi)的鎮(zhèn)痛作用。中樞抑制機(jī)制：阻斷M1和α受體，影響5-HT活性【臨床應(yīng)用】麻醉前給藥：合用嗎啡或哌替定遺忘、鎮(zhèn)靜及抑制腺體優(yōu)于阿托品2.抗暈動(dòng)病、妊娠嘔吐及放射病嘔吐：對(duì)暈動(dòng)病預(yù)防給藥效果好，也可合用苯海拉明。3.抗帕金森?。焊纳屏飨?、震顫和肌肉強(qiáng)直4.中藥麻醉、靜脈復(fù)合麻醉(僅用于斷肢再植手術(shù))5.試用于阿片類(lèi)、煙草類(lèi)依賴(lài)山莨菪堿(anisodamine,654-2)外周作用：解痙、對(duì)心血管作用=Atr；對(duì)眼、腺體<<Atr(約Atr的1/20-1/10)。中樞作用弱(不易透過(guò)血腦屏障)。解除血管痙攣，改善微循環(huán)，保護(hù)細(xì)胞，↑細(xì)胞耐缺氧能力，穩(wěn)定溶酶體膜。代替Atr用于感染性休克、內(nèi)臟絞痛、突發(fā)性耳聾。

第2節(jié)阿托品的合成代用品

一、合成擴(kuò)瞳藥擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹快、短，用于檢查眼底、驗(yàn)光。托吡卡胺(tropicamide)：快、強(qiáng)、短,目前首選后馬托品（homatropine）環(huán)噴托酯

(cyclopentolate)尤卡托品

(eucatropine)

幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較

藥物濃度擴(kuò)瞳作用調(diào)節(jié)麻痹作用

(%)高峰(min)消退(d)高峰(h)消退(d)硫酸阿托品1.030-407-101-37-12

氫溴酸后馬托品1.0-2.040-601-20.5-11-2托吡卡按0.5-1.020-400.250.5<0.25環(huán)噴托酯0.530-50110.25-1尤卡托品2.0-5.0301/12-1/4（無(wú)作用）二、合成解痙藥（一）季胺類(lèi)異丙托溴銨(ipratropiumbromide)：非選擇性阻斷M噻托溴銨(tiotropiumbromide)：阻斷M1、M3二者用于慢性阻塞性肺病,以減少下呼吸道分泌物聚積甲溴東莨菪堿（scopolaminemethobromide):

PO吸收少,無(wú)中樞作用,作用弱、久,用于胃腸疾病。溴丙胺太林(propantheline,普魯苯辛)作用特點(diǎn):阻斷胃腸M，對(duì)胃腸解痙強(qiáng)，臨床應(yīng)用:消化性潰瘍、胃腸和泌尿道解痙。格隆溴銨(glycopyrroniumbromide)作用特點(diǎn):

1.外周抗膽堿作用強(qiáng)、久

2.抑制胃酸分泌作用較強(qiáng)臨床應(yīng)用:

1.麻醉前給藥

2.防止新斯的明拮抗肌松藥時(shí)引起的心動(dòng)過(guò)緩。（二）叔胺類(lèi)貝那替秦（benactyzine,胃復(fù)康）

po易吸收，抑制胃腸痙攣和胃液分泌，有安定作用適用于伴焦慮癥的潰瘍病、腸蠕動(dòng)亢進(jìn)、膀胱刺激癥。其它叔胺類(lèi)化合物丙哌維林、羥芐利明、黃酮哌嗪、阿地芬寧等，有解除內(nèi)臟平滑肌痙攣?zhàn)饔谩Ｈ?、選擇性M受體阻斷藥（一）M1受體阻斷藥：

哌侖西平（pirenzepine)、替侖西平(telenzepine)結(jié)構(gòu)：屬三環(huán)類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)與丙米嗪相似作用：阻斷M1受體，抑制胃酸及胃蛋白分泌應(yīng)用:（1）消化性潰瘍（2）支氣管阻塞性疾病(拮抗迷走神經(jīng)功能)優(yōu)點(diǎn)：口干、視力模糊少，無(wú)中樞興奮作用。三、選擇性M受體阻斷藥（二）M2、M3受體阻斷藥：

Tripitamine、darifenacin

用于膽堿能性心動(dòng)過(guò)緩(M2)、平滑肌活性過(guò)高或上皮細(xì)胞分泌過(guò)多(M3)。（三）M1、M4受體阻斷藥：Darifenacin

來(lái)自某些青綠蛇的毒液，尚未確定臨床價(jià)值。鹽酸戊乙奎醚

(penehyclidinehydrochloride)

是我國(guó)研制的國(guó)家一類(lèi)新藥作用特點(diǎn)：1.兼有外周和中樞抗膽堿作用

2.選擇阻斷M1、M3和N-R，對(duì)心臟和突觸前膜的M2無(wú)明顯作用

4.消除半衰期長(zhǎng)達(dá)10h臨床應(yīng)用：與阿托品相似，用于麻醉前給藥和搶救有機(jī)磷中毒好【Summary】Mechanismofactionofthemuscarinicreceptor–blockingdrugsAtropineandrelatedmascarinicreceptor-blockingdrugscompetewithacetylcholineorothermuscarinicreceptoragonistsonacommonbindingsiteoft