北大醫(yī)學(xué)院教學(xué)腫瘤與遺傳-2012

腫瘤與遺傳王小竹北京大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳系2012-12-151總論腫瘤是一種多因素病，環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。其中遺傳因素起決定作用,環(huán)境因素起促進(jìn)作用。各種環(huán)境因素直接或間接作用于體細(xì)胞的遺傳物質(zhì),引起染色體或DNA的改變。腫瘤是一種體細(xì)胞遺傳病2腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)生具有明顯的種族差異由于種族間遺傳背景有差異，不同人種中某些腫瘤的發(fā)病率不同。家族聚集現(xiàn)象

癌家族★家族性癌★

3癌家族★（cancerfamily)癌家族是指一個家系中在幾代中有多個成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤，發(fā)病年齡早、通常呈常染色體顯性遺傳。如:Lynch癌家族綜合征Ⅱ（LCFS2）調(diào)查了5次，大概80多年，7代，842人，共有95名癌癥患者，多種腫瘤4癌家族（cancerfamily)5

家族性癌★（familialcarcinoma)一個家族中有多個成員患同一種癌。如：結(jié)腸癌6遺傳性惡性腫瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤腎母細(xì)胞瘤7遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤遺傳型占全部病例的20-25%發(fā)病率約為1/20000發(fā)病年齡較早，多在一歲半歲前發(fā)病，有家族史。多為雙側(cè)發(fā)病常染色體顯性遺傳，外顯率為20-80%8910視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生機(jī)制染色體水平13q14缺失。分子水平致病基因RB,是一種抑癌基因;純合子（RBRB）和雜合子(RBrb)均有抑癌作用；當(dāng)發(fā)生雜合性丟失形成隱性純合子（rbrb)或半合子(rb),就會失去其抑癌作用，導(dǎo)致腫瘤形成。11RB基因雜合性丟失12遺傳型神經(jīng)母細(xì)胞瘤惡性胚胎瘤,高度致死性發(fā)病率為1/10000屬于常染色體顯性遺傳，外顯率約為30%發(fā)病較早,為多發(fā)性瘤灶，細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴，可發(fā)生在胸腔、腹腔、盆腔或頸神經(jīng)節(jié)及腎上腺。13神經(jīng)母細(xì)胞瘤1415腎母細(xì)胞瘤Wilms瘤分為遺傳型和散發(fā)型，遺傳型占38%；嬰幼兒腎臟的常見惡性胚胎瘤發(fā)病率約為1/10000常染色體顯性遺傳，外顯率約為60%發(fā)病早,為雙側(cè)發(fā)?。ㄟz傳型）,16腎母細(xì)胞瘤17遺傳性癌前病變★某些單基因遺傳病具有不同程度的惡性傾向,稱為遺傳性癌前病變。18遺傳性癌前病變家族性結(jié)腸息肉?。?q21)：病變局限在直腸和結(jié)腸，大小不等的息肉樣，息肉呈腺瘤性，致病基因?yàn)锳PC。神經(jīng)纖維瘤(17q11.2)：大小不等的牛奶咖啡斑或纖維瘤樣病變，主要分布在軀干，6個以上直徑超過1.5CM的牛奶咖啡斑就可確診?；准?xì)胞痣綜合癥(9q22.3)：40%為新生突變，與父親年高有關(guān)。致病基因BCNS編碼一種膜受體。19染色體不穩(wěn)定性綜合癥

一些疾病或綜合征由于其DNA修復(fù)缺陷而致染色體不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，在此基礎(chǔ)上易患白血病或惡性腫瘤。如：Bloom’ssyndrome；

Fanconi貧血;

毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)(AT)。20Bloom’ssyndrome屬于常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：身材矮小，對日光敏感，面部及暴露于日光的部位由于毛細(xì)血管擴(kuò)張常出現(xiàn)紅斑，面部的紅斑稱為蝴蝶斑。易患白血病和腫瘤。染色體容易斷裂、重排畸形，姐妹染色單體交換率比正常人高10倍。主要是由于DNA修復(fù)酶系統(tǒng)障礙所致。212223Fanconi貧血屬于常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：全血細(xì)胞減少，貧血、易疲乏、易出血和感染等癥狀，并常伴有先天畸形，拇指骨和橈骨發(fā)育不良，皮膚色素沉著等。2425腫瘤的染色體異常26腫瘤的染色體異常(一)腫瘤的染色體數(shù)目異常：大多數(shù)為非整倍體。腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常：染色體的斷裂、重接后，形成結(jié)構(gòu)改變的染色體，這個過程稱為染色體重排。27腫瘤的染色體異常(二)干系（stemline)：在一個惡性腫瘤細(xì)胞群中占主導(dǎo)地位的細(xì)胞系，為干系。干系的染色體數(shù)目成為眾數(shù)。旁系(sideline)：在一個惡性腫瘤細(xì)胞群中占非主導(dǎo)地位的細(xì)胞系為旁系。干系旁系28標(biāo)記染色體★

（markerchromosome)由于腫瘤染色體的斷裂、重接后，形成結(jié)構(gòu)異常的染色體，這種結(jié)構(gòu)異常的染色體稱為標(biāo)記染色體。特異性標(biāo)記染色體非特異性標(biāo)記染色體29特異性標(biāo)記染色體★經(jīng)常出現(xiàn)在某種腫瘤內(nèi)大部分細(xì)胞的結(jié)構(gòu)異常的染色體稱為該種腫瘤的標(biāo)記染色體。30慢性粒細(xì)胞性白血病費(fèi)城染色體(ph)t(9;22)(q34;q11)

31費(fèi)城染色體(ph)

3233Burkitt淋巴瘤14q+t(8;14)(q24;q32)34Burkitt淋巴瘤35其他標(biāo)記染色體視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：13q14－神經(jīng)母細(xì)胞瘤標(biāo)記染色體：1pter－腎母細(xì)胞瘤標(biāo)記染色體：11p13－36非特異性標(biāo)記染色體染色體異常不屬于某種腫瘤所特有的,如巨大亞中著絲粒染色體、巨大近端著絲粒染色體、雙著絲粒染色體等。37染色體畸變在腫瘤發(fā)生中的作用染色體易位常使細(xì)胞癌基因經(jīng)不同機(jī)制而被激活。如：CMLBurkitt淋巴瘤染色體缺失,導(dǎo)致抑癌基因PTPG、RB、WT1丟失而失去抑癌功能，發(fā)生相應(yīng)的腫瘤染色體畸變并非腫瘤發(fā)生的始發(fā)因素，而是致癌因子的結(jié)果，可能會加速腫瘤發(fā)生的過程38腫瘤發(fā)生機(jī)制39二次突變論★1973年Knudson

體細(xì)胞或生殖細(xì)胞第一次突變突變的受精卵或體細(xì)胞第二次突變惡性細(xì)胞優(yōu)勢增生惡性腫瘤40二次突變論★惡性細(xì)胞均是由正常細(xì)胞突變而來。一個正常細(xì)胞突變?yōu)橐粋€惡性細(xì)胞需經(jīng)過兩次或兩次以上的突變。41遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

IⅡ惡性增生42散發(fā)型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤IⅡ惡性增生43腫瘤發(fā)生發(fā)展的多步論

在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，致癌、致突變因子作用下，經(jīng)過突變積累和克隆選擇，最終使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化具有侵襲和轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞。包括原癌基因的活化和/或抑癌基因的失活44原癌基因★（protooncogenes)是細(xì)胞正常生長分化等生命活動必不可少的基因，它存在于正常細(xì)胞中，能與癌基因探針雜交的核酸片段。具有轉(zhuǎn)化的潛能,被激活后可以轉(zhuǎn)化為癌基因，從而引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，如Ras基因。一對癌基因只要有一個被激活，就可以以顯性方式發(fā)揮作用。45原癌基因的分類★生長因子及其受體蛋白激酶G蛋白核內(nèi)癌基因（核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子）46原癌基因的激活方式★點(diǎn)突變原癌基因的擴(kuò)增啟動子插入染色體易位去甲基化47點(diǎn)突變原癌基因在射線、化學(xué)致癌物等的誘導(dǎo)下，可發(fā)生點(diǎn)突變，成為有活性的癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物。H-rasP21蛋白第12個密碼子處的GGC(Gly)——GTC(Val）點(diǎn)突變后，使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。48原癌基因的擴(kuò)增原癌基因過量表達(dá)會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。胚胎神經(jīng)組織中的雙微體和染色體均染區(qū)就是原癌基因DNA擴(kuò)增的表現(xiàn)。染色體均染區(qū)★：基因擴(kuò)增后，在細(xì)胞遺傳學(xué)上表現(xiàn)為染色體某個節(jié)段上出現(xiàn)相對解旋的淺染區(qū)。雙微體★：擴(kuò)增的DNA脫離染色體后，形成多數(shù)分散的、成雙的點(diǎn)狀染色質(zhì)小體。49啟動子插入強(qiáng)啟動子插到細(xì)胞原癌基因附近，使之過量表達(dá)，進(jìn)而惡化ALV雞胚產(chǎn)生B細(xì)胞淋巴瘤ALV/LTR插入C-myc基因中，表達(dá)增高30-100倍注射4-12月50染色體易位染色體結(jié)構(gòu)的異常，大多數(shù)都是發(fā)生某些基因的易位和重排如果斷裂點(diǎn)正好位于細(xì)胞癌基因所在的部位，則可以改變細(xì)胞癌基因的結(jié)構(gòu)或其調(diào)控系統(tǒng)，從而使之被激活。CML：9q34處的C-abl易位到22q11，形成bcr1-C-abl融合基因，其表達(dá)的蛋白具有強(qiáng)烈的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致白血病的發(fā)生

Burkitt淋巴瘤t(8;14)（q24；q32)75%t(8;22)（q24；q11)16%8q24.1t(2;8)（p12；q24)

9%

C-myc基因與免疫球蛋白的重鏈或輕鏈基因的增強(qiáng)子相連接51bcr1-C-abl融合基因染色體易位t(9;22)(q34;q11)形成bcr-abl融合基因圖解52癌基因（oncogene)可導(dǎo)致正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的基因。53癌基因（oncogene)

src癌基因家族：最早發(fā)現(xiàn)的癌基因，十多種，基因結(jié)構(gòu)不同,蛋白結(jié)構(gòu)相似，產(chǎn)物均有激酶活性，包括src、abl、ros癌基因

ras癌基因家族：5種癌基因，編碼P21蛋白，是自身磷酸化激酶，膜信號傳導(dǎo)復(fù)合體。過量表達(dá)使細(xì)胞惡化

myc癌基因家族：5種癌基因，是核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，編碼DNA結(jié)合蛋白，使基因組DNA不斷復(fù)制，使細(xì)胞癌變.包括myc、jun、fos癌基因

bcl-2基因家族：是細(xì)胞凋亡后中重要的調(diào)節(jié)基因。一類促進(jìn)細(xì)胞凋亡，一類抑制細(xì)胞凋亡，兩類基因形成異源二聚體的數(shù)量