殘留溶劑的控制

化學(xué)原料藥中

殘留溶劑的控制

胡昌勤中國(guó)藥品生物制品檢定所2005年3月殘留溶劑的特性2005版中國(guó)藥典對(duì)殘留溶劑的控制制定2005版中國(guó)藥典殘留溶劑檢查法的二種方案2005版中國(guó)藥典對(duì)化學(xué)藥品中殘留溶劑的實(shí)際控制方案

ICH關(guān)于殘留溶劑的定義：藥物中的殘留溶劑系指在藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程中未能完全去除的藥物生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)揮發(fā)性化合物。由于殘留溶劑沒(méi)有療效，故所有的殘留溶劑應(yīng)盡可能除去，以符合產(chǎn)品規(guī)范、GMP或其它基本的質(zhì)量要求。殘留溶劑的基本特征

Basiccharacteristicofresidualsolvents特指有機(jī)揮發(fā)性化合物

Tobeorganicvolatilechemicals

在藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用過(guò)

Tobeusedinpharmaceuticalmanufactureprocess在藥品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)去除而未除盡；

Notcompletely,butshouldberemovedintheprocess藥品中殘留溶劑的特點(diǎn)

Propertyofresidualsolventsinpharmaceuticals種類相對(duì)固定，ICH規(guī)定了69種；

Only69kindsofresidualsolventslistedbyICH；在具體樣品中具有不確定性；

Uncertaintyineachsample；殘留量相對(duì)較低，一般在痕量或微量范圍

Commonlyintraceamount;同一樣品中不同溶劑的殘留量相差較大

Contentofdifferentresidualsolventinasamesamplewithbigdifference

殘留溶劑的質(zhì)控要點(diǎn)：

Mainpointsofresidualsolventcontrol根據(jù)藥品的生產(chǎn)工藝確定檢測(cè)對(duì)象

Testobjectsbasedonmanufactureprocess允許不同的生產(chǎn)企業(yè)采用不同的生產(chǎn)工藝（使用不同的有機(jī)揮發(fā)性化合物）生產(chǎn)相同的藥品Permitsmanufacturersproducesameproductswithdifferentmanufactureprocess（usingdifferentorganicvolatilechemicals）限度實(shí)驗(yàn)

Limittest2005版中國(guó)藥典對(duì)殘留溶劑的控制

ControlofresidualsolventsinChinesePharmacopoeiaof2005version根據(jù)生產(chǎn)工藝控制

Controlbasedonmanufactureprocess限度與HCI一致

IdenticalLimitwithICH檢測(cè)方法推薦采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法

StaticheadspaceGCmethodisrecommend氣相色譜法測(cè)定殘留溶劑的優(yōu)點(diǎn)

BenefitsforusingGCtodetermineresidualsolvents分離效率高、速度快；

Highseparationefficiencyandshortdeterminationtime可以采用多種靈敏度高、選擇性好、線形范圍寬的檢測(cè)器

Differentdetectorswithhighsensitivity,goodselectivityandwidelinearrangecouldbechooseFID檢測(cè)器具有較高的通用性和較寬的線形范圍；

FIDdetectorwithhighuniversalityandwidelinearrange；

ECD檢測(cè)器對(duì)含鹵素元素的殘留溶劑如氯仿等具有較高的靈敏度。

ECDdetectorwithhighsensitivityfordeterminingtheresidualsolventswithhalogeninstructuresuchaschloroformetc.

頂空分析的優(yōu)越性

Benefitsofheadspaceanalysis原理：

principle

將含有揮發(fā)性組分的樣品置于密閉系統(tǒng)中，在一定溫度下使樣品中的揮發(fā)性組分在氣-液或氣-固兩相甚至氣-液-固三相中的分配達(dá)到平衡，然后取凝聚相上端的氣體送入氣相色譜儀進(jìn)行分析。優(yōu)點(diǎn)

Bentifits

頂空分析是一種簡(jiǎn)便、干凈、快速對(duì)揮發(fā)性組分進(jìn)行萃取的預(yù)處理方法。氣體中溶劑的蒸氣壓等于純?nèi)軇┑恼魵鈮撼松纤跉怏w中的克分子分?jǐn)?shù)。PA=PoAXAPB=PoBXBP=PA+PB

其它測(cè)定方法：

Othermethods藥品生產(chǎn)企業(yè)可以采用簡(jiǎn)便的填充柱氣相色譜法進(jìn)行工藝控制；

GCmethodwithcompactedcolumncouldbeusedforprocesscontrolinmanufactures其它色譜方法，如HPLC法測(cè)定吡啶、離子色譜法測(cè)定N-甲基吡咯烷酮等，可作為氣相色譜法的重要補(bǔ)充；

SomechromatographicmethodssuchasHPLCfordeterminingPyridine,ionchromatographyforN-Methylpyrrolidone，couldbeanimportantsupplementofGC干燥失重法有時(shí)可用于表征殘留溶劑的總量。

Lossondryingcanindicatethetotalcontentofresidualsolventsinproductssometimes.制定2005版中國(guó)藥典殘留溶劑檢查法的方案

Schemeofwritingresidualsolventcontrolmethodin

ChinesePharmacopoeiaof2005version

方案一：附錄原則性介紹，各論項(xiàng)下規(guī)定詳細(xì)檢查法；

Schemeone：Methodintroducedprincipallyinappendix,butdetailedly

inmonograph；方案二：附錄詳細(xì)介紹檢查法，各論中僅規(guī)定殘留溶劑種類。

Schemetwo：Methodintroduceddetailedlyinappendix,Controlobjectslistedinmonograph.方案一的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)方法明確具體，容易執(zhí)行；對(duì)經(jīng)驗(yàn)較少的操作者，結(jié)果判定簡(jiǎn)單；附錄起草簡(jiǎn)單；缺點(diǎn)各論項(xiàng)下的具體方法起草困難；對(duì)有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室缺乏靈活性。為什么各論項(xiàng)下的具體方法起草困難？各論中的方法應(yīng)滿足所有企業(yè)產(chǎn)品的檢測(cè)要求某產(chǎn)品，如果甲企業(yè)生產(chǎn)中使用了A、B兩種溶劑，乙企業(yè)使用了C、D另兩種溶劑，則各論項(xiàng)下的方法應(yīng)滿足同時(shí)測(cè)定A、B、C、D四種溶劑的要求。國(guó)外A廠國(guó)外B廠國(guó)外C廠國(guó)內(nèi)A廠(071)國(guó)內(nèi)A廠(072)國(guó)內(nèi)C廠

國(guó)內(nèi)B廠(426)國(guó)內(nèi)B廠(428、508)頭孢泊肟酯中殘留溶劑的測(cè)定2.

各論中的方法應(yīng)滿足不同工藝條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品的檢測(cè)要求

克拉維酸鉀/二氧化硅中殘留甲醇的測(cè)定，在對(duì)某企業(yè)的產(chǎn)品測(cè)定時(shí)，采用SPB1色譜系統(tǒng)沒(méi)發(fā)現(xiàn)有共出鋒的干擾。克拉維酸鉀/二氧化硅中殘留甲醇的測(cè)定SPB1系統(tǒng)FFAP系統(tǒng)3.

各論中的方法應(yīng)具有較好的粗放性適應(yīng)不同分析儀器的特點(diǎn)考慮不同實(shí)驗(yàn)室的習(xí)慣滿足不同來(lái)源樣品的要求4.

各論中的方法應(yīng)隨企業(yè)生產(chǎn)工藝的改變而變化

方法的修訂永遠(yuǎn)滯后于企業(yè)的工藝改造。方案二的優(yōu)缺點(diǎn)方案二的檢驗(yàn)步驟根據(jù)各論要求及生產(chǎn)工藝確定檢測(cè)對(duì)象；根據(jù)檢測(cè)對(duì)象選擇測(cè)定方法；排除符合規(guī)定的檢測(cè)對(duì)象；對(duì)邊緣及不符合規(guī)定的檢測(cè)對(duì)象，根據(jù)有關(guān)規(guī)則進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)；確定結(jié)果方案二的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)容易滿足對(duì)所有企業(yè)殘留溶劑檢測(cè)的要求容易滿足對(duì)不同工藝條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品的檢測(cè)要求容易解決方法粗放性問(wèn)題各論起草容易缺點(diǎn)操作者需要一定的技能與經(jīng)驗(yàn)與目前藥典一個(gè)檢查項(xiàng)目只有一個(gè)檢驗(yàn)方法的理念不同，可能出現(xiàn)邊緣產(chǎn)品不同方法出現(xiàn)不同結(jié)論的情況附錄起草困難方案二的實(shí)施基礎(chǔ)完備的方法知識(shí)庫(kù)根據(jù)檢測(cè)對(duì)象能迅速確定測(cè)定方法詳細(xì)的測(cè)定指導(dǎo)原則如何選擇方法如何排除干擾如何判斷結(jié)果的準(zhǔn)確性充分的技術(shù)培訓(xùn)殘留溶劑測(cè)定知識(shí)庫(kù)Chromatographia,2004,59:47551種常見(jiàn)的殘留溶劑的GC測(cè)定方法毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣程序升溫測(cè)定法非極性色譜柱極性色譜柱毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣等溫測(cè)定法非極性色譜柱極性色譜柱非極性色譜柱系統(tǒng)程序升溫法測(cè)定有機(jī)溶劑標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)混合物

色譜柱：SPB-1柱（30m×0.32mm×1.0

m）

極性色譜柱系統(tǒng)程序升溫法測(cè)定有機(jī)溶劑標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)混合物

色譜柱：HP-FFAP柱（25m×0.32mm×0.52

m）

為什么建立極性相反的兩個(gè)色譜系統(tǒng)？在非極性的SPB-1柱上，分子連接性指數(shù)1X與GC保留值有較好的相關(guān)性；在極性的HP-FFAP柱上，分子連接性指數(shù)與GC保留值沒(méi)有相關(guān)性。提示非極性固定液與溶質(zhì)的相互作用主要取決于非極性結(jié)構(gòu)色散力的大?。辉跇O性固定液上，除了色散力之外，還有偶極和誘導(dǎo)作用。程序升溫色譜系統(tǒng)的有效性－1程序升溫色譜系統(tǒng)的有效性－2程序升溫測(cè)定系統(tǒng)的重現(xiàn)性建立了排除測(cè)定干擾的若干規(guī)則共出峰干擾

熱降解干擾

基質(zhì)效應(yīng)的影響

藥品溶解性的影響

溶劑介質(zhì)的影響

1.共出峰干擾什么是共出峰？在相同的色譜條件下具有相同保留值的組分不一定是同一物質(zhì)。不同的物質(zhì)在某一色譜條件下具有相同保留值的現(xiàn)象，被稱為共出峰現(xiàn)象。不同物質(zhì)在性能（極性或氫鍵形成能力等）不同的色譜柱中具有完全相同保留行為的幾率很小。因此采用不同極性的色譜柱分別測(cè)定，可以排除共出峰的干擾。規(guī)則1:

對(duì)測(cè)定不符合規(guī)定的殘留溶劑，采用極性不同的色譜系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，可有效的排除共出峰的干擾。吡柔比星中正己烷共出峰的排除(A)DB-624柱(B)SPB-1柱

(A)

1.甲醇2.二氯甲烷3.正己烷4.氯仿5.正戊烷(內(nèi)標(biāo))(B)1.正丙醇(內(nèi)標(biāo))2.正己烷吡柔比星中正己烷共出峰的排除

色譜柱樣品批號(hào)PS-117PS-118PS-119DB-624柱5.449%6.209%4.794%SPB-1柱0.569%0.631%0.579%用頂空氣相色譜法測(cè)定藥品殘留溶劑時(shí)，如果藥品對(duì)熱不穩(wěn)定，則可能會(huì)在頂空加熱過(guò)程中發(fā)生熱降解，如果降解產(chǎn)物恰好與待測(cè)的有機(jī)溶劑共出鋒，或恰好就是某種有機(jī)溶劑，則會(huì)導(dǎo)致把降解產(chǎn)物當(dāng)作殘留溶劑檢測(cè)，得出錯(cuò)誤結(jié)果。

2.熱降解干擾排除熱降解的干擾規(guī)則2:

改變頂空溫度可以確定頂空條件下樣品是否能產(chǎn)生熱降解干擾物。規(guī)則3:

分子結(jié)構(gòu)中有烷氧基的藥品可能熱解產(chǎn)生相應(yīng)的醇。頭孢泊肟酯熱解可產(chǎn)生甲醇和異丙醇1,甲醇4,異丙醇利福平頭孢西丁，頭孢美唑，氟氧頭孢含甲氧基結(jié)構(gòu)的藥物頭孢呋辛鈉R1結(jié)構(gòu)

含甲氧基的藥品熱降解產(chǎn)生甲醇表含甲氧基藥品在不同頂空條件下測(cè)定的甲醇峰面積比較頂空溫度頭孢西丁鈉頭孢美唑氟氧頭孢利福平70℃21.7815.526.122.7120℃1100.451309.42667.4965.2圖頭孢美唑在不同頂空條件下的色譜圖

1.頭孢呋辛鈉2.頭孢西丁鈉3.利福平123頂空氣相色譜法（HS-GC）的原理基質(zhì)效應(yīng)－－頂空分析時(shí)，因?qū)φ掌啡芤汉凸┰嚻啡芤旱慕M成不同，使得待測(cè)揮發(fā)性組分在氣液兩相間的分配系數(shù)不同引起的定量誤差。3.基質(zhì)效應(yīng)的影響p0i為純?nèi)苜|(zhì)的蒸氣壓γi為組分的活度系數(shù)

規(guī)則4:

標(biāo)準(zhǔn)加入法可以有效地排除基質(zhì)效應(yīng)的影響；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)加入法結(jié)果與內(nèi)標(biāo)法結(jié)果系統(tǒng)偏差約10%（通常偏低）時(shí)，可以認(rèn)為方法存在明顯的基質(zhì)效應(yīng)。內(nèi)標(biāo)法與標(biāo)準(zhǔn)加入法測(cè)定結(jié)果的比較藥品名稱批號(hào)或箱號(hào)殘留溶劑內(nèi)標(biāo)法標(biāo)準(zhǔn)加入法頭孢氨芐211848甲醇0.585%0.569%211850甲醇0.445%0.437%211854甲醇0.964%0.972%吡柔比星PS-117正己烷0.569%0.496%PS-118正己烷0.651%0.602%PS-119正己烷0.579%0.509%頭孢哌酮鈉75835031丙酮1.799%1.780%規(guī)則5:定量方式的選擇

藥物中有機(jī)溶劑殘留量的測(cè)定通常屬于微量或痕量分析，定量時(shí)通常不采用外標(biāo)法，而采用定量精度更高的內(nèi)標(biāo)法或標(biāo)準(zhǔn)加入法。由于標(biāo)準(zhǔn)加入法可以消除供試品溶液基質(zhì)與對(duì)照品溶液基質(zhì)不同所至的基質(zhì)效應(yīng)的影響，故當(dāng)內(nèi)標(biāo)法與標(biāo)準(zhǔn)加入法的測(cè)定結(jié)果不一致時(shí)，以標(biāo)準(zhǔn)加入法的結(jié)果為準(zhǔn)。內(nèi)標(biāo)法測(cè)定對(duì)照品測(cè)定供試品標(biāo)準(zhǔn)加入法：利用加入該組分前后色譜峰響應(yīng)信號(hào)的變化而計(jì)算被測(cè)組分含量的方法。

測(cè)定供試品測(cè)定供試品＋對(duì)照品cx為樣品中待測(cè)組分X的濃度，Ax為組分X的色譜峰面積，為加入的組分X對(duì)照品的濃度Ais為加入對(duì)照品后組分X的峰面積4.藥品溶解性及溶劑介質(zhì)的影響規(guī)則6:藥品溶解性的影響

當(dāng)樣品在溶解介質(zhì)中未溶解時(shí)，測(cè)定結(jié)果通常偏低且精密度差。藥品溶解性對(duì)殘留溶劑測(cè)定的影響

藥品溶劑介質(zhì)藥品的溶解性殘留溶劑殘留量（RSD(n=5)）頭孢氨芐水微溶甲醇0.385%（4.4%）0.5mol/LNaOH溶解甲醇0.427%（1.9%）頭孢泊肟酯水不溶丙酮0.0016%（73.0%）DMF溶解丙酮0.0035%（4.1%）水不溶乙酸乙酯0.022%（20.3%）DMF溶解乙酸乙酯0.043%（2.6%）供試品溶液的制備對(duì)水溶性藥品，采用水為溶劑；當(dāng)藥品不溶于水，但可溶解于一定濃度的酸或堿溶液中時(shí)，可采用酸或堿溶液作為溶劑；對(duì)于非水溶性藥物，可采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、DMSO等為溶劑。

溶解介質(zhì)的影響當(dāng)藥品在某種溶解介質(zhì)中溶解后，待測(cè)溶劑或內(nèi)標(biāo)可能與藥品產(chǎn)生較強(qiáng)的相互作用，以至采用標(biāo)準(zhǔn)加入法也無(wú)法排除對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響。頭孢呋辛酯在不同溶劑介質(zhì)中對(duì)

正己烷殘留量測(cè)定的影響

批號(hào)DMF1mol/LNaOH水溶液內(nèi)標(biāo)法標(biāo)準(zhǔn)加入法內(nèi)標(biāo)法標(biāo)準(zhǔn)加入法21360170.0023%0.0023%0.081%0.034%21360180.0036%0.0038%0.139%0.067%21360190.0036%0.0040%0.152%0.058%以1mol/LNaOH溶液為溶劑介質(zhì)時(shí)，盡管對(duì)照品溶液與供試品溶液中內(nèi)標(biāo)丁酮的濃度相同，但是其峰面積卻相差一倍；而溶劑介質(zhì)為DMF時(shí)，相同濃度的丁酮內(nèi)標(biāo)在對(duì)照品溶液和供試品溶液中的峰面積幾乎相同。以1mol/LNaOH溶液為溶劑介質(zhì)時(shí)，利用內(nèi)標(biāo)法得到數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)加入法得到數(shù)據(jù)，計(jì)算對(duì)照品（正己烷）的回收率，發(fā)現(xiàn)對(duì)照品的回收率約為50%，超出方法可接受的范圍（80-120%）。

規(guī)則7:

當(dāng)方法的回收率超出80-120%可接受范圍時(shí)，提示溶解介質(zhì)不宜作為該藥品殘留溶劑測(cè)定的溶劑，應(yīng)改換其它介質(zhì)重新實(shí)驗(yàn)。規(guī)則8:色譜分離條件的優(yōu)化

當(dāng)色譜系統(tǒng)中出現(xiàn)未完全分離的物質(zhì)對(duì)時(shí)，可根據(jù)柱溫(T)與容量因子（k’）的關(guān)系及容量因子與分離度(R)的關(guān)系，對(duì)柱溫進(jìn)行優(yōu)化，調(diào)節(jié)色譜峰間的分離度，使最難分離物質(zhì)對(duì)的分離度符合規(guī)定。

有機(jī)溶劑在SPB-1柱的保留值與溫度的關(guān)系曲線有機(jī)溶劑在HP-FFAP柱的保留值與溫度的關(guān)系曲線方案二應(yīng)用示例頭孢氨芐中殘留溶劑的測(cè)定

某頭孢氨芐原料，需檢查殘留的甲醇、丙酮、二氯甲烷，其限度分別為甲醇不得過(guò)0.1％（g/g）;丙酮不得過(guò)0.2％（g/g）;二氯甲烷不得過(guò)0.01％（g/g）。測(cè)定方法的選擇非極性等溫系統(tǒng)

tR

RtR甲醇2.2280.540丙酮2.7540.668二氯甲烷

3.2360.785極性等溫系統(tǒng)

tR

RtR甲醇3.7030.897丙酮3.0960.750二氯甲烷

4.4291.073（1）首先用非極性等溫色譜系統(tǒng)對(duì)上述樣品進(jìn)行測(cè)定。色譜柱為SPB-1，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表：

樣品甲醇丙酮二氯甲烷11.4%0.06%未檢出20.9%0.06%未檢出31.7%0.06%未檢出

（2）用極性等溫色譜系統(tǒng)對(duì)述樣品的甲醇含量再進(jìn)行測(cè)定，色譜柱為FFAP；（3)根據(jù)測(cè)定的供試品中甲醇的含量，將對(duì)照品溶液甲醇的濃度配制成約1％（此濃度與樣品中甲醇含量相當(dāng)）；在相同的色譜條件下分別用內(nèi)標(biāo)法和標(biāo)準(zhǔn)加入法定量；用標(biāo)準(zhǔn)加入法定量時(shí)，為了使供試品中甲醇的濃度在加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后，不會(huì)與內(nèi)標(biāo)法所用的標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度太懸殊，將對(duì)照品溶液稀釋1倍后再加入供試品。

FFAP色譜系統(tǒng)測(cè)定甲醇結(jié)果

樣品內(nèi)標(biāo)法標(biāo)準(zhǔn)加入法

10.585％0.569％20.445％0.437％

30.964％

0.972％

（4）比較兩個(gè)色譜系統(tǒng)的測(cè)定結(jié)果：可見(jiàn)SPB-1柱比FFAP柱的測(cè)定結(jié)果高2－3倍；在FFAP柱中內(nèi)標(biāo)法與標(biāo)準(zhǔn)加入法的測(cè)定結(jié)果一致。表明在SPB-1色譜系統(tǒng)中有共出峰干擾甲醇的測(cè)定，使測(cè)定結(jié)果偏高；FFAP色譜系統(tǒng)的測(cè)定結(jié)果較準(zhǔn)確。(6)結(jié)論此三批樣品中的殘留溶劑丙酮、二氯甲烷符合規(guī)定，甲醇不符合規(guī)定。2005版中國(guó)藥典對(duì)化學(xué)藥品中

殘留溶劑的實(shí)際控制方案各論中盡可能列出不同生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品需要控制的殘留溶劑種類；各論中給出一個(gè)詳細(xì)的測(cè)定方法，供測(cè)定時(shí)參考；當(dāng)測(cè)定中發(fā)現(xiàn)有各論中未提及的殘留溶劑，特別是ICH規(guī)定的第一、二類溶劑，也應(yīng)予以控制；當(dāng)對(duì)測(cè)定結(jié)果有所懷疑時(shí)，運(yùn)用有關(guān)規(guī)則對(duì)結(jié)果進(jìn)行確證。鹽酸頭孢他美酯殘留溶劑的控制

廠家批號(hào)廠家申報(bào)控制的殘留溶劑廠家方法實(shí)際檢出浙江永寧制藥廠031104031207甲苯、二氯甲烷溶劑為DMF，頂空進(jìn)樣，外標(biāo)法定量異丙醇浙江康裕制藥有限公司ky-ce-mn030402ky-ce-mn030403ky-ce-mn040404甲苯、二氯甲烷溶劑為0.1mol/L鹽酸，頂空進(jìn)樣，外標(biāo)法定量異丙醇石油醚四川方向藥業(yè)有限責(zé)任公司040102040103乙醇、丙酮內(nèi)標(biāo)為正丙醇，直接進(jìn)樣，內(nèi)標(biāo)法定量異丙醇江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司031106031111031121乙酸乙酯溶劑為DMF，直接進(jìn)樣，外標(biāo)法定量異丙醇珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司030918030919030920二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙酸乙酯無(wú)異丙醇石油醚乙酸乙酯哈藥A20031201A20031202A20031203二氯甲烷溶劑為DMF，內(nèi)標(biāo)為1,2-二氯乙烷，直接進(jìn)樣，內(nèi)標(biāo)法定量異丙醇石油醚浙江震元制藥有限公司040203040204040206異丙醇、乙酸乙酯、甲醇無(wú)異丙醇鹽酸頭孢他美酯中殘留溶劑的控制甲醇不得過(guò)0.3%、二氯甲烷不得過(guò)0.06%、甲苯不得過(guò)0.089%、乙醇、丙酮、異丙醇和乙酸乙酯均不得過(guò)0.5%。鹽酸頭孢他美酯殘留溶劑的測(cè)定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜柱為SPB-1；柱溫為40℃保持15分鐘，以每分鐘10℃的速率程序升溫至120℃保持3分鐘；進(jìn)樣口溫度為200℃；檢測(cè)器溫度為250℃；載氣為氮?dú)?，流速?ml/min。頂空進(jìn)樣器參數(shù)：平衡溫度為60℃；轉(zhuǎn)移管溫度為80℃；平衡時(shí)間為20分鐘；加壓時(shí)間為0.20分鐘；進(jìn)樣時(shí)間為1分鐘。精密稱取甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、正丙醇和甲基異丁基酮適量，用二甲基亞砜為溶劑制成混合溶液。精密量取2ml，置20ml頂空進(jìn)樣瓶中，進(jìn)樣，記錄色譜圖，各峰的理論板數(shù)均應(yīng)大于5000，分離度均應(yīng)大于1.5。對(duì)照品溶液的制備

精密稱取甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、正丙醇和甲基異丁基酮適量，用二甲基亞砜制成混合溶液。精密量取2ml