他汀類臨床應(yīng)用焦點

他汀類臨床應(yīng)用焦點

他汀臨床應(yīng)用三大焦點：

積極、有效、安全積極：心血管高危險人群降脂治療。有效：LDL-C達標(biāo)或有顯著幅度降低。安全：避免嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。一

積極用于心血管高危人群

何為心血管高危人群？

近期（10年）內(nèi)發(fā)生嚴重急性冠脈事件（急性心肌梗死、冠脈猝死）可能性較大的個體：已確診的冠心病患者有多項冠心病主要危險因素者

CHD等危癥

發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者同等。10年內(nèi)患“硬性“（hard）CHD>20%。HardCHD=心肌梗死+冠脈死亡冠心病等危癥（ATPIII）

動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式(周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病)糖尿病存在多項危險因素，估計10年內(nèi)患冠心病的危險性>20%

高血壓病

進行治療的高血壓病患者合并有多項危險因素者嚴重高血壓者（3級）為什么強調(diào)高危險人群防治策略？

對高危險人群進行防治效益大。費效比好。受干預(yù)者依從性好。在衛(wèi)生資源有限的情況下，更是如此。HPS：高危險人群的研究

由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危險性:心肌梗死或其他冠心病非冠狀動脈的阻塞性疾病糖尿病或治療中的高血壓年齡介于40-80歲總膽固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)病人自己的醫(yī)生不認為他汀藥物或維生素是明確適用或禁忌于這些患者

HPS的重要意義在于

拓寬了應(yīng)積極進行降脂治療的人群，支持將冠心病的二級預(yù)防從單純針對冠心病患者擴展至心血管高危人群。對高危人群，總膽固醇在3.5mmol/L以上即應(yīng)給予積極降膽固醇治療。辛伐他汀40mg/d可獲得良好的臨床療效，且安全性好。TheAngloScandinavian

CardiacOutcomesTrial

盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點試驗（ASCOT）一級終點比較標(biāo)準(zhǔn)的

-受體阻滯劑方案(阿替洛爾)和鈣拮抗劑方案(氨氯地平)對非致死性心肌梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點的作用。比較在高血壓伴總膽固醇

6.5mmol/l(250mg/dl)的病人中應(yīng)用他汀類(阿托伐他汀10mg/日)和安慰劑對非致死性心肌梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點的作用。研究的重要性

從血脂來看:第一項由于療效好而提前中止的一級預(yù)防研究。研究時間僅為

3年。對膽固醇正?；蜉p度升高(平均212mg/dl)的高血壓患者在降壓治療外堅持降膽固醇治療(10mg阿托伐他汀/日)可帶來額外的心血管益處(治療兩個CV危險因子具有更多的益處)抗高血壓和降脂治療預(yù)防心臟事件試驗（ALLHAT-LLT）

研究的目：對于老年、至少有一項冠心病危險因素、伴輕度高膽固醇血癥的高血壓患者，與常規(guī)治療比較，評價普伐他汀治療能否降低總死亡率。

ALLHAT-LLT

北美513個以社區(qū)的臨床中心中進行隨機、非盲法的設(shè)計方案。1994年至2002年3月。ALLHAT的一個亞組人群。受試者共計10355例，55歲以上，LDL-C3.1－ 5.0mmol/L，已患冠心病LDL-C2.6－3.4mmol/L；TG＜4.0mmol/L（350mg/dL）。降壓治療的基礎(chǔ)上加用普伐他?。?0mg/d)進行降脂治療。平均追究追蹤時間為4.8年。

觀察的主要終點

一級終點為：追蹤觀察8年時總死亡率。二級終點：非致死性心肌梗死或致死性冠心病（冠心病事件）聯(lián)合、具體原因的死亡率和癌癥。

結(jié)果

研究6年期間的死亡率在普伐他汀組為14.9％，而常規(guī)治療組為15.3％，兩組間的總死亡率類似（相對危險RR為0.99,P＝0.88）。研究6年期間的冠心病事件發(fā)生率在普伐他汀組為9.3%,而常規(guī)治療組為10.4%.兩組間無差別(相對危險度RR0.91,P=0.16).

ALLHAT降脂試驗陰性結(jié)果原因

組間TC降低幅度差別太少。普伐他汀治療組與常規(guī)治療組間的血TC降低幅度僅差9.6％，僅為其他他汀類臨床試驗（平均相差20％）的一半。普伐他汀組僅70.3％堅持服用該藥；常規(guī)治療組中有28.5％服用降脂藥物，26.1％服用他汀類。該試驗開始后4S結(jié)果發(fā)表，醫(yī)生和大眾都關(guān)注降脂治療的重要性，明顯影響受試者接受試驗設(shè)計的順從性。

二影響他汀降脂療效的因素

外部因素

在臨床上每一個體對他汀類降脂療效反應(yīng)不一致的主要原因是外部影響因素。而在外部因素中最為重要的是病人服藥依從性。部分病人不會按照醫(yī)生的醫(yī)囑堅持按時服藥Simons等觀察結(jié)果

盡管服用他汀類藥降脂療效好，也無明顯不良反應(yīng)，但約有30％病人在服用他汀類藥6－7個月后停止服用此類藥物。

SimonsLA,SimonsJ,McManusP,etal.Discontinuationratesforuseofstatinsarehigh.BrMedJ2000;321:1084.

飲食的影響服用他汀類藥物時,飲食背景也在很大程度上影響其降脂療效。他汀類藥物與飲食治療之間是否存在協(xié)同作用?服用他汀類時，若能嚴格控制飲食，限制脂肪和膽固醇的攝入量，則可有相加的降脂作用。少數(shù)病人他汀類降脂療效不佳，可能與未堅持食物治療有關(guān)。

服用他汀藥物的時間

可能影響該類藥物的降脂療效。肝細胞內(nèi)HMGCoA還原酶活性變化的特點，服用他汀藥物的最佳時間是在晚上。而在白天服用他汀類藥物時，其降脂作用的強度低于同等劑量的他汀類在晚上服用。

藥物相互作用的結(jié)果

如果他汀類藥物與某能誘導(dǎo)該類酶活性的藥物合用，則會使他汀為類藥物降脂療效減少;若合并應(yīng)用的藥物抑制酶的活性，則可能使其降脂療效增強，但也同時使他汀類藥物的不良反應(yīng)增加。

內(nèi)在因素：

臨床試驗時所觀察

內(nèi)在因素或稱遺傳決定因素是在進行臨床試驗時個體間降脂療效差異的主要因素，因為此時飲食變化和依從性改變已控制在最小的程度。內(nèi)在因素

很可能是由于HMGCoA還原酶活性代償性增加。反映HMGCoA還原酶或其表達調(diào)節(jié)物質(zhì)如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的遺傳變異？

降低膽固醇從腸道吸收

他汀類藥對這類人的降LDL-C作用也較一般人群差。由此可見，腸道內(nèi)膽固醇高吸收是原發(fā)性缺陷，而HMG-CoA活性低下是繼發(fā)的。動物實驗和人體研究均證實，腸道膽固醇吸收者伴隨有肝HMG-CoA還原酶活性下調(diào)。

降低腸道膽固醇吸收的措施藥物有新霉素，通過誘導(dǎo)小腸腔內(nèi)形成多陰離了混合微球，抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收。通過完全阻斷膽固醇吸收，可降低LDL－C30％以上，盡管可伴隨有代償性肝膽固醇合成增加。

非藥物性膽固醇抑制劑

包括植物固醇和STAOLS。這些物質(zhì)能與膽固醇競爭性摻合到混合性微球中，因而干擾腸道內(nèi)膽固醇吸收。許多研究表明，每天攝入植物固醇2G，可使LDL-C降低10％－15％。膽固醇吸收抑制和膽固醇合成抑制聯(lián)合應(yīng)用

數(shù)項研究表明，他汀類藥物與膽固醇吸收抑制劑使用