他汀類臨床應(yīng)用焦點(diǎn)

他汀類臨床應(yīng)用焦點(diǎn)

他汀臨床應(yīng)用三大焦點(diǎn)：

積極、有效、安全積極：心血管高危險(xiǎn)人群降脂治療。有效：LDL-C達(dá)標(biāo)或有顯著幅度降低。安全：避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。一

積極用于心血管高危人群

何為心血管高危人群？

近期（10年）內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重急性冠脈事件（急性心肌梗死、冠脈猝死）可能性較大的個(gè)體：已確診的冠心病患者有多項(xiàng)冠心病主要危險(xiǎn)因素者

CHD等危癥

發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者同等。10年內(nèi)患“硬性“（hard）CHD>20%。HardCHD=心肌梗死+冠脈死亡冠心病等危癥（ATPIII）

動(dòng)脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式(周圍動(dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈病)糖尿病存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，估計(jì)10年內(nèi)患冠心病的危險(xiǎn)性>20%

高血壓病

進(jìn)行治療的高血壓病患者合并有多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者嚴(yán)重高血壓者（3級(jí)）為什么強(qiáng)調(diào)高危險(xiǎn)人群防治策略？

對(duì)高危險(xiǎn)人群進(jìn)行防治效益大。費(fèi)效比好。受干預(yù)者依從性好。在衛(wèi)生資源有限的情況下，更是如此。HPS：高危險(xiǎn)人群的研究

由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危險(xiǎn)性:心肌梗死或其他冠心病非冠狀動(dòng)脈的阻塞性疾病糖尿病或治療中的高血壓年齡介于40-80歲總膽固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)病人自己的醫(yī)生不認(rèn)為他汀藥物或維生素是明確適用或禁忌于這些患者

HPS的重要意義在于

拓寬了應(yīng)積極進(jìn)行降脂治療的人群，支持將冠心病的二級(jí)預(yù)防從單純針對(duì)冠心病患者擴(kuò)展至心血管高危人群。對(duì)高危人群，總膽固醇在3.5mmol/L以上即應(yīng)給予積極降膽固醇治療。辛伐他汀40mg/d可獲得良好的臨床療效，且安全性好。TheAngloScandinavian

CardiacOutcomesTrial

盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)（ASCOT）一級(jí)終點(diǎn)比較標(biāo)準(zhǔn)的

-受體阻滯劑方案(阿替洛爾)和鈣拮抗劑方案(氨氯地平)對(duì)非致死性心肌梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點(diǎn)的作用。比較在高血壓伴總膽固醇

6.5mmol/l(250mg/dl)的病人中應(yīng)用他汀類(阿托伐他汀10mg/日)和安慰劑對(duì)非致死性心肌梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點(diǎn)的作用。研究的重要性

從血脂來看:第一項(xiàng)由于療效好而提前中止的一級(jí)預(yù)防研究。研究時(shí)間僅為

3年。對(duì)膽固醇正?；蜉p度升高(平均212mg/dl)的高血壓患者在降壓治療外堅(jiān)持降膽固醇治療(10mg阿托伐他汀/日)可帶來額外的心血管益處(治療兩個(gè)CV危險(xiǎn)因子具有更多的益處)抗高血壓和降脂治療預(yù)防心臟事件試驗(yàn)（ALLHAT-LLT）

研究的目：對(duì)于老年、至少有一項(xiàng)冠心病危險(xiǎn)因素、伴輕度高膽固醇血癥的高血壓患者，與常規(guī)治療比較，評(píng)價(jià)普伐他汀治療能否降低總死亡率。

ALLHAT-LLT

北美513個(gè)以社區(qū)的臨床中心中進(jìn)行隨機(jī)、非盲法的設(shè)計(jì)方案。1994年至2002年3月。ALLHAT的一個(gè)亞組人群。受試者共計(jì)10355例，55歲以上，LDL-C3.1－ 5.0mmol/L，已患冠心病LDL-C2.6－3.4mmol/L；TG＜4.0mmol/L（350mg/dL）。降壓治療的基礎(chǔ)上加用普伐他?。?0mg/d)進(jìn)行降脂治療。平均追究追蹤時(shí)間為4.8年。

觀察的主要終點(diǎn)

一級(jí)終點(diǎn)為：追蹤觀察8年時(shí)總死亡率。二級(jí)終點(diǎn)：非致死性心肌梗死或致死性冠心?。ü谛牟∈录┞?lián)合、具體原因的死亡率和癌癥。

結(jié)果

研究6年期間的死亡率在普伐他汀組為14.9％，而常規(guī)治療組為15.3％，兩組間的總死亡率類似（相對(duì)危險(xiǎn)RR為0.99,P＝0.88）。研究6年期間的冠心病事件發(fā)生率在普伐他汀組為9.3%,而常規(guī)治療組為10.4%.兩組間無差別(相對(duì)危險(xiǎn)度RR0.91,P=0.16).

ALLHAT降脂試驗(yàn)陰性結(jié)果原因

組間TC降低幅度差別太少。普伐他汀治療組與常規(guī)治療組間的血TC降低幅度僅差9.6％，僅為其他他汀類臨床試驗(yàn)（平均相差20％）的一半。普伐他汀組僅70.3％堅(jiān)持服用該藥；常規(guī)治療組中有28.5％服用降脂藥物，26.1％服用他汀類。該試驗(yàn)開始后4S結(jié)果發(fā)表，醫(yī)生和大眾都關(guān)注降脂治療的重要性，明顯影響受試者接受試驗(yàn)設(shè)計(jì)的順從性。

二影響他汀降脂療效的因素

外部因素

在臨床上每一個(gè)體對(duì)他汀類降脂療效反應(yīng)不一致的主要原因是外部影響因素。而在外部因素中最為重要的是病人服藥依從性。部分病人不會(huì)按照醫(yī)生的醫(yī)囑堅(jiān)持按時(shí)服藥Simons等觀察結(jié)果

盡管服用他汀類藥降脂療效好，也無明顯不良反應(yīng)，但約有30％病人在服用他汀類藥6－7個(gè)月后停止服用此類藥物。

SimonsLA,SimonsJ,McManusP,etal.Discontinuationratesforuseofstatinsarehigh.BrMedJ2000;321:1084.

飲食的影響服用他汀類藥物時(shí),飲食背景也在很大程度上影響其降脂療效。他汀類藥物與飲食治療之間是否存在協(xié)同作用?服用他汀類時(shí)，若能嚴(yán)格控制飲食，限制脂肪和膽固醇的攝入量，則可有相加的降脂作用。少數(shù)病人他汀類降脂療效不佳，可能與未堅(jiān)持食物治療有關(guān)。

服用他汀藥物的時(shí)間

可能影響該類藥物的降脂療效。肝細(xì)胞內(nèi)HMGCoA還原酶活性變化的特點(diǎn)，服用他汀藥物的最佳時(shí)間是在晚上。而在白天服用他汀類藥物時(shí)，其降脂作用的強(qiáng)度低于同等劑量的他汀類在晚上服用。

藥物相互作用的結(jié)果

如果他汀類藥物與某能誘導(dǎo)該類酶活性的藥物合用，則會(huì)使他汀為類藥物降脂療效減少;若合并應(yīng)用的藥物抑制酶的活性，則可能使其降脂療效增強(qiáng)，但也同時(shí)使他汀類藥物的不良反應(yīng)增加。

內(nèi)在因素：

臨床試驗(yàn)時(shí)所觀察

內(nèi)在因素或稱遺傳決定因素是在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)個(gè)體間降脂療效差異的主要因素，因?yàn)榇藭r(shí)飲食變化和依從性改變已控制在最小的程度。內(nèi)在因素

很可能是由于HMGCoA還原酶活性代償性增加。反映HMGCoA還原酶或其表達(dá)調(diào)節(jié)物質(zhì)如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的遺傳變異？

降低膽固醇從腸道吸收

他汀類藥對(duì)這類人的降LDL-C作用也較一般人群差。由此可見，腸道內(nèi)膽固醇高吸收是原發(fā)性缺陷，而HMG-CoA活性低下是繼發(fā)的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究均證實(shí)，腸道膽固醇吸收者伴隨有肝HMG-CoA還原酶活性下調(diào)。

降低腸道膽固醇吸收的措施藥物有新霉素，通過誘導(dǎo)小腸腔內(nèi)形成多陰離了混合微球，抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收。通過完全阻斷膽固醇吸收，可降低LDL－C30％以上，盡管可伴隨有代償性肝膽固醇合成增加。

非藥物性膽固醇抑制劑

包括植物固醇和STAOLS。這些物質(zhì)能與膽固醇競(jìng)爭(zhēng)性摻合到混合性微球中，因而干擾腸道內(nèi)膽固醇吸收。許多研究表明，每天攝入植物固醇2G，可使LDL-C降低10％－15％。膽固醇吸收抑制和膽固醇合成抑制聯(lián)合應(yīng)用

數(shù)項(xiàng)研究表明，他汀類藥物與膽固醇吸收抑制劑使用