乙二胺四乙酸二鈉對(duì)復(fù)方酮康唑乳膏穩(wěn)定性及臨床治療淺部真菌病療效的影響

乙二胺四乙酸二鈉對(duì)復(fù)方酮康唑乳膏穩(wěn)定性及臨床治療淺部真菌病療效的影響

丙酮醇乳膏是醫(yī)院生產(chǎn)的制劑，主要用于皮膚平坦的真菌感染的體虱、股虱、手腳虱、花斑虱等。有效成分酮康唑在放置過程中極易氧化變色,不僅使制劑療效降低,且影響成品外觀。為保證制劑質(zhì)量,增強(qiáng)制劑穩(wěn)定性,現(xiàn)選用0.05%乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)作為穩(wěn)定劑,制備復(fù)方酮康唑乳膏。對(duì)比觀察了加入和未加EDTA的復(fù)方酮康唑乳膏在恒溫、恒濕條件下的氧化變色過程,并對(duì)比考察了臨床治療淺部真菌病的療效。1實(shí)驗(yàn)部分1.1合成工藝及制劑酮康唑(南京白敬宇制藥廠,批號(hào):020524)、甲硝唑(廣西河池化工醫(yī)藥股份有限公司,批號(hào):020211);醋酸地塞米松(仙居制藥有限公司,批號(hào):011106);制劑所用原料藥及輔料均符合2005年版《中國(guó)藥典》的規(guī)定。1.2酯化酸質(zhì)粒/水溶液酮康唑10g、甲硝唑5g、醋酸地塞米松0.3g、硬脂酸100g、硬脂酸甘油酯23g、白凡士林46g、尼泊金乙酯1g、三乙醇胺7g、硼砂2.6g、甘油165g、EDTA0.5g、蒸餾水645g,全量至1kg。1.3油相、主藥的制備取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、尼泊金乙酯置一個(gè)容器內(nèi)水浴加熱,使其熔化,溫度冷至70℃(油相)。另取蒸餾水加熱溶液入三乙醇胺、硼砂、甘油、甲硝唑、EDTA鈉鹽,溫度控制在70℃(水相)。再取酮康唑、醋酸地塞米松用乙醇溶解(主藥),將水相倒入油相中,快速攪拌至乳化完全后,將主藥緩緩加入基質(zhì)中,攪拌冷卻即得。未加入EDTA的為制劑A,加者為制劑B。1.4質(zhì)量控制1.4.1宜、涂展性復(fù)方酮康唑乳膏A、B均為白色半固體物質(zhì),外觀均勻細(xì)膩、稠度適宜、涂展性好。各取復(fù)方酮康唑乳膏A、B約5g,分別加0.1mol·L-1鹽酸10ml,置水浴上加熱,使酮康唑溶解,放冷,過濾,濾液分別加碘化鉍鉀5滴,均生成橙紅色沉淀。1.4.2培養(yǎng)溫度的影響將復(fù)方酮康唑乳膏A、B按成品包裝,同置于恒溫、恒濕(32℃,相對(duì)濕度70%)的培養(yǎng)箱中放置4個(gè)月。A樣第2、3月時(shí)微紅,第4月時(shí)變成淡紅;B樣第4月時(shí)仍保持原樣。1.5治療效果觀察1.5.1性別、年齡及治療方法選擇臨床表現(xiàn)典型,經(jīng)取皮屑用10%氫氧化鉀直接鏡檢為陽(yáng)性,且2周內(nèi)未外用和4周內(nèi)未口服抗真菌藥物的淺部真菌病門診患者78例(男43例,女35例);13～79歲,平均38歲;病程7月～26年,平均39.25月。體股癬40例,手足癬38例,按初診順序隨機(jī)分為甲、乙兩組,排除需要其他外用藥或全身性藥物治療者、繼發(fā)化膿性細(xì)菌感染者。甲組36例用放置兩個(gè)月的復(fù)方酮康唑乳膏A治療,包括體股癬22例、手足癬14例。乙組42例用放置兩個(gè)月的復(fù)方酮康唑乳膏B治療,包括體股癬18例、手足癬24例。兩組患者的性別、年齡、病程及曾經(jīng)治療情況無顯著差異。1.5.2皮質(zhì)認(rèn)識(shí)療效觀察甲、乙兩組分別將藥物適量外涂皮膚局部患處,并輕輕揉擦多次,早、晚各1次。療程4周,每周復(fù)診1次,詳細(xì)記錄皮損變化及不良反應(yīng)。治療期間不使用其他抗真菌和皮質(zhì)類固醇藥物,治療結(jié)束后復(fù)查真菌鏡檢。痊愈為自覺癥狀及皮損完全消失,真菌鏡檢陰性;顯效為皮損消除70%以上,癥狀明顯減輕,真菌鏡檢陰性;好轉(zhuǎn)為皮損消退>30%,癥狀稍減輕,真菌鏡檢陽(yáng)性;無效為皮損未消退,癥狀不減,真菌鏡檢陽(yáng)性。1.5.3真菌病和復(fù)方酮康唑乳膏b的療效病例多在數(shù)天內(nèi)見效,表現(xiàn)為癢止,丘疹、水皰消退。復(fù)方酮康唑乳膏A治療淺部真菌病的治愈率和有效率分別為66.7%、72.2%;復(fù)方酮康唑乳膏B的治愈率和有效率分別為85.7%、90.5%。兩者經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均有顯著性差異(P<0.05)。放置兩個(gè)月,加入了EDTA的復(fù)方酮康酮乳膏療效優(yōu)于未加EDTA者。2制劑質(zhì)量的影響酮康唑具有酰胺基和醚基,易受光、空氣、酸、堿和氧化劑影響而變色。配制過程中如將其直接加到油相中加熱溶解,配制的乳膏為粉紅色,影響療效和外觀。由于酮康唑不溶于水,如將其分次加入到乳膏基質(zhì)中研磨,雖然克服了氧化變色,但配制的乳膏不夠細(xì)膩,因?yàn)橥颠蛞约?xì)粉狀態(tài)存在,吸收慢,影響療效。我們所制乳膏細(xì)膩均勻,酮康唑在乳膏中以溶液狀態(tài)存在。復(fù)方酮康酮乳膏中不加任何穩(wěn)定劑,在恒溫、恒濕的相同條件下,2