工藝驗(yàn)證（藥品生產(chǎn)過程驗(yàn)證課件）

第五講工藝驗(yàn)證如何進(jìn)行工藝驗(yàn)證?工藝驗(yàn)證的發(fā)展FDA/WHO/歐盟/中國工藝驗(yàn)證潛規(guī)指南的解讀和比較傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的特點(diǎn)與區(qū)別如何將傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證有機(jī)結(jié)合工藝驗(yàn)證的批量、批次和取樣計(jì)劃的確定如何實(shí)施持續(xù)工藝驗(yàn)證（策略與要點(diǎn)）工藝驗(yàn)證的基本要求和和特定要求關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)與工藝穩(wěn)定性工藝驗(yàn)證方案、報(bào)告與驗(yàn)證批放行一、工藝驗(yàn)證的定義與發(fā)展（一）對(duì)工藝驗(yàn)證的定義中國2010版GMP：工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品FDA2011工藝驗(yàn)證指南：收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)依據(jù)，證明該工藝能夠始終如一的生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。EU2001GMP：證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品的書面文件。證明工藝流程在確定的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行，按照預(yù)先確定的規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可有效地、重復(fù)地生產(chǎn)中間體或原料藥的書面文件（PDATR42蛋白質(zhì)生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證）（ParenteralDrugAssociationTechnicalReportNo.42）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的關(guān)系生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：主要指具體的操作工藝（例如無菌培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證、過濾效果的驗(yàn)證、滅菌效果的驗(yàn)證、包裝容器的密封性等），確認(rèn)工藝的保證程度，可分段進(jìn)行，可多次進(jìn)行，直至參數(shù)確認(rèn)。產(chǎn)品工藝驗(yàn)證：在空氣凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、工藝用氣系統(tǒng)、設(shè)備確認(rèn)、清潔驗(yàn)證、檢驗(yàn)方法等驗(yàn)證完成和工藝確認(rèn)都完成的基礎(chǔ)上，對(duì)工藝整體、參數(shù)確認(rèn)的過程，至少連續(xù)三批。注：通常在商業(yè)化產(chǎn)品工藝驗(yàn)證之前就完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。（二）工藝驗(yàn)證的發(fā)展1987年FDA發(fā)布了關(guān)于工藝驗(yàn)證的指南

2011年01月FDA《工藝驗(yàn)證：一般原則與慣例》2013年02月，PDA發(fā)布了第60號(hào)技術(shù)報(bào)告《工藝驗(yàn)證：一個(gè)生命周期方式》

2014年02月，歐盟發(fā)布了（EU—GMP）第15附錄—確認(rèn)與驗(yàn)證的草案

2014年02月，EMA公布了《制劑工藝驗(yàn)證指南—監(jiān)管性遞交需提供的信息和數(shù)據(jù)》

FDA工藝驗(yàn)證指南1987年5月《工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)范》2008年11月《工藝驗(yàn)證：一般原則與慣例》（草案）2011年01月《工藝驗(yàn)證：一般原則與慣例》（最終版本）

2013年02月第60號(hào)技術(shù)報(bào)告《工藝驗(yàn)證：一個(gè)生命周期方式》PDA工藝驗(yàn)證技術(shù)報(bào)告詮釋美國食品與藥品管理局2011年01月《工藝驗(yàn)證：一般原則與慣例》可操作性強(qiáng)2014年02月06日EUGMP第15附錄：確認(rèn)與驗(yàn)證草案EUGMP涵蓋了：新工藝的最初驗(yàn)證、后續(xù)改良工藝驗(yàn)證、現(xiàn)場(chǎng)轉(zhuǎn)移與進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證說明了：與EMA工藝驗(yàn)證的關(guān)系EMA制劑工藝驗(yàn)證指南2015年5月：《修訂工藝驗(yàn)證指南概念文件》2012年3月：《工藝驗(yàn)證指南》（草案）2014年2月27日：《制劑工藝驗(yàn)證指南—監(jiān)管性遞交需提供的信息和數(shù)據(jù)》二、FDA/歐盟/WHO/中國對(duì)工藝驗(yàn)證的異同1、不同點(diǎn)1）中國和歐盟的GMP附錄要求在驗(yàn)證方案中列出非關(guān)鍵質(zhì)量屬性和非關(guān)鍵工藝參數(shù)，而FDA工藝驗(yàn)證指南只要求關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。2）中國、歐盟和WHO的工藝驗(yàn)證要求傳統(tǒng)方法至少要3批，而FDA工藝驗(yàn)證指南不再提具體批數(shù)。3）歐盟/WHO都提到傳統(tǒng)驗(yàn)證方法、而FDA工藝驗(yàn)證指南和中國《確認(rèn)與驗(yàn)證》沒有提傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法。4）中國和WHO的GMP中包括工藝再驗(yàn)證，但是FDA和歐盟的GMP并沒有提到工藝再驗(yàn)證。5）FDA/WHO/中國關(guān)于工藝驗(yàn)證生命周期第三階段（持續(xù)工藝確認(rèn)）的取樣與第二階段相比應(yīng)取樣更多，應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)來評(píng)估現(xiàn)有的可變性。而歐盟GMP附錄15沒有對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)需增加樣品數(shù)量。2、共同的三點(diǎn)（1）證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù)，或科學(xué)證據(jù)驗(yàn)證方案和報(bào)告。（2）有預(yù)先設(shè)定的工藝和工藝參數(shù)（工藝?yán)斫猓?。?）生命周期內(nèi)（設(shè)計(jì)研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)）始終符合預(yù)定用途療效和注冊(cè)要求，即藥品療效、安全性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性。三、工藝驗(yàn)證的一般原則（工藝驗(yàn)證具備前提條件）※采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行的首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果采用簡(jiǎn)略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證，或適當(dāng)減少驗(yàn)證批次?！に囼?yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致?！髽I(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定工藝驗(yàn)證批次數(shù)和取樣計(jì)劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量?！髽I(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證?！に囼?yàn)證一般在支持性系統(tǒng)（廠房、設(shè)施）和設(shè)備確認(rèn)完成后才可以開始。在某些情況下，工藝驗(yàn)證可能與性能確認(rèn)同步開展?！鶎?duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。※企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。※用于工藝驗(yàn)證的分析方法已經(jīng)過驗(yàn)證。※用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)?！粘Ｉa(chǎn)操作人員及工藝驗(yàn)證人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)?！に囼?yàn)證在執(zhí)行前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。四、CFDAGMP對(duì)工藝驗(yàn)證的要求第七章確認(rèn)與驗(yàn)證第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。理解：要求：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作。目的：證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。對(duì)驗(yàn)證的范圍和程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，范圍主要指影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，程度主要指風(fēng)險(xiǎn)的大??；第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。確認(rèn)和驗(yàn)證包括內(nèi)容的理解：確認(rèn)的項(xiàng)目：－廠房、設(shè)施（包括：凈化空調(diào)系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)等）－設(shè)備（包括：生產(chǎn)、包裝、清潔、滅菌、過濾等設(shè)備）－檢測(cè)儀器、分析儀器等驗(yàn)證的項(xiàng)目：－工藝（包括：無菌灌裝灌裝驗(yàn)證）－檢驗(yàn)方法－清潔方法－計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。對(duì)確認(rèn)和驗(yàn)證的要求：保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。理解：

①強(qiáng)調(diào)前驗(yàn)證的發(fā)起的時(shí)機(jī)：一采用新的產(chǎn)品處方一采用新生產(chǎn)工藝②商業(yè)化生產(chǎn)工藝應(yīng)該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝材料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗(yàn)方法、規(guī)定的人員條件下生產(chǎn)。

③生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。

④目標(biāo)：保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)理解：維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)的管理原則。再驗(yàn)證項(xiàng)目：以上六項(xiàng)發(fā)生變更時(shí)。提出必要時(shí)經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的要求。第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。理解：結(jié)合驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的理念，強(qiáng)調(diào)通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析作為工藝再驗(yàn)證的發(fā)起時(shí)機(jī)。企業(yè)規(guī)定的再驗(yàn)證周期。CFDAGMP附錄2：原料藥中的具體要求第二十條應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。第二十一條驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。CFDAGMP附錄11確認(rèn)與驗(yàn)證第二十五條工藝驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：（一）工藝的簡(jiǎn)短描述（包括批量等）；（二）關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；（三）關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；（四）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；（五）所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài)；（六）成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（七）相應(yīng)的檢驗(yàn)方法清單；（八）中間控制參數(shù)及其范圍；（九）擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)，以及測(cè)試項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析方法；（十）取樣方法及計(jì)劃；（十一）記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；（十二）職能部門和職責(zé)；（十三）建議的時(shí)間進(jìn)度表。理解：關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）定義：指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)、或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。（2010版GMP附錄2原料藥）關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）定義：凡是對(duì)工藝安全及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量直接造成影響的參數(shù)。可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)。（藥品GMP指南原料藥）關(guān)鍵性定義：用來描述保證原料藥符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須控制在預(yù)訂范圍內(nèi)的工藝步驟、工藝條件、試驗(yàn)溫度，或其它有關(guān)參數(shù)或項(xiàng)目的限定性詞匯。四、工藝驗(yàn)證的目的－一個(gè)批次內(nèi)的均一性和批間一致性是工藝驗(yàn)證活動(dòng)的目標(biāo)－有效控制關(guān)鍵操作,并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)；－驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品；－應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合注冊(cè)要求的產(chǎn)品。－工藝經(jīng)過驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的檢查，所有這些將轉(zhuǎn)為工廠的經(jīng)濟(jì)效益。五、什么時(shí)候工藝驗(yàn)證首次驗(yàn)證，當(dāng)引入新的產(chǎn)品變更后的驗(yàn)證：當(dāng)現(xiàn)有的產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個(gè)生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠轉(zhuǎn)移到其它的生產(chǎn)線，生產(chǎn)車間或工廠時(shí)-技術(shù)轉(zhuǎn)移當(dāng)產(chǎn)品批量發(fā)生變更時(shí)當(dāng)關(guān)鍵工藝變更，關(guān)鍵工藝參數(shù)變更，關(guān)鍵設(shè)備等等變更……是否需要工藝驗(yàn)證：

應(yīng)建立在對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)，基于科學(xué)的系統(tǒng)和綜合評(píng)估之上！

應(yīng)建立在法規(guī)要求上（CDE變更技術(shù)指南）！六、現(xiàn)代工藝驗(yàn)證（一）現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的生命周期階段一工藝設(shè)計(jì)階段二工藝確認(rèn)階段三持續(xù)工藝確認(rèn)基于工藝開發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的數(shù)據(jù)，確定一化生產(chǎn)工藝對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)的工藝進(jìn)行確認(rèn)，判斷其能否進(jìn)行重復(fù)性的業(yè)化生產(chǎn)在日常生產(chǎn)中一直保證工藝處于受控狀態(tài)并不斷發(fā)展工藝如何形成工藝如何被確定被確認(rèn)的工藝如何保持現(xiàn)代工藝驗(yàn)證的流程目標(biāo)/要求項(xiàng)目設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì)URS確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）安裝確認(rèn)（IQ）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）性能確認(rèn)（PQ）工藝確認(rèn)產(chǎn)品工藝性能確認(rèn)（PPQ）原產(chǎn)品工藝驗(yàn)證（PV）商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核實(shí)本單位＋設(shè)計(jì)單位本單位＋供貨商＋設(shè)計(jì)單位＋工程公司校正校正本單位現(xiàn)代工藝驗(yàn)證階段一工藝設(shè)計(jì)階段二工藝確認(rèn)階段三持續(xù)工藝確認(rèn)1、調(diào)試和確認(rèn)廠房、設(shè)備、公用設(shè)施、人員培訓(xùn)2、工藝確認(rèn)方案并成功行3、產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和工藝能力的分析評(píng)估用持續(xù)工藝驗(yàn)證代替固定期的再驗(yàn)證，不是做三批就完事了，需保持工藝的驗(yàn)證狀態(tài)。發(fā)生重要的變更（主動(dòng)與被動(dòng)）要進(jìn)行變更后的驗(yàn)證（也可能需要回到第一階段）。1、產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢(shì)分析2、產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析與評(píng)估3、再驗(yàn)證與后續(xù)確認(rèn)1、設(shè)計(jì)、研發(fā)與放大2、知識(shí)和技術(shù)轉(zhuǎn)移3、關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定4、關(guān)鍵工藝參數(shù)確定基于科學(xué)的判斷中試放大中試工藝優(yōu)化小試放大小試工藝篩選商業(yè)批生產(chǎn)處方篩選藥品工藝研究的基本流程實(shí)驗(yàn)室研究技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗(yàn)證可靠性工藝驗(yàn)證向兩端延伸※彌補(bǔ)了藥品開發(fā)與工藝驗(yàn)證脫節(jié)的問題，更重要的是延長(zhǎng)了產(chǎn)品的生命周期，避免了產(chǎn)品先天性的、潛在的隱患?！に囬_發(fā)/放大－建立/確認(rèn)可接受的工藝限度※工藝性能確認(rèn)－證明達(dá)到工藝目標(biāo)的可重復(fù)性和可靠性※工藝核實(shí)－持續(xù)保證工藝在商業(yè)化生產(chǎn)中的可控性不同驗(yàn)證階段的關(guān)鍵點(diǎn)和控制點(diǎn)工藝設(shè)計(jì)：能做到順利放大，工藝可控，質(zhì)量符合預(yù)期要求工藝確認(rèn)：能穩(wěn)定實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝確認(rèn)：控制與預(yù)防漂移、偏離是持續(xù)工藝確認(rèn)的目的（二）我國GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》中有關(guān)規(guī)定我國GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》中即不提傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證，也不提現(xiàn)代工藝驗(yàn)證，而是將二者結(jié)合：《確認(rèn)與驗(yàn)證》第十九條：工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。取消回顧性工藝驗(yàn)證的理由過去對(duì)各種工藝驗(yàn)證方法的允許使用情況驗(yàn)證類型新產(chǎn)品/產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品輕微變更重要變更前驗(yàn)證最佳不適用過于嚴(yán)厲最佳同步驗(yàn)證不適用可接受不需要極力推薦回顧性驗(yàn)證不適用不推薦不存在不存在（三）第一階段－工藝設(shè)計(jì)（ProcessDesign）工藝設(shè)計(jì)的定義：工藝規(guī)程和工藝裝備設(shè)計(jì)的總稱，從工藝開發(fā)和放大過程中獲得知識(shí)，從而確定商業(yè)生產(chǎn)的工藝。經(jīng)常運(yùn)用QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）、DOE（試驗(yàn)設(shè)計(jì)，designofexperiment）等方法。工藝設(shè)計(jì)的目標(biāo)：是設(shè)計(jì)一個(gè)適合于商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。早期工藝設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)不需要在GMP條件下進(jìn)行。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)按照合理的科學(xué)方法和原則，包括良好的文件規(guī)范來實(shí)施各種決策以及控制依據(jù)應(yīng)該充分地記錄歸檔并進(jìn)行內(nèi)部審核，以便核實(shí)和保存其價(jià)值，從而在以后的工藝與產(chǎn)品生命周期里使用要考慮商業(yè)化工藝驗(yàn)證時(shí)設(shè)備的功能性和限制性，以及不同成分批號(hào)、不同操作人、不同生產(chǎn)環(huán)境以及不同計(jì)量系統(tǒng)帶來的變異。

建立和捕獲工藝術(shù)知識(shí)與理解建議根據(jù)我國2005年3月頒布的《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》完成工藝設(shè)計(jì)階段的工作。工藝設(shè)計(jì)階段的三項(xiàng)工作：－制劑工藝研究是制劑研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，對(duì)保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定有重要作用，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)。制備工藝研究包括工藝設(shè)計(jì)、工藝研究和工藝放大三部分。（1）工藝設(shè)計(jì)：－可根據(jù)劑型的特點(diǎn)，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，設(shè)計(jì)幾種基本合理的制劑工藝。－工藝設(shè)計(jì)還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產(chǎn)設(shè)備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過程的嚴(yán)重脫節(jié)。（2）工藝研究：工藝研究的目的：是保證生產(chǎn)過程中藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，并建立控制生產(chǎn)過程的中控指標(biāo)和工藝參數(shù)。工藝研究的三項(xiàng)工作：①工藝研究和過程控制：首先考察工藝過程各主要環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點(diǎn)選擇有代表性的檢查項(xiàng)目作為考察指標(biāo)，根據(jù)工藝過程各環(huán)節(jié)的考察結(jié)果，分析工藝過程中影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在初步研究的基礎(chǔ)上，可以開始對(duì)制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究?？梢愿鶕?jù)劑型及藥物特點(diǎn)選擇有代表性的檢查項(xiàng)目作為考察指標(biāo)，研究工藝環(huán)節(jié)中工藝條件、操作參數(shù)、設(shè)備型號(hào)等改變對(duì)制劑質(zhì)量的影響。②工藝重現(xiàn)性研究：工藝重現(xiàn)性研究的主要目的是保證制劑質(zhì)量的一致性，一般至少需要對(duì)連續(xù)三批樣品的制備過程進(jìn)行考察，詳細(xì)記錄制備過程的工藝條件、操作參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)等，及各批樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果。③研究數(shù)據(jù)的匯總和積累：制劑工藝研究過程提供了豐富的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和信息。通過對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析，對(duì)確定制劑工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立相應(yīng)的控制指標(biāo)，保證制劑生產(chǎn)和藥品質(zhì)量的重現(xiàn)性有重要意義。這些數(shù)據(jù)可為制劑工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原料藥及輔料情況（如貨源、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等），2）工藝操作步驟及參數(shù)，3）關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)及范圍，4）設(shè)備的種類和型號(hào)，5）制備規(guī)模，6）樣品檢驗(yàn)報(bào)告。（3）工藝放大：工藝放大研究重點(diǎn)主要有兩方面：－一是考察生產(chǎn)過程的重點(diǎn)環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件；－二是確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。在第一階段的研究中要有三批的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)，其批量不得低于商業(yè)化生產(chǎn)批量的1/10，其產(chǎn)品不得上市銷售。第一階段的工藝設(shè)計(jì)以藥品監(jiān)督部門的藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并抽樣結(jié)束。工藝研發(fā):建立產(chǎn)品和工藝的控制策略鍵產(chǎn)品和工藝控制策略的研究和開發(fā)什么產(chǎn)品質(zhì)量屬性是產(chǎn)品有效和患者安全必然要求的,需要進(jìn)行控制？關(guān)鍵點(diǎn)：建立患者需求和產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系如何測(cè)量產(chǎn)品質(zhì)量屬性(什么測(cè)量方法)？什么產(chǎn)品規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)行控制(什么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))？什么工藝參數(shù)需要進(jìn)行控制？關(guān)鍵點(diǎn)：建立產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系5. 對(duì)于每項(xiàng)工藝參數(shù)應(yīng)控制到什么程度(研究,開發(fā),并確定工藝參數(shù)可運(yùn)行范圍）？如何將每項(xiàng)工藝參數(shù)控制在其被要求的“運(yùn)行范圍”之內(nèi)

(如何達(dá)到控制)?關(guān)鍵點(diǎn)：建立工藝參數(shù)與工藝設(shè)備，工程控制,監(jiān)測(cè)與操作規(guī)程之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)

產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)是建立控制策略和達(dá)到工藝控制的基本知識(shí)和重要基礎(chǔ)41（四）第二階段－工藝確認(rèn)（ProcessQualification）在工藝驗(yàn)證的工藝確認(rèn)階段，工藝設(shè)計(jì)被確認(rèn)為能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。分為2a和2b兩個(gè)子階段。2a階段類似于原有概念的設(shè)備設(shè)施確認(rèn)，2b階段又稱為工藝性能驗(yàn)證，類似于原有概念的3批工藝驗(yàn)證。在此階段要實(shí)現(xiàn)：一個(gè)目標(biāo)：工藝設(shè)計(jì)被確認(rèn)，能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。

四項(xiàng)工作：（1）廠房設(shè)計(jì)、公用系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)。（2）工藝性能確認(rèn)（PPQ）。（3）PPQ（工藝性能確認(rèn)）方案。（4）PPQ方案實(shí)施與報(bào)告。注：在此階段生產(chǎn)的產(chǎn)品，如果被接受，可以放行流通。1、工藝性能確認(rèn)（ProcessPerformanceQualification簡(jiǎn)稱PPQ）（1）PPQ將實(shí)際廠房、設(shè)施、設(shè)備（已確認(rèn)的）以及經(jīng)培訓(xùn)的人員與商業(yè)化生產(chǎn)的工藝、控制程序和原輔料等組合起來，生產(chǎn)商業(yè)化的批次。成功的性能確認(rèn)將確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝達(dá)到預(yù)期要求。企業(yè)商業(yè)化銷售前必須完成商業(yè)化的工藝性能確認(rèn)。（2）大多數(shù)情況下，PPQ將會(huì)有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣、額外的測(cè)試以及更嚴(yán)格檢查的工藝性能。監(jiān)控和檢測(cè)的水平應(yīng)足以確認(rèn)在加工批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。如果可能的話，隨著較高水平的取樣而進(jìn)行的更嚴(yán)格的審查，應(yīng)該貫穿于工藝核實(shí)的全過程。（3）工藝性能確認(rèn)（PPQ）方案－生產(chǎn)條件：包括操作參數(shù)，工藝限度以及原輔料的投入；－待收集的數(shù)據(jù)資料，以及何時(shí)、如何對(duì)其進(jìn)行評(píng)估；－每一個(gè)重要工藝步驟應(yīng)做的檢測(cè)（中間控制、放行和產(chǎn)品特征）以及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)；－取樣計(jì)劃：每個(gè)單元操作與產(chǎn)品屬性的取樣計(jì)劃，包括取樣點(diǎn)、樣本數(shù)量（足夠）、取樣頻率，以便提供充分的批內(nèi)與批和批之間質(zhì)量統(tǒng)計(jì)的依據(jù)。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分析之上。這個(gè)階段的取樣應(yīng)該比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛；（4）工藝性能確認(rèn)十大原則：成立多學(xué)科專家隊(duì)伍，明確責(zé)任；必須對(duì)驗(yàn)證工藝深刻理解，工藝驗(yàn)證并非試驗(yàn)，并非選擇參數(shù)；設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)已經(jīng)被確認(rèn)；良好的項(xiàng)目管理，科學(xué)的獲得信息，客觀的分析數(shù)據(jù)；統(tǒng)一收集和評(píng)估有關(guān)生產(chǎn)過程工藝信息；建立書面的程序并由質(zhì)量管理部門審批；風(fēng)險(xiǎn)管理方法與之相適應(yīng)；較高水平的取樣而進(jìn)行更嚴(yán)格的審查，并貫穿始終；高度的重復(fù)性和可靠性，保證該工藝在其生命周期中處于受控狀態(tài)?？茖W(xué)的證據(jù)證明工藝可以重現(xiàn)并能始終如一地提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。（五）第三階段－持續(xù)工藝核實(shí)（ContinuedProcessVerification）※此階段也可以稱保持驗(yàn)證狀態(tài)，分為3a和3b兩個(gè)子階段。通過2b后，產(chǎn)品盡管可以投放市場(chǎng)，但對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、工藝能力低的關(guān)鍵工藝參數(shù)，需要維持2b階段的高強(qiáng)度取樣（即3a階段），直到有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)證明變異可控可接受，才能轉(zhuǎn)為正常的取樣頻率（即3b階段）。一旦發(fā)生重大變更，可能需要回到第一階段重新開始整個(gè)流程。※產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢(shì)分析※產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評(píng)估※再驗(yàn)證和后續(xù)確認(rèn)持續(xù)工藝確認(rèn)=在完成工藝確認(rèn)后，繼續(xù)工藝確認(rèn)，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認(rèn)

目標(biāo)：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的可控性（即驗(yàn)證狀態(tài)）?！∈谿MP要求?！粋€(gè)或多個(gè)系統(tǒng)用來探測(cè)與所設(shè)計(jì)的工藝非計(jì)劃性偏離?！占?、評(píng)估關(guān)于工藝的信息和數(shù)據(jù)，查出漂移和漂移的程度，應(yīng)確定是否采取措施防止工藝因漂移而失去控制。——必須建立一個(gè)持續(xù)的程序來收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)。包括有關(guān)的工藝趨勢(shì)以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。——這些數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)并由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行審核?！占臄?shù)據(jù)應(yīng)能夠證明，產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝過程中處于受控狀態(tài)。——由統(tǒng)計(jì)專家建立用于衡量與評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定和工藝能力的數(shù)據(jù)收集方案。——收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評(píng)估工藝的穩(wěn)定性與生產(chǎn)能力?！|(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)審核這些資料。——做法得當(dāng)應(yīng)能發(fā)現(xiàn)問題?！皶r(shí)發(fā)現(xiàn)漂移，警告生產(chǎn)單位對(duì)工藝進(jìn)行完善?！玫墓に囋O(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測(cè)、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動(dòng)限度?！獙?duì)工藝變異進(jìn)行定期的評(píng)估，取樣和/或監(jiān)測(cè)也應(yīng)做相應(yīng)的調(diào)整。——變異也可通過評(píng)估缺陷投訴、OOS數(shù)據(jù)、工藝偏差報(bào)告、工藝收率變異、批記錄、到貨原料記錄以及不良反應(yīng)事件記錄發(fā)現(xiàn)?！膭?lì)發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)報(bào)告，建議質(zhì)量部門與操作者共同評(píng)估數(shù)據(jù)。1、附錄中“持續(xù)工藝確認(rèn)”條款第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。第24條：對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)。第27條：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第28條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。第29條：持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報(bào)告。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。第30條：持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗(yàn)證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。2、持續(xù)工藝確認(rèn)和年度回顧的區(qū)別持續(xù)工藝確認(rèn)階段并非是原來我們所有的回顧性驗(yàn)證或者年度回顧，它更加強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的工藝驗(yàn)證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進(jìn)行分析，而是時(shí)時(shí)刻刻的對(duì)于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時(shí)的進(jìn)行糾正。真正體現(xiàn)cGMP中“c”的意義持續(xù)工藝確認(rèn)是一種動(dòng)態(tài)的持續(xù)監(jiān)測(cè)，第2批數(shù)據(jù)可和第1批比較，第3批和第2批比較或數(shù)據(jù)的平均。有足夠批次數(shù)據(jù)后可進(jìn)行總結(jié)或周期性回顧分析3、持續(xù)工藝確認(rèn)與定期再驗(yàn)證的區(qū)別持續(xù)工藝確認(rèn)：是對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)通常評(píng)估對(duì)象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品通常是指過去的，已經(jīng)逐批放行的產(chǎn)品定期再驗(yàn)證：是對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進(jìn)行工藝驗(yàn)證，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài)必須產(chǎn)生特別的工藝再驗(yàn)證數(shù)據(jù)，不能單獨(dú)使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù)定期再驗(yàn)證評(píng)估對(duì)象是再驗(yàn)證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品現(xiàn)在的，還沒放行，并且所有再驗(yàn)證批次必須同時(shí)放行的產(chǎn)品若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認(rèn)，則應(yīng)定期開展工藝再驗(yàn)證。對(duì)已開展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)的企業(yè)，則不必要求工藝再驗(yàn)證。國家鼓勵(lì)企業(yè)開展有效的持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)對(duì)設(shè)備，公用設(shè)施和系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估以確認(rèn)它們保持在控制的狀態(tài)中：設(shè)備等也需要在特定的，合理的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行再確認(rèn)“當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對(duì)設(shè)施、設(shè)備、和工藝等的回顧審核，來滿足再確認(rèn)或再驗(yàn)證的要求”七、傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證與現(xiàn)代工藝驗(yàn)證傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法現(xiàn)代工藝驗(yàn)證方法傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證包括前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，回顧性驗(yàn)證不再可接受。同步驗(yàn)證僅在極個(gè)別情況下可以使用（可導(dǎo)致藥物短缺、市場(chǎng)需求極小無法連續(xù)驗(yàn)證批次生產(chǎn)等），絕不能作為常規(guī)方法使用。分為工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)和持續(xù)工藝確認(rèn)三個(gè)階段。這里的工藝確認(rèn)相當(dāng)于過去理解的工藝驗(yàn)證?，F(xiàn)代工藝驗(yàn)證和傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的通用結(jié)合模式1231工藝設(shè)計(jì)工藝如何形成技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝確認(rèn)（前驗(yàn)證或同步驗(yàn)證）工藝如何被確認(rèn)為可商業(yè)化生產(chǎn)工藝商業(yè)化生產(chǎn)變更后工藝確認(rèn)工藝改進(jìn)持續(xù)工藝確認(rèn)驗(yàn)證狀態(tài)被保持，若出現(xiàn)飄移或偏離，就需要工藝改進(jìn)（優(yōu)化或變更），可能就需要回到第一階段或第二階段。已采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品，其后續(xù)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)。我國將現(xiàn)代工藝驗(yàn)證和傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證結(jié)合情況前驗(yàn)證發(fā)生變更后驗(yàn)證必要時(shí)再驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)141條：采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。142條：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。144條：確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為，首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝核操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。139條：企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)?！洞_認(rèn)與驗(yàn)證》附件第二節(jié)持續(xù)工藝確認(rèn)，27-30條。我國GMP對(duì)工藝驗(yàn)證只包括FDA和歐盟的第二和第三階段，第二階段叫工藝驗(yàn)證，不叫工藝確認(rèn)。重大變更后的驗(yàn)證※重要變更的再驗(yàn)證--至少應(yīng)考慮到官方注冊(cè)要求的變更審批的要求情況（中國GMP第142條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)）※原料藥變更或關(guān)鍵起始物料的變更；※