制劑工藝驗證實例

生產(chǎn)工藝驗證對生產(chǎn)工藝過程進行驗證是十分重要的,為確保產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性，在產(chǎn)品開發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝，然后進行工藝驗證，并通過穩(wěn)定性實驗獲得必要的技術(shù)數(shù)據(jù)，以確認工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規(guī)生產(chǎn)時出現(xiàn)多個問題，甚至無法生產(chǎn)的事例屢見不鮮，起因素即是在開發(fā)階段沒有進行必要的工藝驗證。當處方和工藝經(jīng)同意注冊后，在同意的工藝投入某一生產(chǎn)線進行常規(guī)生產(chǎn)前，也需要進行工藝驗證。另外，任何影響產(chǎn)品質(zhì)量因素的變化，如供應(yīng)商的變更、設(shè)備型號變更以及工藝條件的變更都應(yīng)進行再驗證。驗證方案的編、審批、實施，驗證成果的匯總、報告、評價是十分重要的，驗證文獻應(yīng)由各有關(guān)主管審核、同意。一、產(chǎn)品擬定處方和工藝前的預實驗（一）、實驗方案的設(shè)計在新的制劑產(chǎn)品開發(fā)過程中，首先要設(shè)計實驗方案，對制劑的處方進行篩選并同時對生產(chǎn)采用的工藝進行探索，普通需考慮下述因素：=1\*GB3①主藥（活性成分）的理化性狀；=2\*GB3②根據(jù)慣用量擬選擇的含量規(guī)格達成片劑、膠囊劑項下各項質(zhì)量規(guī)定擬設(shè)計的片重（膠囊重）；=3\*GB3③選擇的片劑形狀、素片或包衣片包衣材料及溶劑、直徑或膠囊型號、色澤和透明與否等等；=4\*GB3④擬選擇輔料的構(gòu)成、比例，特別是崩解劑和黏合劑的選擇；=5\*GB3⑤采用工藝路線以及工藝路線對生產(chǎn)質(zhì)量和穩(wěn)定性的可能影響等。（二）、實驗小結(jié)在完畢預實驗后應(yīng)寫出實驗小結(jié)供申報批次確認。二、新產(chǎn)品處方、工藝確實認和核心工序的驗證=1\*GB3①根據(jù)預實驗小結(jié)，在初步完畢處方篩選和確認工藝路線后進行3～5個試制批次供臨床申報，持續(xù)成功批次不少于3批。使用的質(zhì)量原則分析辦法需要經(jīng)驗證擬定。=2\*GB3②在試制過程中對核心工序進行必要的驗證，如對混合均勻度進行考察方便擬定混合時間和轉(zhuǎn)速、小丸裝囊工序的磨損狀況等等。作為申報生產(chǎn)中試批次的根據(jù)。=3\*GB3③按照中國藥典規(guī)定，通過不少于3各月加速穩(wěn)定性實驗和室溫條件下的留樣考察實驗寫出總結(jié)報告作為生產(chǎn)處方、工藝條件合理與否的技術(shù)支持數(shù)據(jù)。=4\*GB3④申報生產(chǎn)的中試批次按中國藥典規(guī)定數(shù)量應(yīng)在10000～0片（粒）間，并盡量使用和大生產(chǎn)設(shè)備相似或近似的中試設(shè)備。此階段需根據(jù)臨床試制用MO、MD對工藝參數(shù)進行確認和調(diào)節(jié)，持續(xù)成功批次應(yīng)不少于3批。生產(chǎn)申報的批次是對臨床申報批次工藝處方的進一步確認和考察，并為大生產(chǎn)工藝驗證提供基礎(chǔ)資料和數(shù)據(jù)，涉及供工藝驗證用的MO、MD、供應(yīng)商名稱、質(zhì)量原則等等。=5\*GB3⑤小試或中試用設(shè)備確實認應(yīng)參考設(shè)備驗證項下進行。三、產(chǎn)品工藝驗證新產(chǎn)品的工藝驗證普通可和產(chǎn)品從中試向大生產(chǎn)移交相結(jié)合，如果設(shè)備為新，亦可根據(jù)產(chǎn)品的具體狀況將設(shè)備的PQ與本工序的工藝驗證結(jié)合在一起進行，以減少人力資源和物力資源的耗費。驗證草案的擬定和同意本草案應(yīng)由熟悉、主管本品種的工藝人員起草，經(jīng)有關(guān)部門主管審核、同意后即可成為產(chǎn)品工藝驗證方案，進行具體實施。為便于管理，可分類、編號方便于存檔待查。（二）產(chǎn)品工藝驗證方案的重要內(nèi)容下列結(jié)合×××包衣片對產(chǎn)品工藝驗證方案的重要內(nèi)容進行介紹。1、目的具體描述產(chǎn)品工藝驗證環(huán)節(jié)和規(guī)定，確保設(shè)定工藝在現(xiàn)有設(shè)備條件下能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、符合質(zhì)量原則的產(chǎn)品。2、范疇本次驗證涉及3個批次×××包衣片，每批315kg，折合100×104片，片劑外觀為白色橢圓形片，片面帶有公司縮寫標志和含量規(guī)格，采用重要設(shè)備請詳見設(shè)備/系統(tǒng)描述，按照《規(guī)范》規(guī)定提供驗證用的MO、MD持續(xù)生產(chǎn)3個批次，并按取樣計劃進行取樣、監(jiān)測，按經(jīng)驗證的質(zhì)量原則、分析辦法進行測定。驗證完畢，根據(jù)實際狀況對MD有關(guān)參數(shù)進行確認和必要的調(diào)節(jié)。3、縮寫和定義MO：生產(chǎn)卡MD：生產(chǎn)操作規(guī)程（批統(tǒng)計）PKD：包裝操作規(guī)程LOD：干燥失重N：牛頓RSD：相對原則偏差ChP：中華人民共和國藥典rpm：每分鐘轉(zhuǎn)速4、驗證小組職責分工（表4-79）表4-79職責分工所在部門姓名職責范疇制造部×××起草驗證草案和驗證報告，負責小組協(xié)調(diào)產(chǎn)品試制部×××工藝驗證的技術(shù)支持維修部×××儀器、儀表的預先校準，確保設(shè)備正常運轉(zhuǎn)QA×××制訂取樣計劃，安排開批及取樣AC×××樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計驗證部×××起草驗證方案草案，對驗證各步審核指導5、產(chǎn)品處方按處方列出每片、每千片所用主藥（活性成分）、輔料、包衣材料的用量或比例（%）。素片或包衣片應(yīng)標明每片的理論重量。6、工藝介紹主料及輔料按MD規(guī)定進行粉碎或過篩后進行備料，使用混合制粒機濕法制粒，濕制粒在流化干燥機中干燥，干顆粒整頓后加入干摻崩解劑和潤滑劑在專用混合桶中總混合，用告訴旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片，在薄膜包衣鍋中包衣，在Uhlman包裝線上進行鋁塑包裝。7、設(shè)備/系統(tǒng)描述=1\*GB3①備料工序：粉碎/過篩/備料（表4-80）表4-80備料工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文獻號）粉碎機過篩機=2\*GB3②顆粒工序：制粒/干燥/整粒/總混合（表4-81）表4-81顆粒工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文獻號）混合制粒機沸騰干燥機整粒機/篩網(wǎng)混合桶/架=3\*GB3③壓片工序（表4-82）。表4-82壓片工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文獻號）高速壓片機金屬檢測器除塵器=4\*GB3④如為膠囊劑，裝囊工序舉例如表4-83表4-83裝囊工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文獻號）MG2裝囊機囊重檢測器金屬檢測器=5\*GB3⑤包衣工序如表4-84。表4-84包衣工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文獻號）薄膜包衣鍋噴射系統(tǒng)溶解罐=6\*GB3⑥包裝工序如表4-85。表4-85包裝工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文獻號）包裝線放單機=1\*GB3①裝箱機=1\*GB3①=1\*GB3①部分包裝線涉及疊放單和裝箱，但大多數(shù)工廠是單機。8、工藝流程圖請參考片劑、膠囊劑生產(chǎn)工藝流程圖4-80及圖4-81，具體品種，具體制訂流程圖。有條件時，可標上重要設(shè)備圖及重要參數(shù)則會更加直觀，便于各有關(guān)人員配合工作。9、工藝考察計劃和驗證合格原則(1)對原輔料進行備料前監(jiān)控質(zhì)量管理部門需對原輔料逐個進行檢（化）驗，合格后方可放行，驗證小組有關(guān)人員須復核化驗報告單（表4-86），涉及供應(yīng)商、包裝狀況、使用期…………表4-86化驗報告單原輔料名稱質(zhì)量原則化驗成果（附QC報告單）其它檢查人/日期ABCD原輔料名稱質(zhì)量原則化驗成果（附QC報告單）其它檢查人/日期EF（2）備料重要對粉碎機粉碎效果的考察。=1\*GB3①實驗條件的設(shè)計：速度、篩目大小及型號、刀的方向，每次最少取5個樣品。=2\*GB3②評定項目：粒度及粒度分布、松密度。=3\*GB3③按MD規(guī)定條件粉碎，質(zhì)量應(yīng)符合規(guī)定。（3）制粒=1\*GB3①實驗條件的設(shè)計：攪拌條件及時間、干燥溫度及時間、結(jié)合劑濃度及用量每次最少取5個樣品。=2\*GB3②評定項目：水分、篩目分析、松密度。=3\*GB3③按MD規(guī)定參數(shù)制粒，質(zhì)量應(yīng)符合規(guī)定，如需調(diào)節(jié)，需作好統(tǒng)計。（4）總混合=1\*GB3①實驗條件的設(shè)計：如某產(chǎn)品規(guī)定混合時間為10min，驗證時間可設(shè)為5min、10min、15min，必要時再設(shè)20min。每次根據(jù)設(shè)備狀況設(shè)立5～10個點。=2\*GB3②評定項目：含量、均勻度、水分。=3\*GB3③檢查粒度分析、松密度，不同顏色組分的產(chǎn)品須檢查色澤均勻度。驗證10min混合時間是合理的。如需調(diào)節(jié)，需提出數(shù)據(jù)作為變更的根據(jù)。（5）壓片=1\*GB3①實驗條件的設(shè)計：擬定適宜的轉(zhuǎn)速、壓力后，根據(jù)壓片時間設(shè)定每15min取樣一次，直至300min。如批量較大，亦可減少半途取樣頻率，直至本批結(jié)束，但結(jié)束前的15min須取樣一次，方便對照。=2\*GB3②評定項目：外觀、片重差別、硬度、溶出度、含量。檢查厚度、脆碎度按MD參數(shù)壓片適應(yīng)包衣規(guī)定并符合中控質(zhì)量原則。（6）包衣=1\*GB3①實驗條件的設(shè)計：鍋速、進風/排風溫度、噴射速度、噴霧粒度、直徑、包衣液濃度、用量，每次取5～10個樣品。=2\*GB3②評定項目：外觀、片重、片重差別、溶出度（崩解度）。按MD規(guī)定參數(shù)包衣，應(yīng)符合質(zhì)量原則規(guī)定。（7）裝囊=1\*GB3①實驗條件的設(shè)計：擬定適宜的轉(zhuǎn)速后，根據(jù)裝囊時間設(shè)定每15min取樣一次，直至300min。如批量較大，亦可減少半途取樣頻率，宜至本批結(jié)束，但結(jié)束前的15min，須取樣一次，方便對照。=2\*GB3②評定項目：外觀、囊重、囊重差別、溶出度（或釋放速度）、含量。=3\*GB3③按MD規(guī)定參數(shù)裝囊，應(yīng)符合中控質(zhì)量原則規(guī)定。注：“（7）”供膠囊劑參考。（8）熱和包裝=1\*GB3①實驗條件的設(shè)計：運行速度、熱封溫度參數(shù)、熱材壓力（或熱合軸間隙）設(shè)定每15min取樣一次，直至300min。=2\*GB3②評定項目：外觀、滲漏實驗。=3\*GB3③按包裝操作規(guī)程（PackagingDirection，PKD）操作，質(zhì)量應(yīng)符合有關(guān)SOP規(guī)定。具體接受原則應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量原則、中控原則判斷。樣品中允許的相對原則偏差（即變異系數(shù)）根據(jù)品種和項目而定，如含量的相對原則偏差（即RSD值）普通為2%，但含量大小不同亦可酌情變動。目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量的安全可靠。10、取樣計劃和統(tǒng)計取樣計劃=1\*GB3①取樣時間；=2\*GB3②取樣點；=3\*GB3③取樣量；=4\*GB3④取樣容器；=5\*GB3⑤取樣編號。設(shè)計取樣統(tǒng)計表格舉例如表4-87，供參考。表4-87×××制藥廠工藝驗證取樣統(tǒng)計×××包衣片生產(chǎn)工藝驗證規(guī)格：30mg驗證編號：V002版本號：第一版總××頁第××頁樣品編號：數(shù)據(jù)S4/1-S4/10（總混合工序）批號樣品編號取樣量取樣人/日期備注S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10總計S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10總計11、有關(guān)文獻（1）生產(chǎn)操作規(guī)程（草案）及附表（2）包裝操作規(guī)程（草案）（3）產(chǎn)品質(zhì)量原則及分析辦法（4）產(chǎn)品中控質(zhì)量原則及分析辦法（5）有關(guān)的SOP，如片劑外觀檢查接受原則（6）中國藥典12、驗證報告根據(jù)本方案進行驗證，在驗證活動完畢后整頓收集有關(guān)數(shù)據(jù)，提出總結(jié)報告。表達驗證活動符合驗證方案中各項規(guī)定。13、結(jié)論及同意根據(jù)驗證報告和數(shù)據(jù)由有關(guān)人員進行認真審視，作出結(jié)論，報有關(guān)部門主管同意，至此，驗證活動即告完畢，驗證報告、結(jié)論和建議均獲同意。14、附錄（1）數(shù)據(jù)、漏項及偏差項一欄表（2）個階段化驗報告（3）穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)（三）考察內(nèi)容及成果1、設(shè)備本次驗證所用設(shè)備以及設(shè)備的驗證狀況（參考本節(jié)一、（二）7．加以填寫）。2、測試監(jiān)控和取樣統(tǒng)計參考本節(jié)一、（二）10．填寫后附上。3、驗證報告（1）原輔料（表4-88）表4-88原輔料來源及批號統(tǒng)計貨號名稱QC批號供應(yīng)商批號生產(chǎn)廠商1017A00100001×××××-01GSK-worthingB0011××××××XXCo.,LtdC0018×××××SW-LtdD01040016××××××-CColorconE0103××××MCCo.,LtdF01050003×××××××HALCo.（2）生產(chǎn)操作規(guī)程（以××薄膜包衣片為例）逐個工序確認工藝操作規(guī)程的有效性和重觀性及提出對有關(guān)參數(shù)的必要的調(diào)節(jié)。生產(chǎn)驗證成果以下。=1\*GB3①備料工序：核心點是主料采用××粉碎機快速刀背朝前，80目篩網(wǎng)粉碎，平均粒徑應(yīng)在44～55μm之間，粒度分布為不不大于100μm的不得超出10%，經(jīng)考察符合規(guī)定。=2\*GB3②制粒工序參數(shù)對比（表4-89）表4-89制粒工序參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批純水用量/%13131313排風溫度/℃40394040進風溫度/℃70707171干燥時間/min40±5424041顆粒水分0.5%～0.15%1.4%1.1%1.2%松密度/g·ml-10.550～0.5580.5550.5540.555篩目分析=1\*GB3①=1\*GB3①篩目分析請參見附圖（略）成果：經(jīng)考察符合規(guī)定。=3\*GB3③總混合參數(shù)對比：根據(jù)驗證成果選擇10min混合時間（表4-90）。表4-90總混合參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批混合時間/min10含量/%RSD＜21.51.21.4水分/%0.8～1.8符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定注：總混合取樣點，請參見附表（略）。成果：經(jīng)考察符合規(guī)定。=4\*GB3④壓片工序參數(shù)對比參見表4-91。表4-91壓片工序參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批片重差別315mg±3%306～324mg310～320310～318mg308～320mg硬度/N70～13080～9882～10185～105厚度/mm3.34～3.903.58～3.683.60～3.683.57～3.66含量/%RSD＜2.51.82.21.9溶出度/%≥80符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定外觀按SOP外觀檢查原則脆碎度/%＜0.8初：0.0中：0.1末：0.10.10.00.10.00.00.0=1\*GB3①片重差別為中控原則。=2\*GB3②脆碎度測初、中、末3次。壓片取樣點，請參見附表（略）。成果：經(jīng)考察符合規(guī)定。=5\*GB3⑤包衣工序參數(shù)對比：按MD規(guī)定裝置噴槍和噴嘴后考察4-92所列參數(shù)。表4-92包衣工序參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批鍋速/r·min-13～6起始為5～6起始為5～6起始為5～6排風溫度/℃50～6052～5851～5753～59進風溫度/℃80～9080～8582～8682～87壓差/Pa-98～-196-98-98-98噴射速度/ml·min-1110～180150150150片重差別318±4%305～331mg符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度/%≥80符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定=1\*GB3①片重差別的內(nèi)控原則。包衣片取樣點請參見附表（略）。成果：經(jīng)考察符合規(guī)定。=6\*GB3⑥包裝工序參數(shù)對比（表4-93）：×××薄膜包衣片為PVC/Al氣泡眼包裝，每板10粒，每盒1板，每箱200盒。表4-93包裝工序參數(shù)對比項目參數(shù)A批B批C批微生物檢查/個·g-1雜菌＜1000霉菌＜100符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定外觀按SOP原則檢查符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定滲漏實驗按SOP原則檢查符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定表4-93中滲漏實驗辦法及判斷辦法以下。每次取6板（6袋），包裝好的產(chǎn)品放入滲漏檢測中，在0.08Mpa的真空壓力下，30s解除真空壓力，檢查有無滲漏。6板全部通過為合格。如有1板（袋）滲漏應(yīng)查明因素后再檢查6板。12板（袋）中不得超出1板（袋）以上滲漏，即為符合規(guī)定。某些產(chǎn)品可在0.05Mpa真空壓力下，60s測定，亦可將6板（盒）浸入有色液體中，5min后檢查有無滲漏。本辦法的制訂，可根據(jù)具體品種、熱合形式和穩(wěn)定性實驗成果來擬定。目的是能確保該產(chǎn)品的質(zhì)量在運輸及貯存使用期內(nèi)符合規(guī)定。成果：經(jīng)考察符合規(guī)定。附：嚴正