2023以二甲雙胍為基礎(chǔ)的固定復(fù)方制劑治療2型糖尿病專家共識(完整版)

2023以二甲雙胍為基礎(chǔ)的固定復(fù)方制劑治療2型糖尿病專家共識（完整版）摘要2型糖尿病是一種多因素相關(guān)的進(jìn)展性疾病，單藥治療經(jīng)常難以有效滿足臨床需求。以二甲雙胍為基礎(chǔ)的固定復(fù)方制劑（FDC），包括二肽基肽酶IV抑制劑（DPP-4i）/二甲雙胍FDC、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）/二甲雙胍FDC、噻唑烷二酮類/二甲雙胍FDC、格列奈類/二甲雙胍FDC、磺脲類/二甲雙胍FDC,被證明能夠有效控制血糖、提高用藥安全性和患者依從性、降低醫(yī)療花費(fèi)。以二甲雙胍為基礎(chǔ)的FDC在T2DM管理中發(fā)揮重要作用。本共識旨在增進(jìn)臨床醫(yī)師對此類藥物的了解，規(guī)范二甲雙胍為基礎(chǔ)FDC的臨床應(yīng)用。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變，我國糖尿病的患病率已迅速攀升至11.2%,患病人數(shù)居全球首位，其中90%以上為2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus,T2DM）患者；目前糖尿病治療的達(dá)標(biāo)率低，糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobinA1c,HbA1c）<7%的患者比例不足50%[1,2],而患者依從性較差，聯(lián)合治療過晚是其中的主要原因。血糖不達(dá)標(biāo)是并發(fā)癥發(fā)生的重要原因之一，1項(xiàng)納入了34737例T2DM患者的大型隊(duì)列硏究結(jié)果顯示，在新診斷且診斷后至少存活10年的糖尿病患者中，診斷后第1年的HbA芒6.5%與預(yù)后較差相關(guān)，以病程<1年暴露期間HbA1c<6.5%為參照，HbA1c>6.5%與微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，HbA1c>7.0%與死亡率增加相關(guān)［3］。因此，在糖尿病診斷后1年內(nèi)的血糖控制情況與未來微血管和大血管并發(fā)癥的長期風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān),早期控制血糖達(dá)標(biāo)（一般HbA1c<7%，個(gè)體化目標(biāo)為HbA1c<6.5%）仍然是當(dāng)前的主要任務(wù)⑵。二甲雙胍是國內(nèi)外指南推薦的基礎(chǔ)用藥［2,4］，但由于高血糖發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，隨著T2DM的進(jìn)展，單藥治療達(dá)標(biāo)率低，多種藥物聯(lián)合治療患者依從性差。因此，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的固定復(fù)方制劑（fixed-dosecombination,FDC）成為聯(lián)合治療的重要選擇，在T2DM管理中發(fā)揮重要作用。為了增進(jìn)臨床醫(yī)師對此類藥物的了解，促進(jìn)合理應(yīng)用，國內(nèi)相關(guān)專家成立了《以二甲雙胍為基礎(chǔ)的固定復(fù)方制劑治療 2型糖尿病專家共識》編寫組，對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并基于臨床實(shí)踐，撰寫了本共識，以期規(guī)范以二甲雙胍為基礎(chǔ)FDC的臨床應(yīng)用。降糖藥物FDC應(yīng)用優(yōu)勢和基本原則一、口服降糖藥聯(lián)合治療的必要性為實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，大多數(shù)T2DM患者需要口服降糖藥物進(jìn)行聯(lián)合治療?！吨袊?型糖尿病防治指南（2020年版）》推薦，當(dāng)單藥治療血糖不達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)采用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療［2］。對于血糖明顯升高的新發(fā)T2DM患者，推薦兩種降糖藥物起始聯(lián)合治療［4］。硏究顯示，我國超過50%的新診斷T2DM患者僅接受口服單藥治療［5］。由于單藥治療無法滿足所有T2DM患者復(fù)雜的病理生理機(jī)制的要求，使血糖控制在起始治療即不達(dá)標(biāo)。VERIFY硏究顯示，平均HbA1c>6.7%的新診斷患者，與二甲雙胍單藥治療相比，早期聯(lián)合治療可顯著降低T2DM患者的HbA1c水平，提高HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)率，早期聯(lián)合治療能顯著改善血糖控制，減少初始單藥方案失敗風(fēng)險(xiǎn)達(dá)49%；采用早期聯(lián)合策略，患者將獲得額外2年的血糖控制時(shí)間，50%以上的患者獲得持續(xù)5年的長期有效血糖控制，甚至獲得更持久的血糖平穩(wěn)；早期聯(lián)合治療在維持血糖控制或延緩疾病進(jìn)展方面優(yōu)于當(dāng)前采用的階梯治療［6］。隨著T2DM病情的進(jìn)展，60%以上的患者都需要2種以上藥物的聯(lián)合治療［7］。二聯(lián)治療方案已成為目前中國最常用的口服降糖藥物治療模式。二降糖藥物FDC的優(yōu)勢將不同機(jī)制的降糖藥物制成FDC已成為糖尿病治療的重要趨勢，F(xiàn)DC具有諸多優(yōu)勢。T2DM復(fù)雜的病理生理機(jī)制以及本身進(jìn)行性惡化的特性，決定了高血糖的原因涉及全身多個(gè)器官和組織的病理生理改變，包括胰島B細(xì)胞分泌胰島素減少、胰島a細(xì)胞分泌胰高糖素增加、肝臟肝糖產(chǎn)生增加、腸道腸促胰素效應(yīng)減弱、腎臟葡萄糖重吸收增加、肌肉葡萄糖攝取減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙出現(xiàn)食欲失調(diào)、脂肪組織脂解增加等［8］,單一機(jī)制的降糖藥物難以長期維持理想的血糖控制。FDC可以覆蓋多重病理生理機(jī)制和多個(gè)靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同降糖。2?簡化治療方案：中國T2DM人群具有胰島素抵抗明顯、B細(xì)胞功能差和肥胖患病率高等特點(diǎn)，這些高度的疾病異質(zhì)性使得血糖控制難度進(jìn)步加大，往往需要多種、多次用藥［9］,而FDC可簡化治療方案。3?促進(jìn)合理用藥:FDC可針對多重病因治療，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)、服藥次數(shù)和時(shí)間限制，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)患者的治療信心。與自由聯(lián)合治療方案相比，F(xiàn)DC療效增加［io］。4?克服臨床惰性：由于存在臨床惰性等原因，臨床醫(yī)師經(jīng)常未能為患者及時(shí)改變治療方法、實(shí)現(xiàn)起始聯(lián)合或強(qiáng)化治療，這是導(dǎo)致患者血糖控制不佳的重要原因之一［ii］。FDC對于克服臨床治療惰性，尤其是針對聯(lián)合治療延遲的患者是更好的選擇。5?提高患者依從性：T2DM患者因往往合并多種共患疾病，需要每日服用多種藥物，導(dǎo)致漏服藥物概率增加或依從性變差，而漏服降糖藥物是影響血糖達(dá)標(biāo)的重要原因之一［12］。FDC降低用藥方案的復(fù)雜性、減輕用藥負(fù)擔(dān)、減少給藥頻率，可提高患者治療依從性和滿意度，具有較好的成本效益。三、口服降糖藥物FDC應(yīng)用的基本原則i.作用機(jī)制互補(bǔ)，增強(qiáng)療效，易于血糖達(dá)標(biāo)，保護(hù)胰島B細(xì)胞功能，覆蓋多重高血糖病因。2?藥代動力學(xué)互不影響。3?不良反應(yīng)無疊加，并盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。4?考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)、對體重的影響和治療花費(fèi)。考慮患者個(gè)體化降糖目標(biāo)和簡化治療方案。有助于提高治療依從性和患者滿意度。以二甲雙胍為基礎(chǔ)FDC的臨床應(yīng)用一、我國上市的以二甲雙胍為基礎(chǔ)FDC的種類及其特點(diǎn)二甲雙胍通過減少肝臟葡萄糖的輸出，從而改善外周胰島素抵抗。單獨(dú)使用可有效降低T2DM患者的空腹血糖及餐后血糖，可使HbA1c下降1.0%?1.5%（去除安慰劑效應(yīng)后）［2,13］。不良反應(yīng)主要是胃腸道不良反應(yīng)，在腎功能不全時(shí)大量應(yīng)用可能弓I起乳酸中毒。應(yīng)用二甲雙胍的禁忌證包括：（1）腎功能不全：估算的腎小球?yàn)V過率＜45ml?min-i?（1.73m2）-i；（2）肝功能不全：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高A2.5倍；（3）嚴(yán)重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。初次應(yīng)用二甲雙胍時(shí)，為避免胃腸道不良反應(yīng)，應(yīng)從小劑量起始，在餐中或餐后服用；接受含碘對比劑影像檢查者，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍，在完成檢查后 48h復(fù)查腎功能穩(wěn)定后方可重新服藥；用藥療程超過 5年，伴有貧血和神經(jīng)病變癥狀者需檢測維生素B12水平，并于必要時(shí)補(bǔ)充［13］。針對T2DM的不同病理生理機(jī)制，我國已上市5大類以二甲雙胍為基礎(chǔ)的FDC,其具體成分及特征見表1。轟1西國上市的兇二甲雙趙基礎(chǔ)降糖藥物FDC的種類和臨床茯益軒笑P代吝馳旅好am呀血5響肝椚DPPT/二甲或脈FDC西祖列i丁二甲5豳0片醫(yī)相列i丁50Eg出二甲甌SD帥貶950ng中性中性中性咖刊丁二甲陰片剎搭那丁2,5冋+二甲刃9J.5B0.&5Jmg低豐性中性中性中性維服汀二甲刪7維18就丁50ng裁二甲?JBGB5D.1ocomg申性申性中性中乜洩柜列i丁二甲趙彌芽片^■tS^T5m葉二甲iRai.SM.lroomijj沙iff列汀右噸十二甲醍I?1QMrng中性中性5GLT7I/二甲孤BtFDC恩懈耳二甲幽1片理Iff埒5mg-t-甲醐5兇mg中性前繪二謂二甲莎RDC二甲片Ht1S?.SL51購-二甲壬前于-mg吃口中性中it三來錚審風(fēng)二甲趣馬耒亜夢噌刃ITKEI3+二曰戲即500rna段D中性中性諾用囲二甲5HMFOCB!畫親二輾11耳estS貝康［一2eih■二日珈sodm—牙中性中性眨腸辺二甲収時(shí)DC筆列吐艦二年取腳片電更吋腹2.5mo+二甲5KMS0Drngj中性中性辛罰豐好二年卿人牽乳本沆汚mg+二甲礎(chǔ)15DDmg；縞列本jgL兀皿§十二甲農(nóng)切2宜rng中性中性注：FDCSS走豆專制制：DPH為二肚曲S5IV抑U國:SGLT2iSllfi-H?Ei5&E532ra!tJ*J;ASCVQ生動缺樣亞IE心血旨鮭.二不同種類FDC的療效、安全性及其適用人群(―)二肽基肽酶W抑制劑(dipeptidylpeptidaseWinhibitor,DPP-4i)/二甲雙胍FDC1?療效：可兼顧空腹血糖和餐后血糖，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，對體重影響中性或小幅減輕體重，胃腸道不良反應(yīng)少［14］。在既往未使用過降糖藥物的T2DM患者（基線HbA1c9.9%）中，西格列汀/二甲雙胍FDC組HbA1c較二甲雙胍組下降更為顯著（HbA1c分別下降了2.4%和1.8%),HbA1c<7%達(dá)標(biāo)率更高(分別為49.2%和34.2%)，兩組患者體重均下降1.6kg，低血糖發(fā)生率不增加，腹瀉和腹痛的發(fā)生率明顯低于二甲雙胍組［15］。在維格列汀/二甲雙胍［16］、沙格列汀/二甲雙胍［17］、利格列汀/二甲雙胍FDC［18］的臨床硏究中也觀察到相似的結(jié)果。DPP-4i/二甲雙胍FDC建議使用人群:(1)新診斷T2DM患者，HbA1c高于個(gè)體化目標(biāo)1.5%或^7.5%，用于早期聯(lián)合治療或起始聯(lián)合治療。(2)二甲雙胍單藥治療HbA1c不達(dá)標(biāo)患者的替換治療方案。(3)現(xiàn)有治療方案血糖控制雖然達(dá)標(biāo)，但每天服藥次數(shù)A 3次或存在低血糖發(fā)作，可以換用DPP-4i/二甲雙胍FDC,特別是老年患者。(4)如果使用DPP-4i/二甲雙胍FDC治療后血糖不達(dá)標(biāo)，患者有超重或肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病( atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)、慢性腎臟病(chronickidneydisease,CKD)、心力衰竭(heartfailure,HF)等，建議加用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucosecotransporter2inhibitor,SGLT2i)聯(lián)合治療；如果伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥，建議加用噻唑烷二酮類或泛過氧化物酶增殖體激活受體激動劑；如果空腹C肽<1.1ng/ml或低于實(shí)驗(yàn)室檢查正常范圍的最低值，建議加用基礎(chǔ)胰島素。2?不良反應(yīng)：較少，接受DPP-4i/二甲雙胍FDC治療的患者，胃腸道不良事件的發(fā)生率與接受二甲雙胍單藥治療的患者相似。3?禁忌證：（1）有二甲雙胍使用禁忌證患者；（2）1型糖尿??；（3）對該類藥物過敏者。4?注意事項(xiàng)：（1）有HF高風(fēng)險(xiǎn)患者避免使用沙格列汀/二甲雙胍FDC[19]；（2）在急性胰腺炎發(fā)病期間避免使用此類 FDC;（3）如HbA1c<6.0%，此類FDC劑量可以減為半量使用。（二） SGLT2i/二甲雙胍FDC1?療效：可協(xié)同降糖，同時(shí)減輕體重、降低血壓、降低尿酸。恩格列凈/二甲雙胍FDC每日2次治療24周，可以降低HbA1c達(dá)1.9%?2.1%（基線HbA1c為8.6%?8.9%）,HbA1c<7%達(dá)標(biāo)率、體重減輕>5%的患者比例均優(yōu)于恩格列凈或二甲雙胍單藥治療[20]。EMPA-REGOutcome硏究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈治療使合并ASCVD的T2DM患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)下降 14%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降38%[21]。EMPEROR-Reduced硏究結(jié)果顯示，紐約心臟協(xié)會心功能分級口?IV

級、左室射血分?jǐn)?shù)S40%的慢性HF患者（約50%伴糖尿病），恩格列凈治療較安慰劑顯著降低心血管死亡和HF住院的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)25%，降低首次和復(fù)發(fā)HF住院風(fēng)險(xiǎn)30%，降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)50%[22]。SGLT2i/二甲雙胍FDC建議使用人群：（1）合并ASCVD及高危風(fēng)險(xiǎn)，或伴有超重/肥胖、高血壓、HF、CKD者，優(yōu)先選擇恩格列凈/二甲雙胍FDC。（2）SGLT2i/二甲雙胍FDC治療后血糖如不達(dá)標(biāo)，可根據(jù)不同情況分別聯(lián)合胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-likepeptide-1receptoragonist,GLP-1RA）、DPP-4i、噻唑烷二酮類或泛過氧化物酶增殖體激活受體激動劑或基礎(chǔ)胰島素。（3）二甲雙胍單藥治療HbA1c不達(dá)標(biāo)患者的替換治療方案。2.不良反應(yīng)：（2.不良反應(yīng)：（1）泌尿生殖系統(tǒng)感染，但多為輕、中度;2）具有利尿作用，可能引起血容量不足（頭暈、乏力、低血壓等）；（3）胰島功能較差或碳水化合物進(jìn)食過少，可能引起血糖正常型酮癥酸中毒。3?禁忌證：（1）有二甲雙胍使用禁忌證患者；（2）1型糖尿??；（3）泌尿生殖系統(tǒng)感染未治愈者；（4）血容量不足，血壓偏低者，體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)<18.5kg/m2者。4?注意事項(xiàng)：（1）服用SGLT2i/二甲雙胍FDC,除合并HF患者，每天應(yīng)增加飲水量800?1000ml，既促進(jìn)排尿，又防止血容量下降，高血壓患者血壓＜120/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）時(shí)，可適當(dāng)減少降壓藥物劑量；（2）每次排尿結(jié)束后建議使用衛(wèi)生消毒紙巾將尿道口擦拭干凈，防止葡萄糖局部殘留；（3）尿酮體陽性+時(shí)無須停藥，尿酮體陽性++及以上時(shí)要查明原因，必要時(shí)停藥。（三）噻唑烷二酮類/二甲雙胍FDC1?療效：隨機(jī)、雙盲、多中心硏究結(jié)果顯示，把經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖不達(dá)標(biāo)的患者（基線HbA1c7.3%），隨機(jī)分配到吡格列酮（30mg）/二甲雙胍（1700mg）FDC組或格列美脲（2mg）聯(lián)合二甲雙胍（1700mg）組治療24周，兩組療效相當(dāng)，HbA1c分別進(jìn)一步下降了0.8%和1.0%，體重均增加0.7kg；與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療相比，吡格列酮/二甲雙胍FDC組空腹胰島素水平顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇顯著升高［23］。高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)檢測硏究顯示，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍增加胰島素敏感性53%，高于吡格列酮和二甲雙胍單藥組（分別為27%和20%），具有協(xié)同增效作用［24］。吡格列酮/二甲雙胍FDC降低HbA1c幅度為1.58%?2.78%，控制血糖持久有效［25,26］。TOSCA.IT硏究結(jié)果顯示，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍能顯著降低缺血性心臟病、致死和非致死性心肌梗死及卒中、下肢截肢及大血管事件發(fā)生率［27］。噻唑烷二酮類/二甲雙胍FDC建議使用人群：（1）用于伴明顯胰島素抵抗的T2DM患者。（2）空腹C肽>1.1ng/ml或大于正常參考范圍下限、非超重（BMI<24kg/m2）的T2DM患者。（3）二甲雙胍單藥治療HbA1c不達(dá)標(biāo)患者的替換治療方案。（4址匕類FDC治療后血糖如不達(dá)標(biāo)，根據(jù)不同情況分別聯(lián)合GLP-1RA、DPP-4i、SGLT2i或基礎(chǔ)胰島素。2?不良反應(yīng)：（1）水腫、體重增加；（2）極少數(shù)患者與骨折、HF風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。3?禁忌證：（1）有二甲雙胍使用禁忌證患者；（2）HF:紐約心臟協(xié)會心功能分級口級及以上；（3）嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和有骨折病史的患者。4?注意事項(xiàng)：（1）與胰島素聯(lián)用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，注意調(diào)整減少胰島素劑量；（2）用藥后如發(fā)生水腫，可減少鈉鹽攝入，必要時(shí)使用螺內(nèi)酯和SGLT2i改善水腫，嚴(yán)重水腫不消退時(shí)考慮停藥；（3）用藥后新發(fā)HF者應(yīng)考慮停藥。（四）格列奈類/二甲雙胍FDC1?療效：隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，每天2次分別服用瑞格列奈（4mg）/二甲雙胍（1000mg）FDC或羅格列酮（4mg）/二甲雙胍（1000mg）FDC的降糖療效和安全性相當(dāng)［28］。格列奈類/二甲雙胍FDC建議使用人群：用于空腹C肽>1.1ng/ml或大于正常參考范圍下限、體型較瘦（BMI<18.5kg/m2）的T2DM患者。2?不良反應(yīng)：低血糖、體重增加。3?禁忌證：（1）有二甲雙胍使用禁忌證患者；（2）對格列奈類藥物過敏者（3）1型糖尿病或空腹C肽<0.5ng/ml的T2DM患者；（4）伴有急性并發(fā)癥（酮癥酸中毒/高滲狀態(tài)）、感染、外傷、重大手術(shù)等應(yīng)激情況。4?注意事項(xiàng)：（1）如果對二甲雙胍無胃腸道不適反應(yīng)，考慮在餐前即刻服用；（2）隨餐用藥，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度低于磺脲類藥物；（3）不可與磺脲類藥物合用。（五）磺脲類/二甲雙胍FDC1?療效：多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，格列吡嗪/二甲雙胍FDC組的HbA1c降幅顯著優(yōu)于格列吡嗪組或二甲雙胍單藥組（HbA1c降幅分別為1.3%、0.4%和0.2%），格列吡嗪/二甲雙胍FDC組HbA1c<7%達(dá)

標(biāo)率是格列吡嗪或二甲雙胍單藥組的4倍（達(dá)標(biāo)率分別為36.3%、8.9%和9.9%）［29］。脲類/脲類/二甲雙胍FDC議使用人群用于空腹C肽＞1.1ng/ml或大于正常參考范圍下限、體型消瘦(BMI<18.5kg/m2)的T2DM患者。2?不良反應(yīng)：低血糖，體重增加。多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，格列吡嗪/二甲雙胍FDC、格列吡嗪單藥、二甲雙胍單藥3組患者的體重分別下降0.3、0.4和2.7kg，格列吡嗪/二甲雙胍FDC低血糖發(fā)生率高于二甲雙胍組（分別為12.6%和1.3%）［29］。3?禁忌證：（1）有二甲雙胍使用禁忌證患者；（2）1型糖尿病或空腹C肽＜0.5ng/ml的T2DM患者；（3）伴有急性并發(fā)癥（酮癥酸中毒/高滲狀態(tài)）、感染、外傷、重大手術(shù)等應(yīng)激情況；（4）嚴(yán)重肝、腎功能不全，對該類藥物有過敏者。4?注意事項(xiàng)：（1）從小劑量起始，謹(jǐn)防低血糖；老年人及肝、腎功能不全的患