第9章不對(duì)稱合成反應(yīng)

第9章不對(duì)稱合成反應(yīng)不對(duì)稱合成反應(yīng)是近20年來有機(jī)化學(xué)中發(fā)展最為迅速也是最有成就的研究領(lǐng)域之一。它泛指:一類反應(yīng)由于手性反應(yīng)物、試劑、催化劑以及物理因素(如偏振光)等造成的手性環(huán)境,使得反應(yīng)物的前手性部位在反應(yīng)后變?yōu)槭中圆课粫r(shí)形成的立體異構(gòu)體不等量,或在已有的手性部位上一對(duì)立體異構(gòu)體以不同速度反應(yīng),從而形成一對(duì)立體異構(gòu)體不等量的產(chǎn)物和一對(duì)立體異構(gòu)體不等量的未反應(yīng)原料。研究不對(duì)稱合成反應(yīng),具有十分重要的實(shí)際意義和重大的理論價(jià)值。對(duì)于不對(duì)稱化合物來講,制備單一的對(duì)映體是非常重要的,因?yàn)閷?duì)映體的生理作用往往有很大差別。9.1概述9.1.1不對(duì)稱合成反應(yīng)的意義(+)-抗壞血酸具有抗壞血病的功能,(-)-抗壞血酸則無此活性；(R)-天冬酰胺是甜的,(S)-天冬酰胺是苦的;L-四咪唑是驅(qū)蟲劑,D-四咪唑有毒且不能驅(qū)蟲;3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性節(jié)育劑,(R)-異構(gòu)體是有毒的;(-)-氯霉素有療效,(+)-氯霉素卻無藥效

以前由于對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)，人們?cè)?jīng)有過慘痛的叫訓(xùn)。例如：德過一家制藥公司在上世紀(jì)五十年代開發(fā)的一種治療孕婦早期不適的藥物—反應(yīng)停，藥效很好，但很快發(fā)現(xiàn)服用了反應(yīng)停的孕婦生出的嬰兒很多是四肢殘缺。后來發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停中一種構(gòu)型有致畸作用，而另一種構(gòu)型沒有。很明顯，研究手性化合物對(duì)于科學(xué)研究以及人類健康有著重要意義。世界手性化合物需求逐年上升通過以上圖表可以明顯看出手性化合物在醫(yī)藥、食品、農(nóng)藥及其他特種材料的研制與生產(chǎn)中得到了廣泛應(yīng)用，展現(xiàn)了廣闊的發(fā)展前景，其中以手性藥物應(yīng)用最為廣泛。什么是手性藥物由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，也就產(chǎn)生了藥物得手性問題。手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物。按藥效可將手性藥物劃分為四種不同的情況：1。只有一種對(duì)應(yīng)體具有所要求的藥理活性，而另一種對(duì)應(yīng)體沒有藥理作用；2。一對(duì)對(duì)應(yīng)體中的兩個(gè)化合物都有同等的或近乎同等的藥理活性；3。兩種對(duì)應(yīng)體具有不同的藥理活性；4。各對(duì)對(duì)應(yīng)體藥理活性相同但不相等。下面舉個(gè)例子說明這一問題：L—多巴是治療帕金森病的藥物，但真正有治療活性的化合物是L—多巴胺。由于多巴胺不能跨越血腦屏障進(jìn)入作用部位，須服用前藥多巴，再由體內(nèi)的酶將巴催化脫羧而釋放出有藥物活性的多巴胺。體內(nèi)的脫羧酶的作用是專一性的，僅對(duì)多巴的左旋對(duì)應(yīng)體發(fā)生脫羧作用。因此必須服用對(duì)應(yīng)體純的左旋體。如果服用消旋體，右旋體會(huì)積聚在體內(nèi)，不會(huì)被體內(nèi)的酶代謝，從而可能對(duì)人體的健康造成危害。這是兩個(gè)對(duì)應(yīng)體中只有一個(gè)有藥理活性而另一個(gè)無藥理活性的例子。手性合成是近代有機(jī)合成中一個(gè)很活躍的領(lǐng)域，研究工作一直很有進(jìn)展，過去要想合成手性化合物的單一個(gè)立體異構(gòu)體是非常困難的。正是由于諾爾斯、野一良治和夏普萊斯三位有機(jī)化學(xué)家開創(chuàng)了不對(duì)稱催化合成，使我們現(xiàn)在能夠很方便的合成許多手性化合物的單個(gè)異構(gòu)體。1968年諾爾斯首先應(yīng)用手性催化催化烯烴的氫化反應(yīng)，第一次實(shí)現(xiàn)了用少量手性催化劑控制氫化反應(yīng)的對(duì)應(yīng)選擇性。1980年，野一良治等發(fā)現(xiàn)了一類能夠適用于各種雙鍵化合物氫化的有效手性催化劑，現(xiàn)在這類手性催化劑以被廣泛地應(yīng)用于手性藥物及其中間體的合成。1980年夏普萊斯發(fā)現(xiàn)用鈦和酒石酸二乙脂形成的手性催化劑可以有效的催化烯丙醇化合物的環(huán)氧反應(yīng)，選擇性非常高。后來，他又發(fā)現(xiàn)了催化不對(duì)稱烯雙烴基化反應(yīng)。手性的奧秘關(guān)于手性合成的方法大體可分為四種：偏振光照射法，生物化學(xué)法，手性溶劑和手性催化劑法，反應(yīng)物的手性中心誘導(dǎo)法。四種方法都是在手性因素的影響下利用立體選擇反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)手性合成的，只是手性因素有所不同。前三種手性因素，物理的，生物的，溶劑和催化劑是反應(yīng)得手性環(huán)境和手性條件，而第四種方法是反應(yīng)物或試劑結(jié)構(gòu)上的手性因素。如何進(jìn)行手性合成利用化學(xué)拆分法，酶法，超臨界流體色普法分離藥物對(duì)應(yīng)體，已成為新藥研究和分析化學(xué)的領(lǐng)域之一。化學(xué)法經(jīng)典的化學(xué)拆分是利用手性試劑與外消旋體反應(yīng)，生成兩個(gè)非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，再利用其物理性質(zhì)的差異將其拆分。近幾年來，包結(jié)拆分法由于其拆分效率高、操作簡便及適用條件廣泛而受到重視。其原理是：手性主體化合物通過氫鍵及分子間的次級(jí)作用，選擇的與客體分子中一個(gè)對(duì)應(yīng)體形成穩(wěn)定的包結(jié)絡(luò)和物析出來，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)應(yīng)體的分離。酶法因?yàn)槊傅幕钚灾行氖且粋€(gè)不對(duì)稱的環(huán)境，有利于識(shí)別消旋體，在一定條件下，酶只能催化消旋體中的一個(gè)對(duì)應(yīng)體發(fā)生反應(yīng)而成為不同的化合物，從而使兩個(gè)對(duì)應(yīng)體分開，而且酶催化反應(yīng)條件溫和，無毒，易降解，不會(huì)造成環(huán)境污染，所以成為拆分消旋體獲取對(duì)應(yīng)體純化合物的捷徑。超臨界流體色普法（SFC）SFC分離方式主要包括氨基酸和胺類手性固定相多糖型手性固定相以及其他手性固定相。具有簡單，高效，易于變換操作條件等優(yōu)點(diǎn)，但SFC還處于發(fā)展階段，各種參數(shù)還不是很清楚，因此這就給我們留下了廣闊的研究空間，有待我們?nèi)グl(fā)展，去研究。由此可見，“手性”、“光學(xué)活性”已成為當(dāng)今醫(yī)藥、農(nóng)藥等開發(fā)時(shí)極為重要的關(guān)鍵詞。特別是藥品，光學(xué)純化合物開發(fā)成了基本準(zhǔn)則。從這樣的背景，很容易設(shè)想不斷地追求、開發(fā)各種手性化合物的生產(chǎn)技術(shù)是很必要的。

我國手性化合物已經(jīng)取得了一定成果。例如：L—天冬氨酸、D—酒石酸、L—蘋果酸等已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。但總的來說，我國在手性化合物的生物合成方面研究還不多，更缺乏創(chuàng)新性與基礎(chǔ)性研究，與世界手性工業(yè)的發(fā)展還有較大差距。所以國家科技部、生物工程中心以及國家醫(yī)藥管理局均列項(xiàng)支持手性化合物的不對(duì)稱合成和拆分技術(shù)研究。

手性技術(shù)正是在手性藥物日益增長的市場(chǎng)推動(dòng)下興起和發(fā)展的。我們有理由相信21世紀(jì)將是手性藥物大力發(fā)展的世紀(jì)。9.1概述9.1.2不對(duì)稱合成中的立體選擇性和立體專一性立體選擇性反應(yīng)一般是指反應(yīng)能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時(shí)反應(yīng)只生成一個(gè)立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的反應(yīng)。9.1概述9.1.2不對(duì)稱合成中的立體選擇性和立體專一性立體選擇性反應(yīng)一般是指反應(yīng)能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時(shí)反應(yīng)只生成一個(gè)立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的反應(yīng)。9.1概述9.1.2不對(duì)稱合成中的立體選擇性和立體專一性立體專一性反應(yīng)是指由不同的立體異構(gòu)體得到立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物的反應(yīng)。它反映了反應(yīng)底物的構(gòu)型與反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型在反應(yīng)機(jī)理上立體化學(xué)相對(duì)應(yīng)的情況。以順反異構(gòu)體與同一試劑加成反應(yīng)而言,若兩異構(gòu)體均為順式加成,或均為反式加成,那么得到的必然是立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物，即由一種異構(gòu)體得到一種產(chǎn)物，由另一種異構(gòu)體得到另一種構(gòu)型的產(chǎn)物。如果順反異構(gòu)體之一進(jìn)行順式加成,而另一異構(gòu)體則進(jìn)行反式加成,得到相同的立體構(gòu)型產(chǎn)物,這叫做非立體專一性反應(yīng)。9.1概述9.1.2不對(duì)稱合成中的立體選擇性和立體專一性9.1概述9.1.3不對(duì)稱合成的反應(yīng)效率不對(duì)稱合成反應(yīng)實(shí)際上是一種立體選擇反應(yīng),反應(yīng)的產(chǎn)物可以是對(duì)映體,也可以是非對(duì)映體,只是兩種異構(gòu)體的量不同而已。立體選擇性越高的不對(duì)稱合成反應(yīng),產(chǎn)物中兩種對(duì)映體或兩種非對(duì)映體的數(shù)量差別就越為懸殊。不對(duì)稱合成的效率,正是由兩者的數(shù)量差別來表示的。若產(chǎn)物彼此為對(duì)映體,則其中某一對(duì)映體過量的百分率(percentenantiomericexcess,簡寫為%e.e)可作為衡量該不對(duì)稱合成反應(yīng)效率高低的標(biāo)準(zhǔn),表示方法如下:式中[R]和[S]分別為主要對(duì)映體產(chǎn)物的量和次要對(duì)映體產(chǎn)物的量。如兩個(gè)對(duì)映體產(chǎn)物的比是95:5，則%e.e是95-5=90(或e.e=90%)9.1概述9.1.3不對(duì)稱合成的反應(yīng)效率通常情況下,可假定比旋光度與對(duì)映體組成具有線性關(guān)系，因而在實(shí)驗(yàn)測(cè)量誤差略而不計(jì)時(shí)，上述%e.e即等于下述所謂光學(xué)純度百分率(percentopticalpurity,簡寫為%O.P).若產(chǎn)物為非對(duì)映異構(gòu)體時(shí),不對(duì)稱合成反應(yīng)效率用非對(duì)映過量百分率(percentdiastereomericexcess，簡寫為%d.e)來表示。式中[A]和[B]分別為主要非對(duì)映體產(chǎn)物的量和次要非對(duì)映體產(chǎn)物的量