第2章 生物制藥技術(shù)的新方法

生物制藥技術(shù)第二章生物制藥技術(shù)的新方法你知道這些英文嗎？LeadingcompoundsHighthroughputscreeningVirtualscreeningCombinatorialchemistryCombinatorialbiosynthesisGeneblocksUnnaturalnaturalproductsSurfacedisplaytechnologyBiochipsImprovedchemicalentitiesRationaldrugdesign2023/10/1522023/10/1532023/10/154生物制藥技術(shù)的新方法一、高通量篩選與虛擬篩選二、從微生物、海洋中開拓藥物新來源三、組合生物合成與表面展示技術(shù)四、生物芯片技術(shù)五、微生物基因組研究六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成七、合理藥物設(shè)計(jì)2023/10/155高通量篩選篩選新藥的一般過程尋找先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系研究分子修飾臨床前研究2023/10/156傳統(tǒng)藥物篩選模型整體細(xì)胞水平病原微生物腫瘤細(xì)胞株模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2023/10/157HighThroughputScreening細(xì)胞水平分子水平酶受體通道信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子特殊細(xì)胞特殊微生物2023/10/158HighThroughputScreening技術(shù)基礎(chǔ)人類基因組測序微生物基因組測序蛋白質(zhì)組學(xué)生物信息學(xué)分子藥理學(xué)細(xì)胞藥理學(xué)微電子技術(shù)特點(diǎn)快速（自動(dòng)化）高效經(jīng)濟(jì)（微型化）高特異性2023/10/159高通量篩選分析方法1）受體結(jié)合分析法2）酶活性測定法3）細(xì)胞因子測定法4）細(xì)胞活性測定法5）代謝物質(zhì)測定法6）基因產(chǎn)物測定法2023/10/1510VirtualScreening利用各種計(jì)算方法，以某一設(shè)定的靶酶或靶受體活性部位的三維結(jié)構(gòu)主要參數(shù)為依據(jù)，對生物分子或化合物進(jìn)行“定向”篩選，確定潛在有效的先導(dǎo)生物分子或化合物。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)2023/10/1511新穎的新藥篩選技術(shù)藥物靶標(biāo)開發(fā)技術(shù)使用技術(shù)的公司反義寡核苷酸技術(shù)EliLilly，Abbott，Merck，Amgen，Roche鋅脂蛋白技術(shù)Zeneca,Baxter,Pfier,Bayer,Dupont,Merck核酶技術(shù)Pfier,Vertex,Norvatis核糖核酸干擾技術(shù)寡核苷酸芯片技術(shù)生物信息技術(shù)2023/10/1512FMAT8100HTS熒光高通量篩選系統(tǒng)（美國AB公司）FMAT8100系統(tǒng)是全世界第一臺(tái)全自動(dòng)Macro-Confocal共聚焦式高通量熒光篩選系統(tǒng)，由Appliedbiosystems公司和BectonDickinson(BD公司)共同合作研制。具有樣品量大（最多60塊96孔或384孔/板）、篩選速度快（75000樣品/天）、操作簡便、無需進(jìn)行放射性標(biāo)記等特點(diǎn)。待測樣品與熒光分析試劑自動(dòng)混合后直接分析熒光強(qiáng)度，不必洗脫，并可自動(dòng)機(jī)械傳送樣品板，對每一樣品孔進(jìn)行準(zhǔn)確的定量檢測。2023/10/1513生物制藥技術(shù)的新方法一、高通量篩選與虛擬篩選二、從微生物、海洋中開拓藥物新來源三、組合生物合成與表面展示技術(shù)四、生物芯片技術(shù)五、微生物基因組研究六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成七、合理藥物設(shè)計(jì)2023/10/1514從微生物、海洋中開拓藥物新來源人類分離且認(rèn)識的微生物種類未超過天然總量的5%在已報(bào)道的微生物藥物中，超過總數(shù)60%的產(chǎn)生菌屬于放線菌科分離稀有放線菌和超級稀有放線菌極端環(huán)境微生物土壤微生物的總DNA克隆植物內(nèi)生菌（Plantendophyte）海洋生物占全球生物物種的2/3以上海洋環(huán)境千差萬別（生物和化學(xué)多樣性）2023/10/1515NovelBioactiveCompound-ProducingMicroorganisms,1939-1996Taxon Numberofnovelantibiotic-producingmicroorganisms Actinomycetes 4,528(70.1%)(Streptomyces/Rareactinomycetes) (3,739/789)Fungi 1,243(19.2%)Bacteria 688(10.7%)Total 6,459(100％）2023/10/1516微生物（真菌、放線菌和細(xì)菌）土壤樣品植物樣品海洋樣品動(dòng)物樣品分離培養(yǎng)提取物發(fā)酵生物活性分析生物活性提取物活性化合物單體化合物結(jié)構(gòu)與活性大規(guī)模發(fā)酵、提取、純化MS/IR/UV/NMR圖譜微生物分類培養(yǎng)優(yōu)化、放大2023/10/1517生物制藥技術(shù)的新方法一、高通量篩選與虛擬篩選二、從微生物、海洋中開拓藥物新來源三、組合生物合成與表面展示技術(shù)四、生物芯片技術(shù)五、微生物基因組研究六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成七、合理藥物設(shè)計(jì)2023/10/1518組合化學(xué)：采用化學(xué)、生物學(xué)或生物合成方法，把諸如核苷酸、氨基酸、單糖以及各種小分子，系統(tǒng)地裝配成不同的組合，高效自動(dòng)化合成結(jié)構(gòu)多樣性，具有多種特征的大量分子，建立可供篩選的化學(xué)物質(zhì)庫。組合化學(xué)是一項(xiàng)新型化學(xué)技術(shù)，利用一系列合成、測試技術(shù)，在短時(shí)間內(nèi)合成數(shù)目龐大的有機(jī)化合物，經(jīng)過高效生物活性篩選，從中發(fā)現(xiàn)一批具有活性的藥物前體。組合化學(xué)是應(yīng)生物學(xué)家建立起來的高通量篩選技術(shù)的需要而產(chǎn)生的。Combinatorialchemistry組合化學(xué)2023/10/15192023/10/1520五肽的合成用20種天然氨基酸合成的五肽，組合起來有以下數(shù)量：二聚體202=400三聚體203=8000四聚體204=160,000五聚體205=3200,0002023/10/1521組合生物合成在體外對微生物的生物合成、調(diào)節(jié)等基因進(jìn)行刪除、添加、取代及重組，再導(dǎo)入到適當(dāng)?shù)奈⑸锼拗髦羞M(jìn)行定向合成，獲得所需的生物活性物質(zhì)。生物合成基因塊（Geneblock）人工設(shè)計(jì)非天然的天然化合物（Unnaturalnaturalproducts）聚酮生物合成途徑（Polyketidebiosynthesispathway）2023/10/15222023/10/1523表面展示技術(shù)將cDNA按組合方式合成的寡核苷酸或基因組中的某基因片段，克隆在特定的表達(dá)載體中，使外源肽（或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域）以融合表達(dá)方式展現(xiàn)在噬菌體、微生物細(xì)胞或核糖體表面。用于：構(gòu)建抗體庫、開發(fā)亞單位疫苗、篩選先導(dǎo)化合物多肽特點(diǎn)：便捷、費(fèi)用小、建庫容量大2023/10/1524生物制藥技術(shù)的新方法一、高通量篩選與虛擬篩選二、從微生物、海洋中開拓藥物新來源三、組合生物合成與表面展示技術(shù)四、生物芯片技術(shù)五、微生物基因組研究六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成七、合理藥物設(shè)計(jì)2023/10/1525生物芯片技術(shù)種類：DNA芯片、RNA芯片、蛋白質(zhì)芯片、抗體芯片、細(xì)胞芯片、藥物傳輸芯片、PCR擴(kuò)增芯片、集成芯片用于：基因序列測定、分析基因組突變、