胃腸道間質(zhì)瘤

胃腸道間質(zhì)瘤

GastrointestinalStromalTumors

1整理ppt胃腸道間質(zhì)瘤（GastrointestinalStromalTumors,GISTs）是消化道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，既往對(duì)其起源、分化、命名、分類等一直存在著很大的爭(zhēng)議2整理ppt

近年來(lái):細(xì)胞免疫技術(shù)的飛速發(fā)展和對(duì)這一類腫瘤研究的深入，發(fā)現(xiàn)其對(duì)通常用來(lái)治療其他部位的平滑肌肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案表現(xiàn)耐藥，其某些亞型缺乏體內(nèi)其他部位平滑肌肉瘤的特征性肌肉抗原。3整理ppt1983年，Mazur和Clark提出了GIST的概念

1998年Hirota發(fā)現(xiàn)CD117的特異性表達(dá)，并檢測(cè)到Kit基因的突變

2003年Heinrich發(fā)現(xiàn)GIST存在PDGFRA的突變

4整理ppt

GISTs應(yīng)該涵蓋 所謂的“胃腸道平滑肌瘤”或“胃腸道平滑肌肉瘤”作為間葉組織發(fā)生的腫瘤，胃腸道平滑肌瘤或肉瘤的概念并未被排除，只不過(guò)在目前的臨床病理診斷中，這類腫瘤只占胃腸道間葉源性腫瘤的少部分5整理ppt

一命名6整理ppt命名胃腸道間葉源性腫瘤在胃腸道腫瘤中只占少數(shù)，但卻種類繁多過(guò)去:胃腸道許多混有平滑肌纖維或神經(jīng)束的梭形細(xì)胞腫瘤，被診斷為平滑肌源性腫瘤或神經(jīng)源性腫瘤現(xiàn)在:其中大多數(shù)為C-kit陽(yáng)性或CD34陽(yáng)性的間葉性腫瘤——胃腸道間質(zhì)瘤，而平滑肌源性或神經(jīng)源性腫瘤只占極少數(shù)。7整理ppt命名1960年，Matin等首先報(bào)道了6例胃壁的胞漿豐富的圓形或多角形細(xì)胞腫瘤，命名為胃上皮樣平滑肌瘤；1969年，在WHO的腫瘤分類中稱之為上皮樣平滑肌母細(xì)胞瘤。1983年，Mazur、Clark發(fā)現(xiàn)大多數(shù)胃腸道間葉源性腫瘤缺乏平滑肌細(xì)胞的特征，提出胃腸道間質(zhì)瘤的概念，將GIST（GastrointestinalStromalTumors）定義為包括生物學(xué)行為與起源不明的全部胃腸道梭形細(xì)胞腫瘤8整理ppt1998年，Kindblon等研究表明，GIST與胃腸道肌間神經(jīng)叢周圍的Cajal細(xì)胞（InterstitialCellsofCajal，ICC）相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表達(dá)陽(yáng)性。ICC為胃腸起搏細(xì)胞，故有人又稱之為胃腸道起搏細(xì)胞腫瘤（GastrointestinalPacemakerCellTumor，GIPACT）。9整理ppt可是GIST可發(fā)生于胃腸道外，如大網(wǎng)膜、腸系膜等，且GIST瘤細(xì)胞無(wú)ICC功能，因此目前認(rèn)為GIST可能不是起源于ICC，而是起源于與ICC同源的前體細(xì)胞（間葉干細(xì)胞），這也可解釋部分瘤細(xì)胞中有灶性肌源性標(biāo)記表達(dá)。10整理ppt

目前:

大多數(shù)作者不贊同用GIPACT命名來(lái)取代GIST命名，認(rèn)為現(xiàn)階段用GIST命名比較恰當(dāng)胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）概念逐漸被多數(shù)人認(rèn)識(shí)和接受11整理ppt

二、病理學(xué)特點(diǎn)12整理ppt

1、大體形態(tài)

根據(jù)腫瘤在消化道管壁的部位分：黏膜下型（8％）漿膜下型（26％）肌壁間型（66％）

腫瘤大小不一，自0.5cm～22cm不等，可多發(fā)或單發(fā)。13整理ppt1、大體形態(tài)起源：胃腸道壁固有肌層生長(zhǎng)：:腔內(nèi)、腔外或同時(shí)向腔內(nèi)、腔外生長(zhǎng)。向腔內(nèi)生長(zhǎng)可形成潰瘍分型：腔內(nèi)型、壁內(nèi)型、啞鈴型、腔外型和腹內(nèi)胃腸道外型生長(zhǎng)方式：大多數(shù)呈膨脹生長(zhǎng)，邊界清楚，質(zhì)硬易碎；切面魚(yú)肉狀，灰紅色，中心可有出血、壞死、囊性變等繼發(fā)性改變14整理ppt2、組織學(xué)特點(diǎn)15整理ppt

2、組織學(xué)特點(diǎn)

GISTs主要是由梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞構(gòu)成兩種細(xì)胞可同時(shí)出現(xiàn)于不同的腫瘤中，但形態(tài)學(xué)變化范圍大16整理ppt

HE

70%梭形細(xì)胞型20%上皮樣細(xì)胞型17整理ppt2、組織學(xué)特點(diǎn)

依據(jù)兩種細(xì)胞的多少可分為梭形細(xì)胞型上皮樣細(xì)胞型梭形和上皮細(xì)胞混合型18整理ppt2、組織學(xué)特點(diǎn)梭形細(xì)胞占70％左右（既往被認(rèn)為是平滑肌肉瘤），細(xì)胞質(zhì)豐富，核呈梭形，端鈍或細(xì)長(zhǎng)，排列方式有編織狀、漩渦狀、柵欄狀上皮細(xì)胞以及圓形細(xì)胞占20％（既往被認(rèn)為是平滑肌腫瘤）。瘤細(xì)胞呈圓形或多角形、星芒狀，細(xì)胞質(zhì)豐富。19整理ppt2、組織學(xué)特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞的排列：呈多樣化，以束狀和片狀排列居多腫瘤在胃與小腸的形態(tài)學(xué)變化大，直腸的形態(tài)學(xué)變化小，大部分為梭形細(xì)胞型，交叉束狀排列多。腫瘤細(xì)胞分化不等，可出現(xiàn)核端空泡細(xì)胞和印戒樣細(xì)胞。20整理ppt

3、免疫組化特點(diǎn)

在GISTs中CD117（c-kit,Kit受體酪氨酸激酶）陽(yáng)性率>95％，DOG1陽(yáng)性。CD34彌漫性表達(dá)陽(yáng)性率為80％?！傲夹浴钡腉ISTs的CD34表達(dá)較高。CD34表達(dá)特異性強(qiáng)，在區(qū)別GISTs與平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤時(shí)具有重要價(jià)值。21整理ppt3、免疫組化特點(diǎn)

CD34陽(yáng)性表達(dá)時(shí)，往往CD117也呈陽(yáng)性表達(dá)。CD117、CD34的表達(dá)與腫瘤位置、生物學(xué)行為細(xì)胞分化及預(yù)后無(wú)明顯關(guān)系。另：GISTs也可有肌源性或神經(jīng)源性標(biāo)記物的表達(dá)，如SMA（平滑肌肌動(dòng)蛋白）為25％，神經(jīng)分化標(biāo)記S－100蛋白<10%,Desmin肌間線蛋白<5％，說(shuō)明其陽(yáng)性率低，且多為局灶陽(yáng)性。22整理pptCD11723整理ppt24整理ppt25整理ppt26整理ppt27整理ppt28整理ppt29整理ppt30整理ppt31整理ppt32整理ppt三、臨床表現(xiàn)33整理ppt

三臨床表現(xiàn)

GISTs是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的1～3％，發(fā)病率約為1～3/100000，發(fā)病年齡多為40－70歲，中位發(fā)病年齡為58歲，40歲以下患者少見(jiàn)，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異，也無(wú)種族和地域差異。34整理ppt三臨床表現(xiàn)

GISTs的發(fā)生部位：胃（50～70％）小腸（20～30％）結(jié)直腸（10～20％）食道（0～6％）腸系膜、網(wǎng)膜及腹腔后均較罕見(jiàn)35整理pptGIST生長(zhǎng)部位GISTmayoccuranywherealongtheGItractorelsewhereintheabdomenorretroperitoneum60%Stomach25%SmallintestineColon/Rectum(5%)Other(mesentery,retroperitoneum)8%Esophagus(2%)Corlessetal.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2008;3:557.MajorsitesofGISTmetastases

Liver

PeritoneumBone36整理ppt三臨床表現(xiàn)

GISTs的臨床表現(xiàn)有很大差異，其癥狀依賴于腫瘤的大小和位置通常表現(xiàn)為非特異性，包括腹痛不適、腹部腫塊、厭食、體重下降、胃腸道出血和腸梗阻等。而在食管，吞咽困難癥狀往往也常見(jiàn)。部分病人因腸穿孔就診。37整理ppt

三臨床表現(xiàn)GISTs病人第一次就診時(shí)約有11～47％已有轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移主要在肝和腹腔，淋巴結(jié)和腹外轉(zhuǎn)移即使在較為晚期的病人也較罕見(jiàn)。轉(zhuǎn)移甚至可發(fā)生在原發(fā)瘤切除后30年小腸GISTs惡性程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，而食道GISTs惡性程度低。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，GISTs無(wú)良性可言，或至少為一類包括潛在惡性在內(nèi)的惡性腫瘤。38整理ppt轉(zhuǎn)移情況peritoneum:20to21%liver:54to65%lymphnodes:2to6%bone:6%lungs: 2%39整理ppt

四、診斷40整理ppt

四診斷GISTs多在黏膜下生長(zhǎng)常規(guī)內(nèi)窺鏡檢查有時(shí)較難發(fā)現(xiàn)，或僅發(fā)現(xiàn)黏膜下腫物或顯示腔外壓迫征，也難以作活組織檢查41整理ppt四、診斷根據(jù)病人消化道出血或或其它臨床表現(xiàn)，首先進(jìn)行內(nèi)鏡檢查如有可疑情況發(fā)現(xiàn)，結(jié)合內(nèi)鏡超聲、CT或MRI顯示的發(fā)生于胃腸道壁的腫瘤，可作出初步的診斷。42整理ppt四、診斷消化道造影可幫助確定腫瘤在胃腸道的確切位置及大致范圍以上臨床診斷并不足以確診GISTs43整理ppt四、診斷GISTs的確診確診最終需病理切片及免疫組化的結(jié)果典型的GISTs免疫組化表型為CD117和DOG1陽(yáng)性，CD34大部分陽(yáng)性近25％病例中SMA陽(yáng)性，少部分病例S－100和Desmin肌間線蛋白陽(yáng)性少數(shù)病例（<5％）CD117陰性，且存在一些CD117陽(yáng)性的非GISTs腫瘤。44整理ppt胃腸道間葉來(lái)源的腫瘤CD117免疫組化檢測(cè)GIST是DOG1檢測(cè)GIST是否否c-kit基因檢測(cè)有突變無(wú)突變GISTPDGFRA基因檢測(cè)有突變無(wú)突變可能為GIST野生型GIST或其它GIST病理診斷思路中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)(2011年版)免疫組化基因檢測(cè)45整理ppt四、診斷

因此，GISTs的免疫組化診斷也并非絕對(duì)的，尚需結(jié)合臨床和一般病理結(jié)果，有時(shí)需通過(guò)免疫組化排除其它腫瘤甚至通過(guò)基因檢測(cè)方能確定46整理ppt

五、鑒別診斷47整理ppt五、鑒別診斷GISTs常需與下列腫瘤鑒別1、胃腸道平滑肌瘤/肉瘤2、胃腸道神經(jīng)鞘瘤3、胃腸道自主神經(jīng)瘤48整理ppt五、鑒別診斷鑒別

1、胃腸道平滑肌瘤/肉瘤腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)界限較清楚，嗜酸性明顯，核長(zhǎng)，端鈍，核膜常有皺褶。GISTs大多CD117和CD34彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，SMA不表達(dá)或?yàn)榫衷钚员磉_(dá)，而平滑肌瘤/肉瘤CD117和CD34陰性表達(dá)，SMA彌漫性陽(yáng)性表達(dá)。49整理ppt五、鑒別診斷鑒別2、胃腸道神經(jīng)鞘瘤

腫瘤細(xì)胞排列成柵欄狀，可見(jiàn)疏網(wǎng)狀區(qū)，瘤細(xì)胞核細(xì)長(zhǎng)，波浪狀，少數(shù)為點(diǎn)狀。胞漿中等，淡伊紅色，界欠清。GISTs中只有少部分病例中有S－100表達(dá)，而胃腸道神經(jīng)鞘瘤S－100彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，CD117和CD34陰性表達(dá)。50整理ppt五、鑒別診斷鑒別3、胃腸道自主神經(jīng)瘤

CD117、CD34、S-100、SMA和Desmin均陰性表達(dá)，電鏡下可見(jiàn)神經(jīng)分泌顆粒。51整理ppt

六、惡性程度判斷52整理ppt六、惡性程度判斷臨床上的局部浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等因素腫瘤部位也是一考慮因素，一般說(shuō)胃、食道及直腸的GISTs惡性程度較低，而小腸和結(jié)腸惡性程度較高腫瘤的大小及核分裂數(shù)也是判斷GISTs惡性程度的標(biāo)準(zhǔn)之一53整理ppt2008年改良NIH標(biāo)準(zhǔn)HumanPathology(2008)39,1411–1419危險(xiǎn)度分級(jí)腫瘤大小（CM）核分裂數(shù)/50HPF原發(fā)腫瘤部位極低<2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中<2.06-10任意部位2.1-5.0>5胃5.1-10.0≤5胃高任意任意腫瘤破裂>10任意任意部位任意>10任意部位>5>5任意部位2.1-5.0>5非胃5.1-10.0≤5非胃2008年改良NIH標(biāo)準(zhǔn)是目前最廣為應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)！54整理ppt

病理學(xué)家認(rèn)為沒(méi)有絕對(duì)良性的GIST，現(xiàn)在已用術(shù)語(yǔ)“低風(fēng)險(xiǎn)”和“高風(fēng)險(xiǎn)”，以及“未確定惡性傾向”來(lái)取代“良性”和“惡性”。

55整理ppt共識(shí)：應(yīng)根據(jù)腫瘤大小及核分裂率來(lái)評(píng)估GIST的惡性風(fēng)險(xiǎn)。DNA復(fù)制量的變化是新的基因參數(shù)，它也可能提示GIST的預(yù)后56整理ppt

影響GIST生存的主要影響因素57整理ppt

七、治療58整理ppt原發(fā)性GIST可切除不可切除/轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)GIST手術(shù)伊馬替尼GIST綜合治療舒尼替尼不耐受、耐藥傳統(tǒng)放化療幾乎無(wú)效59整理ppt七、治療

GISTs的治療目前仍以外科手術(shù)為主最近在GISTs病理及基礎(chǔ)研究取得很大進(jìn)展，新的化療藥物研究也取得了較大的進(jìn)展手術(shù)治療仍是目前取得臨床治愈的最佳治療方法60整理ppt

1、手術(shù)治療原則及方法

通過(guò)生存率分析發(fā)現(xiàn)：GISTs的首次治療十分重要，腫瘤完全切除是提高療效的關(guān)鍵由于GISTs的潛在惡性，對(duì)臨床懷疑GISTs均應(yīng)按惡性腫瘤手術(shù)原則進(jìn)行61整理ppt1、手術(shù)治療原則及方法GISTs往往質(zhì)地脆，包膜很薄，血供豐富，且易通過(guò)血液及腹膜轉(zhuǎn)移，手術(shù)時(shí)應(yīng)特別注意避免腫瘤破潰及擠壓，對(duì)腸道GISTs應(yīng)先結(jié)扎供應(yīng)和回流血管。術(shù)中對(duì)可疑病例一般也不應(yīng)切取活檢，除非腫瘤不能根治62整理ppt

1、手術(shù)治療原則及方法GISTs一般不宜行單純腫瘤摘除術(shù)胃的GISTs直徑<3cm的可行局部切除或行楔形切除，切緣距腫瘤至少3cm；腫瘤直徑3～5cm宜行楔形切除或胃大部切除術(shù)，切緣距腫瘤至少5cm；直徑>5cm的應(yīng)按胃癌D2

清掃范圍手術(shù)。63整理ppt1、手術(shù)治療原則及方法小腸GISTs因報(bào)道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)7～14％，故主張常規(guī)行淋巴清掃，腸段切除至少距腫瘤10cm。64整理ppt1、手術(shù)治療原則及方法對(duì)于直腸GISTs，特別是下段GISTs，有時(shí)手術(shù)處理十分困難，由于術(shù)前難以判斷其惡性程度對(duì)于直徑<3cm，可考慮盡量保肛對(duì)于直徑>5cm或術(shù)后復(fù)發(fā)者，應(yīng)在術(shù)前充分征求患者意愿前提下，在保肛與擴(kuò)大手術(shù)中作出抉擇。65整理ppt1、手術(shù)治療原則及方法

對(duì)于有局部浸潤(rùn)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的應(yīng)在可根治前提下行聯(lián)合臟器切除術(shù)。66整理ppt

2、藥物治療

過(guò)去：按平滑肌肉瘤治療，常用方案為阿霉素＋順鉑（AD方案），臨床緩解率<10％，療效不佳近年來(lái)新藥伊馬替尼（Imatinib，glivec）舒尼替尼（Sunitinib

，Sutent）在GISTs的化療中表現(xiàn)出較好的效果。67整理ppt68一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI):KITBCR-ABLPDGFRα

及PDGFRβ首次用于Ph+CML關(guān)于伊馬替尼Demetri.SeminOncol.2001;28(5Suppl17):19-26分類：苯氨嘧啶68整理ppt格列衛(wèi)：抗腫瘤治療史的里程碑人類抗腫瘤治療史上第一個(gè)靶向治療藥物針對(duì)疾病的起源CML靶向抑制Bcr-AblGIST靶向抑制Kit和PDGFR異病同治的典范有效率高，至今仍是靶向治療藥物的標(biāo)桿格列衛(wèi)?2000年獲得國(guó)際藥理最高獎(jiǎng)：PrizeGallen格列衛(wèi)?被《時(shí)代周刊》評(píng)為21世紀(jì)的重大發(fā)明69整理ppt70伊馬替尼治療GIST:原理作為特異的酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼阻斷激酶介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)突變90%以上的GIST患者表現(xiàn)出了KIT或PDGFRA基因的腫瘤突變突變發(fā)生在GIST發(fā)展的早期最初的設(shè)想采用伊馬替尼選擇性抑制KIT和PDGFRA受體酪氨酸激酶，從而有效治療GISTManleyetal.EurJCancer.2002;38(suppl5):S19-S27.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484-495.70整理ppt71正常的KIT信號(hào)PPPADPPPPPPATPSIGNALING激酶域底物效應(yīng)物ADP,腺苷二磷酸；ATP,腺苷三磷酸Savageetal.NEnglJMed.2002;346:683-693.Scheijenetal.Oncogene.2002;21:3314-3333.底物的活化引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，最終引起細(xì)胞增殖和存活。KIT激酶磷酸化底物蛋白激酶(例如,PI3激酶)71整理ppt72伊馬替尼抑制KIT信號(hào)PPPPATP信號(hào)

伊馬替尼

去鐵胺激酶域Savageetal.NEnglJMed.2002;346:683-693.Scheijenetal.Oncogene.2002;21:3314-3333.KIT激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)被伊馬替尼占據(jù)阻斷了底物磷酸化和信號(hào)傳導(dǎo)隨著信號(hào)被抑制，增殖和存活被中止72整理pptGIST在伊馬替尼出現(xiàn)前臨床結(jié)果所有GIST5年生存率：28%-43%原發(fā)腫瘤完全切除術(shù)后5年生存率：54％中位生存時(shí)間：66個(gè)月轉(zhuǎn)移性疾病或復(fù)發(fā)性疾病中位生存時(shí)間：19個(gè)月RossiCRetal.IntJCancer.2003;107:171-176.1.DeMatteoRPetal.AnnSurg.2000;321:51.73整理ppt格列衛(wèi)治療轉(zhuǎn)移性GIST臨床研究B2222研究(n=147)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除的GIST療效和安全性400vs.600mg/dEORTCII期臨床研究(n=51)晚期/轉(zhuǎn)移性GIST療效和安全性EORTC62005(n=946)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除的GIST療效和安全性400vs.800mg/dUSintergroupS0033轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST療效和安全性400vs.800mg/dBFR14轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST格列衛(wèi)持續(xù)治療vs.中斷治療療效和安全性/生活質(zhì)量PhaseIIPhaseIII74整理ppt格列衛(wèi)治療轉(zhuǎn)移性GIST臨床研究：B2222疾病進(jìn)展只要受益，就繼續(xù)服用伊馬替尼(400mg/d)伊馬替尼(600mg/d)影像學(xué)功能檢查采用CT掃描或MRI。由研究者決定是否采用PET掃描成像。Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性GIST(N=147)75整理pptB2222試驗(yàn)：84%的患者臨床獲益84%CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-576整理ppt格列衛(wèi)?治療起效時(shí)間達(dá)到完全/部分反應(yīng)的時(shí)間TimetoResponsein100ptswithCR/PR(weeks)Mean18Min3Median(50%)1275%23Max171*AnalysisbasedonprocunivariateNosignificantdifferencesbetweenthetreatmentgroupsBlankeCDetal.JClinOncol.2008

;26

:626-63277整理pptB2222：中位總生存時(shí)間達(dá)到57個(gè)月月生存率，%CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-578整理pptB2222：SD與PR總生存獲益相似SD:疾病穩(wěn)定；PR:部分反應(yīng)生存率，%月CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-579整理ppt格列衛(wèi)治療的安全性**研究證實(shí)格列衛(wèi)治療進(jìn)展期GIST出現(xiàn)的副作用較少，并且是可處理的而不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。表4.最常見(jiàn)的3/4不良事件*3/4級(jí)AE400mtN=73n(%)600mtN=74n(%)所有患者N=147n(%)水潴留1.41.41.4腹痛1.400.7任何出血4.15.44.8皮疹2.72.72.7腹瀉1.42.72.0惡心1.41.41.4中性粒細(xì)胞下降6.82.74.8嘔吐01.40.7貧血1.42.72.0肝功能異常2.72.72.7Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.80整理pptB2222總結(jié)格列衛(wèi)是轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST治療的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物84％患者臨床獲益（CR+PR+SD）,中位生存時(shí)間延長(zhǎng)3倍，達(dá)57個(gè)月。疾病穩(wěn)定（SD）的患者同樣獲益，總生存與疾病緩解（PR）的患者相當(dāng)。在長(zhǎng)達(dá)63個(gè)月的隨訪中，格列衛(wèi)治療耐受性良好。CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-581整理pptNCCNESMO歐洲共識(shí)中國(guó)GIST診斷與治療專家共識(shí)格列衛(wèi)?是所有治療指南公認(rèn)的治療晚期GIST的一線藥物NCCN2009V1,Softtissuetumorandsarcoma中國(guó)GIST診斷治療專家共識(shí)V200882整理ppt83整理ppt截止2011年2月22日，項(xiàng)目在全球81個(gè)國(guó)家共援助45161位患者GIPAP：最慷慨、最廣泛、最持久的醫(yī)療援助項(xiàng)目

84整理pptGlivec治療中仍然存在的問(wèn)題

(1)最佳劑量的確定

Glivec治療GIST患者的最佳劑量仍未確定（400mg/d或800mg/d）,基于美國(guó)的II期研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了把Glivec400mg/d作為治療轉(zhuǎn)移性和無(wú)法切除的GIST的劑量。

85整理pptEORTC62005和US組間SWOGS0033試驗(yàn)轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST格列衛(wèi)400mg/天與800mg/天有效性的比較的III期臨床研究Pt：1624格列衛(wèi)

每天400mg直至進(jìn)展格列衛(wèi)

每天800mg直至進(jìn)展PDCross-

overR

A

N

D

O

M

I

ZEPDOffstudyPD,progressivedisease.Dose?86整理ppt87整理pptGlivec治療中仍然存在的問(wèn)題

(2)短期和長(zhǎng)期毒性藥物不良反應(yīng)多發(fā)生在使用早期，且多為輕至中度，在持續(xù)使用后，多數(shù)減輕或消失，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)，即使發(fā)生也可隨治療的繼續(xù)而減輕.

88整理pptGlivec治療中仍然存在的問(wèn)題

(3)耐藥性的分子機(jī)制

10%～15%患者對(duì)Glivec初治耐藥

C-kit的突變可能是耐藥機(jī)制之一

89整理ppt基因研究

突變方式點(diǎn)突變重復(fù)缺少點(diǎn)突變外顯子9(10%)11(67.5%)13(0.5%)90整理ppt突變位點(diǎn)預(yù)測(cè)伊馬替尼治療療效Heinrichetal.JClinOncol.2003;21:4342.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.91整理ppt伊馬替尼耐藥以治療3個(gè)月為限，分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥；10%～12%的病例表現(xiàn)為原發(fā)耐藥；繼發(fā)性耐藥的中位發(fā)生時(shí)間

22～24個(gè)月；治療期間出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥每年遞增10％；約7%的病人不能耐受格列衛(wèi)；機(jī)制：新突變位點(diǎn)、靶點(diǎn)的修飾、下游通路的激活：如所有耐藥者表現(xiàn)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，包AKT/mTOR通路。

1CorlessC,etal.JClinOncol2004;22:3813–3825

2VerweijJ,etal.Lancet2004;364:1127–1134

92整理ppt伊馬替尼耐藥的對(duì)策400mg耐藥：可增加至800mg/d

SUTENT

局部耐藥可手術(shù)未來(lái):PI3K抑制劑：LY294002/Wortmannin

mTOR抑制劑：雷帕霉素及其衍生物（CCI-779）新TKI

（PKC412）：抑制c-KIT突變蛋白的自動(dòng)磷酸化以及FLT３靶點(diǎn)

參加新藥臨床試驗(yàn)Demetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.93整理pptVEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-aCSF1RKITFLT3PDGFR-b

SUTENT

InhibitsmultiplereceptortyrosinekinasesMendelDBetal.ClinCancerRes2003;9:327–337

PfizerInc.DataonfileNHONHFNHON94整理ppt蘋(píng)果酸舒尼替尼(索坦TM，Sutent?)受體酪氨酸激酶(RTK)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和血管生成參與多種癌癥的生物學(xué)過(guò)程以及病理性血管生