發(fā)送稿仿制藥藥理毒理2011-1-7程魯榕

程魯榕

（僅代表個(gè)人觀點(diǎn)）

2011.1仿制藥藥理毒理要求與問(wèn)題

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

我國(guó)仿制藥研究水平-對(duì)被仿品種的甄別能力？仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力-新劑型、新工藝等？創(chuàng)新－仿制－再創(chuàng)新

現(xiàn)狀

張華吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)

科學(xué)選擇被仿制藥關(guān)注當(dāng)下臨床價(jià)值評(píng)價(jià)（歷史、審評(píng)審批、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)）扎實(shí)的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較全面的臨床安全、有效研究支持有力的非臨床安全、有效研究支持

優(yōu)選基礎(chǔ)上

保證仿制藥可替代被仿制藥

仿制藥研發(fā)與評(píng)價(jià)核心

IMS公司:未來(lái)5年仿制藥銷(xiāo)售額將以14%～17%速度遞增，比整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的銷(xiāo)售預(yù)期多9%。2008年全球?qū)⒂心赇N(xiāo)售額約200億美元的藥品面臨專(zhuān)利過(guò)期。

[1]中國(guó)商品網(wǎng).2008年全球藥品市場(chǎng)預(yù)測(cè)[EB/OL]./spbg/show.php?id=6786.[2009-03-12].

機(jī)遇

《藥品注冊(cè)管理辦法》第七十四條

仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。

拉氧頭孢抗菌活性：R異構(gòu)體>S異構(gòu)體

R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而改變

R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降。

報(bào)道：不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異，而HPLC測(cè)定不能區(qū)分該差異。

《藥品注冊(cè)管理辦法》

第八十三條

已確認(rèn)存在安全性問(wèn)題的上市藥品，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請(qǐng)。

關(guān)注安全性問(wèn)題

SFDA撤銷(xiāo)甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)-用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益

暫停受理和審批仿制藥申請(qǐng)《關(guān)于加強(qiáng)葛根素注射劑管理的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2005]647號(hào)）中規(guī)定暫停受理葛根素注射劑的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)?！蛾P(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)事宜的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2005]52號(hào)）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用馬來(lái)酸替加色羅各類(lèi)制劑(增加心血管缺血事件)，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收回；暫停馬來(lái)酸替加色羅各類(lèi)制劑新藥和仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的受理，并暫停馬來(lái)酸替加色羅各類(lèi)制劑的審批。

關(guān)注安全性問(wèn)題SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-2010）2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問(wèn)題及其國(guó)外采取的新監(jiān)管措施。-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。

已有的限制性措施無(wú)法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。

申報(bào)資料審查

化學(xué)藥品5、6類(lèi)(1253)

-184（15%）-496（40%）中藥、天然藥物8、9類(lèi)(197)-28（14.2%）

-51（25.8%）問(wèn)題-完整性、數(shù)據(jù)真實(shí)性藥學(xué)、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究-退出審評(píng)程序-補(bǔ)充資料

一、概述

二、技術(shù)要求與問(wèn)題三、小結(jié)

仿制藥

強(qiáng)調(diào)：仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn)仿制藥研究目標(biāo)

仿制藥研究不能機(jī)械套用已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，針對(duì)具體品種制定個(gè)性化注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同申報(bào)者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同-采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同仿制藥國(guó)內(nèi)國(guó)外

仿制藥相關(guān)技術(shù)要求化藥:3、6類(lèi)中藥、天然藥物：9類(lèi)生物制品：15類(lèi)

3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品（1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

化藥注冊(cè)分類(lèi)3非臨床試驗(yàn)資料要求國(guó)外已經(jīng)上市的產(chǎn)品

要求各申報(bào)資料基本完整

-藥理試驗(yàn)-毒理試驗(yàn)

化藥注冊(cè)分類(lèi)3

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。

22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

化藥注冊(cè)分類(lèi)3

6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究16、藥理毒理研究資料綜述。+

關(guān)注：-異構(gòu)體、多晶型等影響-注射劑、外用制劑、特殊制劑

必要的動(dòng)物試驗(yàn)

化藥注冊(cè)分類(lèi)66.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

仿制藥和原創(chuàng)藥的五個(gè)一致

（成分、劑型、標(biāo)準(zhǔn)、有效性、安全性）必須是大生產(chǎn)條件下的樣品

參比制劑的對(duì)照研究

化藥注冊(cè)分類(lèi)6

-特殊制劑潛在影響藥物體內(nèi)特征-有效/安全

考慮:藥效、毒性試驗(yàn)

-注射劑、外用制劑考慮:局部毒性（刺激、過(guò)敏、溶血）

化藥注冊(cè)分類(lèi)6

注冊(cè)分類(lèi)9仿制藥指注冊(cè)申請(qǐng)我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售的中藥或天然藥物。中藥

注冊(cè)分類(lèi)9

第十一條仿制藥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究……

中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

國(guó)食藥監(jiān)注[2008]3號(hào),1/08

中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則（二）處方中含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學(xué)藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時(shí)，應(yīng)注重輔料改變對(duì)藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。

中藥、天然藥物

仿制的必要性？處方：含重金屬歷史：無(wú)規(guī)范安全性研究全面的毒理試驗(yàn)？安全性如何評(píng)價(jià)？臨床考慮治療疾病的輕重程度同類(lèi)上市藥品比較必要性例

中藥、天然藥物

仿制促孕、保胎、催乳類(lèi)制劑，處方中含現(xiàn)代報(bào)道有遺傳毒性、生殖毒性或可疑陽(yáng)性的中藥-遺傳毒性?-生殖毒性？

成份占總固體>90%

過(guò)敏性溶血性刺激性

一般藥理急性毒性長(zhǎng)期毒性過(guò)敏性溶血性刺激性

成份占總固體<90%

中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求

07.12申請(qǐng)仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結(jié)構(gòu)明確的成份占總固體90%以上的有效成分

保證中藥或天然藥物仿制的一致性問(wèn)題藥品標(biāo)準(zhǔn)不明確（46%）處方不完整，缺少藥味劑量無(wú)制法或制成總量關(guān)鍵工藝參數(shù)不明確-XXX原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確，且標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源無(wú)出處-XX提取物，仿制原料藥，原標(biāo)準(zhǔn)處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無(wú)具體的提取溶劑使用量和處理時(shí)間

15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

藥理:

藥效+藥代±

毒理:

一般藥理+急毒+長(zhǎng)毒+免疫毒性±

生物制品15

側(cè)重比較分析制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時(shí)包括藥代）與已上市銷(xiāo)售制品的一致性。如與已上市制品基本相同-立題成立

不同工藝或采用純化溶劑不同-同樣產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的差異美：-rTPA由原轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)改為懸浮培養(yǎng)-活性降低；-凝血因子Ⅷ病毒滅活工藝改為加熱法使用6月，多數(shù)人產(chǎn)生抗體

生物制品15毒理：一種相關(guān)動(dòng)物

長(zhǎng)毒：一個(gè)月藥效：1－2項(xiàng)主要藥效穩(wěn)定性差-易失活特異性強(qiáng)-動(dòng)物種屬免疫原性-生物活性多組織親和性-作用廣泛

申請(qǐng)減免藥理毒理研究:結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測(cè)綜合考慮,充分確證其與已上市制品的一致性生物制品15

仿制藥研究關(guān)注

立題優(yōu)選各技術(shù)環(huán)節(jié)

立題優(yōu)選的背景調(diào)研

被仿制藥的療效與安全性評(píng)價(jià)-臨床所處地位-上市后國(guó)內(nèi)外最新評(píng)價(jià)-重要ADR、修改說(shuō)明書(shū)信息

安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)關(guān)注

某些早期上市藥品-缺乏充分的研究-說(shuō)明書(shū)不完善，臨床信息或缺-缺少系統(tǒng)再評(píng)價(jià)，存在安全、有效問(wèn)題立題時(shí)：-充分調(diào)研已上市藥品分析安全、有效和質(zhì)量可控信息的完整性、適應(yīng)證定位的合理性，判斷研發(fā)必要性-相應(yīng)研究安全、有效信息不全-補(bǔ)充完善？立

題

優(yōu)

選

仿國(guó)外

文獻(xiàn)報(bào)道:上市后ADR

較嚴(yán)重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴(yán)重低血壓等資料:國(guó)外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評(píng)價(jià):無(wú)法對(duì)安全、有效進(jìn)行充分全面的評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡。

立題優(yōu)選

安全、有效研究和評(píng)價(jià)關(guān)注

上市同產(chǎn)品處方等信息-輔料種類(lèi)和用法用量、藥包材藥品特性-pH值、溶解度、吸濕性、異構(gòu)體、多晶型等穩(wěn)定性(光、溫度等）生物學(xué)特性(藥動(dòng)學(xué)、ADR)

立

題

優(yōu)

選

XXX進(jìn)口藥品國(guó)外上市：1956年申報(bào)資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性

立題優(yōu)選

XXX仿國(guó)外非臨床：國(guó)外說(shuō)明書(shū)臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對(duì)照研究說(shuō)明書(shū)內(nèi)容：相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

立題優(yōu)選仿國(guó)外上市的改劑型品種國(guó)外：注射液國(guó)內(nèi)：粉針劑無(wú)菌保障：一般粉針劑的無(wú)菌保障水平低于終端滅菌申報(bào)資料：劑型選擇的依據(jù)？

立題優(yōu)選

藥學(xué)研究立題依據(jù)

藥理毒理研究臨床研究

技術(shù)支持

藥學(xué)研究保證藥品質(zhì)量的先行研究

關(guān)乎有效安全評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)

原料藥制劑

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素-藥物本身-穩(wěn)定性影響因素-雜質(zhì)……確認(rèn)同質(zhì)性

結(jié)構(gòu)確認(rèn)

XXX原料藥：含多個(gè)手性中心

-原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國(guó)SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量例

處方確認(rèn)XXX主要成分：維生素D2被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素D3例

有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)化藥：1253（5/6）不通過(guò)：184個(gè)（15%）補(bǔ)充；496個(gè)（40%）

原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類(lèi)化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)

毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例

仿制原料藥

生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、輔料種類(lèi)和用量等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致-產(chǎn)品安全、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致原料藥的有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑種類(lèi)、含量晶型等仿制原料藥比較研究XXX

質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目的對(duì)比研究，無(wú)法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。XXX未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究，無(wú)法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。例

原料藥研究質(zhì)量研究：未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評(píng)價(jià)本品穩(wěn)定性。有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，本品未對(duì)聚合物進(jìn)行研究。例

原料藥研究

涉及3.1類(lèi)的進(jìn)口原料藥

關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市XXX屬于尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而本品無(wú)相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無(wú)法進(jìn)行臨床研究。例

注射用XXX國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的XXX原料藥僅用于口服制劑申報(bào)資料：-口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù)?-詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量對(duì)比等研究?雜質(zhì)研究：未對(duì)可能在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對(duì)于大于0.1％以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。

例

XXX溶出度與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？處方工藝潛在較大差異生物利用度考察？例

原料藥

涉及3.1類(lèi)的仿國(guó)外藥品

原料藥：含多個(gè)手性中心

-原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？

結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量例

XXX

手性藥物立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證申報(bào)資料：-未提供外購(gòu)中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制-未進(jìn)行立體構(gòu)型確證-缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項(xiàng)目研究例

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定

有關(guān)物質(zhì)與安性研究雜質(zhì)含量超出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見(jiàn)的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié)

-首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類(lèi)-分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù)-必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)安全試驗(yàn)如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度-雜質(zhì)含量/種類(lèi)應(yīng)<已上市品種實(shí)測(cè)值-如>已上市品種實(shí)測(cè)值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)-必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。XXX要求確認(rèn)毒理試驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)情況

1）原料來(lái)源:購(gòu)自多家或自制-說(shuō)明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說(shuō)明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，對(duì)可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中產(chǎn)生聚合物-引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過(guò)敏反應(yīng)居各類(lèi)抗生素之首。

原料藥：未進(jìn)行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定

XXX有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。資料：根據(jù)藥理毒理的實(shí)驗(yàn)樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%。問(wèn)題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，基本認(rèn)可。要求：在臨床期間研究并嚴(yán)格反式異構(gòu)體的限度要求，對(duì)大于0.1％的雜質(zhì)進(jìn)行定性，提高限度要求。

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例

XXX

已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-帕金森病類(lèi)似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對(duì)該雜質(zhì)研究和控制?

有關(guān)物質(zhì)-確認(rèn)與限定例原料藥影響制劑申報(bào)鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請(qǐng)已建議退審羅庫(kù)溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)未批準(zhǔn)馬來(lái)酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請(qǐng)已被退審

仿制藥制劑

原料藥的合法性與制劑質(zhì)量處方的差異-了解被仿制藥詳細(xì)處方組成-比較差異可能帶來(lái)的影響

原料藥的合法性

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認(rèn)原料藥來(lái)源的合法性-購(gòu)置的混粉原料無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)例

原料藥的合法性

多種氨基酸制劑本品應(yīng)與混合氨基酸原料藥同時(shí)申報(bào)結(jié)論：由于未提供混合氨基酸原料藥資料，質(zhì)量和安全性無(wú)法評(píng)價(jià)

PVC包裝：已不推薦使用例

原料藥的合法性

外購(gòu)原料藥-質(zhì)量保證？自制原料藥-質(zhì)量差異？

-符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)-具體項(xiàng)目的檢測(cè)數(shù)據(jù)-比較擇優(yōu)選用例

原料藥的合法性

了解制劑通則規(guī)定

《中國(guó)藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定“分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不適合設(shè)計(jì)為分散片。且現(xiàn)有研究未能證明本品和其片劑相比在質(zhì)量、安全性和臨床應(yīng)用等有改善或存在優(yōu)勢(shì)中國(guó)藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶，不適合設(shè)計(jì)為泡騰片

制劑輔料的要求輔料選用的一致性？?jī)?yōu)先選取安全性有保障的常用輔料輔料級(jí)別應(yīng)符合相應(yīng)給藥途徑的要求某些特殊輔料的使用應(yīng)有資料支持

制劑輔料的要求可能引起制劑安全性問(wèn)題-輔料種類(lèi)、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求-輔料用量超過(guò)已知安全范圍-活性成分生物利用度>上市藥品

從安全考慮-動(dòng)物試驗(yàn)和/或臨床試驗(yàn)注射劑

-處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）的相關(guān)要求。國(guó)外上市

-XX口崩片：輔料不同潛在CNS、肝毒性改變？-XX貼片（激素）外用制劑：輔料不同PK相差甚遠(yuǎn)例

XXX-腹膜透析液內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）動(dòng)物試驗(yàn)：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料例

臨床研究

國(guó)內(nèi)外近期用藥評(píng)價(jià)？在同類(lèi)藥物中的優(yōu)勢(shì)？-針對(duì)疾病-作用機(jī)制-有效性-安全性

確認(rèn)臨床地位

適應(yīng)證：與提供的國(guó)外說(shuō)明書(shū)不同臨床研究

-缺乏關(guān)鍵報(bào)告-臨床資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專(zhuān)業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性及安全有效的評(píng)價(jià)-相對(duì)現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢(shì)無(wú)法判斷例

確認(rèn)臨床定位

適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感定位：預(yù)防、治療、診斷疾病-亞健康