第6章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第六章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)本章內(nèi)容：細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的整合與控制第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞通訊（cellcommunication)：一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)（配體）傳遞到另一個細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。FUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATION:GenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponses細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(SignalTransduction)：細(xì)胞識別外源性信號，發(fā)生相應(yīng)的各種分子活性的變化，并將這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，以改變細(xì)胞功能的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞通訊的方式分泌化學(xué)信號細(xì)胞間接觸性依賴的通訊（常見在胚胎發(fā)育）間隙連接內(nèi)分泌旁分泌自分泌化學(xué)突觸connexon細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分泌化學(xué)信號內(nèi)分泌（endocrine）：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。特點：①低濃度10-8-10-12M，②全身性，③長時效。旁分泌（paracrine）：信號分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括：①各類細(xì)胞因子（如表皮生長因子）；②氣體信號分子（如：NO）。突觸信號發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于特定的靶細(xì)胞。自分泌（autocrine）：信號發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。信號分子(配體)種類：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂類、膽固醇衍生物。特點：①特異性；②高效性；③可被滅活。脂溶性信號分子（如甾類激素和甲狀腺素）可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。水溶性信號分子（如神經(jīng)遞質(zhì)）不能穿過靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號轉(zhuǎn)換機制實現(xiàn)信號傳遞，所以這類信號分子又稱為第一信使（primarymessenger）。細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體定義：能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。特征：特異性；飽和性；高度的親和力。分類：細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）細(xì)胞表面受體（cellsurfacereceptor）細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使和分子開關(guān)第二信使(secondmessenger)：大多數(shù)信號分子不能直接進(jìn)入細(xì)胞，只能通過同膜受體結(jié)合后進(jìn)行信息轉(zhuǎn)換，通常把細(xì)胞外的信號稱為第一信使，而把細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號物質(zhì)稱為第二信使。第二信息至少有兩個特征:配體同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)，僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信息分子；能啟動或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)。第二信使的作用：信號轉(zhuǎn)換、信號放大。目前公認(rèn)的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子開關(guān)（molecurlarswitches）：在細(xì)胞的信號通路中起正（激活）、負(fù)（失活）反饋調(diào)節(jié)的蛋白。蛋白激酶：磷酸化/去磷酸化GTP結(jié)合蛋白第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細(xì)胞內(nèi)核受體（nuclearreceptor）類固醇激素、視黃酸、維生素D和甲狀腺素可通過簡單擴(kuò)散跨越質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞質(zhì)受體結(jié)合形成復(fù)合體，穿過核孔膜進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用核受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白胞內(nèi)核受體的結(jié)構(gòu)NO可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。NO的作用機理：乙酰膽堿→血管內(nèi)皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細(xì)胞→鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+離子濃度下降→平滑肌舒張→血管擴(kuò)張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。二、NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)RegulationofcontractilityofarterialsmoothmusclebyNOandcGMP1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白：即三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein)。位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。組成：α、β、γ三個亞基。β、γ兩亞基通常緊密結(jié)合在一起,只有在蛋白構(gòu)象改變時才分開。功能位點:α亞基具有三個功能位點：①GTP結(jié)合位點;②鳥苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位點;③腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合位點。一、G蛋白與G蛋白耦聯(lián)受體SelfinactivationofGs作用：分子開關(guān)。α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP增強。G蛋白耦聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。類型：多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體；味覺、視覺和嗅覺感受器。G蛋白與G蛋白耦聯(lián)受體由G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路主要有：以cAMP為第二信使的信號通路磷脂酰肌醇信號通路G蛋白耦聯(lián)離子通道的信號通路G蛋白與G蛋白耦聯(lián)受體概念：細(xì)胞外信號與相應(yīng)受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號通路。在cAMP信號通路中，有正、負(fù)兩種相輔相成的調(diào)控機制：激活型：由激活型的信號作用于激活型的受體（Rs），經(jīng)激活型的G蛋白（Gs）去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高cAMP的濃度引起細(xì)胞的反應(yīng)。抑制型：通過抑制型的信號分子作用于抑制型的受體（Ri），經(jīng)抑制型的G蛋白（Gi）去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。二、以cAMP為第二信使的信號通路腺苷酸環(huán)化酶可接受Gs和Gi的調(diào)節(jié)ACTH：adrenocorticotropichormone，促腎上腺皮質(zhì)激素Gs調(diào)節(jié)模型腺苷酸環(huán)化酶跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。cAMPactivateproteinkinaseA蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：組成：由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。功能：被激活的蛋白激酶A磷酸化下游靶蛋白，改變其活性，在不同細(xì)胞產(chǎn)生不同的效應(yīng)。以cAMP為第二信使的信號通路Glycogenbreakdowninskeletalmuscle在肌肉細(xì)胞，1秒鐘內(nèi)可啟動糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.在某些分泌細(xì)胞，cAMP信號需要幾個小時，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用。DegredationofcAMP第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體(enzymelinkedreceptor)又稱催化受體(catalyticreceptor)。分為兩種情況：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受體；本身沒有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細(xì)胞因子受體超家族。一、酶連受體酶聯(lián)受體的種類受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinase)；受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(Receptorserine/threoninekinase)。受體酪氨酸磷酸酶(Receptoroftyrosinephosphatase);受體鳥苷環(huán)化酶(Receptorguanylylcyclase):酪氨酸激酶聯(lián)系的受體(tyrosinekinase-linkedreceptors):酶連受體酶連受體的共同點：單次跨膜蛋白；接受配體后發(fā)生二聚化，起動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。二、受體酪氨酸激酶及Ras蛋白信號通路酪氨酸激酶胞質(zhì)酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；核內(nèi)酪氨酸激酶：如：Abl、Weel；受體酪氨酸激酶：為單次跨膜蛋白，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)；已有50多種，包括：生長因子受體、胰島素受體等。受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases，RTK)受體酪氨酸激酶的活化RTK以自磷酸化而活化。與配體結(jié)合后，導(dǎo)致受體二聚化，并彼此相互磷酸化其胞內(nèi)肽段的酪氨酸殘基，即自磷酸化（autophospho