第6章 細(xì)菌的感染與免疫

第六章細(xì)菌的感染與免疫

感染(infection)：細(xì)菌侵入機(jī)體，生長(zhǎng)繁殖、釋放毒性物質(zhì)等引起一系列病理變化過(guò)程。能引起宿主感染或疾病的細(xì)菌---病原菌（pathogen）或致病菌。

第一節(jié)正常菌群與機(jī)會(huì)致病菌

一、正常菌群（正常微生物群）1．概念：通常把在人體一些部位經(jīng)常寄居而對(duì)人體無(wú)害的微生物稱(chēng)為正常微生物群。數(shù)量龐大，約有1014個(gè)，相當(dāng)于人體細(xì)胞的10倍，重約1.27kg。

2．分布：體表及腔道粘膜表面P64表6-1

鼻咽腔

葡萄球菌、甲，丙型鏈球菌

肺炎球菌、非致病奈瑟菌、類(lèi)桿菌等

外耳道葡萄球菌、類(lèi)白喉?xiàng)U菌綠膿桿菌、非致病性分枝桿菌表皮葡萄球菌

口腔甲型、丙型鏈球菌

類(lèi)白喉棒狀桿菌、肺炎球菌奈瑟菌、乳桿菌、梭桿菌螺旋體、放線菌、白念珠菌

腸道大腸桿菌、雙歧桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌、厭氧性細(xì)菌、類(lèi)桿菌、乳桿菌等

陰道

乳桿菌、

白色念珠菌、類(lèi)白喉?xiàng)U菌、

非致病性奈瑟菌等

皮膚葡萄球菌、鏈球菌銅綠假單胞菌、念珠菌、丙酸桿菌、類(lèi)白喉棒狀桿菌、非致病性分枝桿菌人體各部位的微生態(tài)系

眼結(jié)膜白色葡萄球菌、干燥棒狀桿菌

尿道白色葡萄球菌、類(lèi)白喉?xiàng)U菌、非致病性分枝桿菌3.正常菌群的生理學(xué)作用

（1）生物拮抗

機(jī)制1）屏障和占位性保護(hù)①雙歧、乳桿菌組成了腸道的膜菌群，粘附在粘膜表面；②大腸菌和梭狀芽胞菌分布于腸腔中（腔菌群），通過(guò)占位保護(hù)和合成產(chǎn)物來(lái)阻擋或抑制有害菌侵襲腸粘膜。2）產(chǎn)生的有害代謝產(chǎn)物對(duì)病原菌有抑制作用(乙酸、丙酸等）。3）營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)（2）營(yíng)養(yǎng)作用

①雙歧桿菌等有益菌（益生菌）能分泌各種酶，將不溶性蛋白、脂肪和糖等營(yíng)養(yǎng)成分轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄裕员阈玛惔x。②乳桿菌和雙歧桿菌能產(chǎn)生維生素B族、煙酸和葉酸等；大腸菌能合成維生素K、維生素B。

（3）免疫作用：機(jī)體抗感染免疫力與內(nèi)環(huán)境定居的細(xì)菌抗原的刺激有密切關(guān)系。如誘導(dǎo)sIgA產(chǎn)生、活化集合淋巴結(jié)中的B細(xì)胞、對(duì)固有層的CD4+T細(xì)胞有激活作用等。（4）抗衰老作用:與產(chǎn)生的超氧化物歧化酶（SOD）有關(guān)。（二）微生態(tài)平衡與失調(diào)

1、微生態(tài)平衡(microeubiosis)是指在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成的正常微生物群（種類(lèi)、數(shù)量、位置）與其宿主（免疫、營(yíng)養(yǎng)、代謝）或外界環(huán)境（理化、生物）的生理性動(dòng)態(tài)平衡。

2、微生態(tài)失調(diào)(microdysbiosis)概念是指正常微生物群與宿主之間、各種群成員之間的平衡，在外界環(huán)境影響下，由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合的狀態(tài)。

二、機(jī)會(huì)致病菌（條件致病菌）正常菌群與宿主間的生態(tài)平衡失調(diào)，一些正常菌群會(huì)成為機(jī)會(huì)致病菌，而引起宿主發(fā)病。2.原因（條件）：①正常菌群的寄居部位改變：手術(shù)、膀胱鏡、插管等診療操作，有利于正常菌群轉(zhuǎn)移。②機(jī)體免疫功能下降：如免疫抑制劑、激素、射線照射等。③菌群失調(diào):正常菌群在組成上和數(shù)量上的異常變化。如抗生素治療菌群失調(diào)表現(xiàn)：消化道感染（偽膜性腸炎、鵝口瘡）

處理：a、停用抗生素；b、分離培養(yǎng)優(yōu)勢(shì)菌并進(jìn)行藥敏；c、用微生態(tài)制劑以恢復(fù)正常菌群的平衡。2.微生態(tài)失調(diào)的誘發(fā)因素

（1）不規(guī)范使用抗生素---治療原有感染性疾病過(guò)程中發(fā)生的一種新感染。

二重感染或重疊感染(superinfection)。是一種菌群失調(diào)癥。

（2）手術(shù)、插管等診療操作，有利于正常菌群轉(zhuǎn)移。（3）免疫抑制劑、腫瘤化療藥物等。

菌群失調(diào)按輕重程度可分：①一度失調(diào)：無(wú)癥狀、可自然恢復(fù)；②二度失調(diào)：多有慢性病的表現(xiàn)；③三度失調(diào)：引起急性感染，如偽膜性腸炎(pseudomembranouscolitis)。亦稱(chēng)菌群交替癥、二重感染、重疊感染。

第二節(jié)細(xì)菌的致病作用

細(xì)菌的毒力（virulence)病原菌致病能力的強(qiáng)弱程度。常用半數(shù)致死量（L50）作為測(cè)定毒力的指標(biāo)。構(gòu)成毒力的物質(zhì)基礎(chǔ)是侵襲力和毒素，統(tǒng)稱(chēng)為毒力因子。

一、細(xì)菌的侵襲力(invasiveness)

病原菌突破宿主防御機(jī)制在體內(nèi)定居、繁殖、擴(kuò)散的能力。1.粘附素（adhesin）：細(xì)菌表面存在的一些特殊結(jié)構(gòu)和相關(guān)蛋白質(zhì)，具有使細(xì)菌粘附到宿主靶細(xì)胞的作用。包括：①菌毛粘附素（定居因子）：多見(jiàn)于G-菌。菌毛的粘附作用具有選擇性，這與宿主細(xì)胞表面的特殊受體有關(guān)。②非菌毛粘附素

如：A群鏈球菌的膜磷壁酸（LTA），LTA-M蛋白復(fù)合物；鼠疫菌的外膜蛋白

粘附使得病原菌具有抵抗粘液沖刷、細(xì)胞纖毛運(yùn)動(dòng)和腸蠕動(dòng)等清除作用，有利于病原菌定植。（二）莢膜（微莢膜）①抗吞噬作用；②抗有害物質(zhì)的損傷作用：猶如盔甲保護(hù)菌體免受損傷；

③粘附作用：莢膜多糖可使細(xì)菌彼此間粘連，也可粘附于組織細(xì)胞或無(wú)生命物體表面，是引起感染的重要因素。微莢膜：如傷寒菌的Vi抗原；E.coli的抗原等（三）侵襲性酶類(lèi)

主要是細(xì)菌釋放的胞外酶。功能：保護(hù)菌體，有利于擴(kuò)散。例如：血漿凝固酶（葡）透明質(zhì)酸酶（鏈）IgA蛋白酶（淋）（四）侵襲素

（1）侵襲素:由侵襲基因編碼產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，介導(dǎo)病菌侵入粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)，并使該菌向鄰近細(xì)胞擴(kuò)散。這類(lèi)菌很多，目前已知腸侵襲性大腸埃希菌和痢疾志賀菌的侵襲基因位于140MD大質(zhì)粒中。

（五）細(xì)菌生物被膜細(xì)菌在生長(zhǎng)過(guò)程中為了適應(yīng)生存環(huán)境而形成的一種保護(hù)性生存方式，由細(xì)菌和它所分泌的胞外多聚物組成。附著在有生命或無(wú)生命的物體表面形成的高度組織化的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)，而不是細(xì)菌的簡(jiǎn)單堆積，可以是一種或多種細(xì)菌。細(xì)菌+胞外多聚物細(xì)菌生物被膜的作用

①有利于細(xì)菌附著在某些支持物表面不易被流動(dòng)體液推走，較單個(gè)菌細(xì)胞更易于抵抗宿主免疫細(xì)胞和抗菌素的攻擊；②可增強(qiáng)毒力基因和耐藥基因的傳遞；

③粘附于各種人工材料表面（人工心臟瓣膜、人工關(guān)節(jié)、內(nèi)窺鏡、靜脈插管、呼吸機(jī)），是現(xiàn)代醫(yī)源性感染的重要原因

④生物被膜的粘附現(xiàn)象是毒力較弱的某些機(jī)會(huì)致病菌引起醫(yī)源性感染的重要因素；

二、細(xì)菌的毒素

根據(jù)來(lái)源、性質(zhì)、致病性等不同分內(nèi)毒素（endotoxin)和外毒素(exotoxin)兩種。（1）外毒素：革蘭陽(yáng)性和部分G-菌產(chǎn)生并釋放到菌體外的毒性蛋白質(zhì)。

特點(diǎn)：

①都是蛋白質(zhì)，大多由A、B亞單位組成。A亞單位---毒性亞單位B亞單位---結(jié)合亞單位②毒性強(qiáng)，對(duì)組織器官有選擇致病作用,是目前已知的最劇烈毒物；③不耐熱，不穩(wěn)定；④抗原性強(qiáng)；⑤甲醛脫毒后可制成類(lèi)毒素；⑥種類(lèi)多，功能和作用機(jī)制復(fù)雜多樣。（P69表6-3）根據(jù)對(duì)宿主靶細(xì)胞的親和性及作用機(jī)制不同分為：神經(jīng)毒素(neurotoxins)細(xì)胞毒素(cytotoxins)腸毒素(enterotoxins)外毒素的種類(lèi)及作用特點(diǎn)（P69表）（2）內(nèi)毒素

為G-菌細(xì)胞壁中耐熱的脂多糖。裂解后才可釋放出來(lái)。由特異性多糖、非特異核心多糖和脂質(zhì)A三部分組成。是G-菌的主要毒力因子。不同G-菌內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)基本相同，由內(nèi)毒素引起的毒性作用大致類(lèi)同，有：（1）致熱作用

內(nèi)毒素巨噬細(xì)胞釋放具有內(nèi)源性致熱原的細(xì)胞因子體溫調(diào)節(jié)中樞體溫升高。

（2）白細(xì)胞反應(yīng)：先降，1-2h后升高，個(gè)別例外。

（3）內(nèi)毒素血癥與休克內(nèi)毒素引起機(jī)體多器官、多系統(tǒng)的廣泛性損傷與許多免疫分子的調(diào)控有密切關(guān)系，并非內(nèi)毒素直接引起。結(jié)果：彌漫性血管內(nèi)凝血超抗原與疾病許多細(xì)菌、病毒及支原體產(chǎn)生的，不同于常規(guī)抗原的高活性蛋白分子，能誘發(fā)大量T細(xì)胞活化（是普通抗原的近千倍），使之分泌大量細(xì)胞因子，造成類(lèi)似內(nèi)毒素引起休克的嚴(yán)重后果。與許多急性和慢性感染相關(guān)疾病有關(guān)。如：金葡菌的腸毒素；鏈球菌的致熱外毒素等。區(qū)別要點(diǎn)外毒素內(nèi)毒素

產(chǎn)生細(xì)菌化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性

毒性作用

抗原性G+及部分G-菌蛋白質(zhì)不穩(wěn)定60～80℃，30min滅活，較強(qiáng)，選擇性損傷強(qiáng)，保護(hù)性抗原可制成類(lèi)毒素主要是G-脂多糖穩(wěn)定160℃，2

4h滅活較弱，毒性作用相同弱。非保護(hù)性抗原不能制成類(lèi)毒素內(nèi)毒素與外毒素的主要特性比較

第三節(jié)宿主的免疫防御機(jī)制

一、非特異性免疫（固有免疫）是人體與微生物相互作用的過(guò)程中逐漸形成、發(fā)展、完善和建立起來(lái)的。

非特異性免疫構(gòu)成因素（一）屏障結(jié)構(gòu)1．皮膚與粘膜屏障是抵抗的第一道防線。抵抗機(jī)制：①機(jī)械阻擋與排除作用（纖毛運(yùn)動(dòng)、腸蠕動(dòng)、脫落與更新作用）。②分泌殺菌物質(zhì)（數(shù)百種）③正常菌群的生物拮抗

2、血腦屏障

建立在機(jī)體血流和腦脊髓之間。

由軟腦膜、脈絡(luò)膜、腦毛細(xì)血管和星狀膠質(zhì)細(xì)胞組成。功能:保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

3、胎盤(pán)屏障

建立在母體血液和胎兒之間組成：子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜。功能：保護(hù)胎兒免受侵害。

（二）吞噬細(xì)胞

1．來(lái)源、種類(lèi)、分布：小吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）大吞噬細(xì)胞（單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞）

小吞噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞

2．吞噬和殺菌過(guò)程

①趨化：在趨化因子(C3a、C5a等）作用下吞噬細(xì)胞聚集到局部炎癥部位。②粘附：表面受體與病原體的接觸。③吞入：形成吞噬體和吞噬溶酶體。④殺死與消化：殺死、降解、消化。吞噬細(xì)胞吞噬殺傷過(guò)程3.吞噬作用結(jié)果

（1）完全吞噬:又吞又殺（2）不完全吞噬：只吞不殺，反而使病菌得到保護(hù)，導(dǎo)致感染的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。（3）組織損傷（4）抗原提呈（三）體液因素

1、補(bǔ)體（complement)：活化后產(chǎn)生多種生物學(xué)活性分子，通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮抗感染作用。2、溶菌酶(lysozyme)—作用于肽聚糖。3、抗微生物肽—破壞胞外菌細(xì)胞膜。

二、適應(yīng)性免疫

（一）體液免疫：主要由B細(xì)胞介導(dǎo)。

效應(yīng)分子是抗體，作用主要表現(xiàn)在：1、抑制病原體粘附

抗體抑制病原體的粘附2.調(diào)理吞噬作用3、中和細(xì)菌毒素

4、抗體和補(bǔ)體的聯(lián)合溶菌作用

5、ADCC作用NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞NK細(xì)胞ADCC(NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用）（二）細(xì)胞免疫

效應(yīng)細(xì)胞----CTL和CD4+Th1尤其在抗胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌方面起主要作用。

（三）粘膜免疫粘膜組織不僅具有保護(hù)、吸收、分泌和排泄等生理功能，也是接觸微生物最多的部位，是入侵的主要門(mén)戶(hù)。分布在消化道、呼吸道、泌尿生殖道的淋巴樣組織，稱(chēng)粘膜免疫系統(tǒng)(mucosalimmumesystem,MIS)

三、抗細(xì)菌感染免疫的特點(diǎn)

(一)抗胞外菌感染的免疫

胞外菌(extracellularbacteria)：指侵入機(jī)體，寄生于細(xì)胞外部位（組織間隙、血液、淋巴液、組織液）。

致病機(jī)制:主要是引起炎癥反應(yīng)、系統(tǒng)性損傷和產(chǎn)生毒素造成損害。抗胞外菌感染的免疫機(jī)制

1.吞噬殺菌：尤其是化膿菌2.抗體和補(bǔ)體的作用3.細(xì)胞免疫的作用：輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。

(二)抗胞內(nèi)菌感染的免疫

胞內(nèi)菌(intracellularbacteria)：嚴(yán)格寄生于細(xì)胞內(nèi)（立克次體、衣原體）。

兼性胞內(nèi)菌:主要寄生細(xì)胞內(nèi)，也在細(xì)胞外生存。如結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、軍團(tuán)菌、傷寒桿菌。

胞內(nèi)菌感染的特點(diǎn)

①主要是細(xì)胞內(nèi)寄生②多呈慢性感染過(guò)程③多伴有肉芽腫形成和遲發(fā)型超敏反應(yīng)

主要功能

1、局部免疫作用，是產(chǎn)生sIgA主要場(chǎng)所；2、通過(guò)吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞免疫；3、分泌IL-1、IL-8、TNF等，介導(dǎo)免疫細(xì)胞到局部，引起炎癥反應(yīng)，抵抗感染。

抗胞內(nèi)菌感染,主要依靠：

1、吞噬細(xì)胞2、細(xì)胞免疫3、局部粘膜免疫第四節(jié)感染的發(fā)生與發(fā)展一、感染源與傳播1、外源性感染（一）傳染源：①病人②帶菌者③患病及帶菌動(dòng)物

(近年人畜共患病呈上升趨勢(shì)）

（二）傳播途經(jīng)

1、呼吸道：結(jié)核分枝菌、腦膜炎奈瑟菌。

2、消化道：痢疾志賀菌、傷寒沙門(mén)菌。3、皮膚：破傷風(fēng)梭菌、麻風(fēng)分枝桿菌。4、血液血制品：HBV、HCV、HIV。

5.人畜共患病的傳播：鼠疫、炭疽、結(jié)核。6.性傳播：引起STD的微生物除細(xì)菌外，還有病毒、支原體