第6章(八) 細胞信號轉導

細胞生物學第八章細胞信號轉導

●細胞通訊

●細胞的信號分子與受體

●信號轉導系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白

●通過細胞內受體介導的信號傳遞

●通過細胞表面受體介導的信號跨膜傳遞

●由細胞表面整合蛋白介導的信號傳遞

●細胞信號傳遞的基本特征與蛋白激酶的網(wǎng)絡整合信息細胞通訊與細胞識別●細胞通訊（cellcommunication）細胞信號傳導（cellsignaling）細胞信號轉導（signaltransduction）胞外信號分子介導的細胞通訊的基本過程第一節(jié)細胞通訊（cellcommunication）

一個細胞發(fā)出的信息通過介質傳遞到另一個細胞并與靶細胞相應的受體相互作用，然后通過細胞信號轉導產生細胞內一系列生理生化反應，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學效應的過程。

●細胞通訊方式：

分泌化學信號進行通訊

接觸性依賴的通訊

間隙連接或胞間連絲實現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)分泌化學信號進行通訊

內分泌（endocrine）

旁分泌（paracrine）

自分泌（autocrine）

化學突觸（chemicalsynapse）間隙連接或胞間連絲實現(xiàn)代謝耦聯(lián)或電耦聯(lián)信號生成細胞合成并釋放信號分子到周圍環(huán)境中；信號分子向靶細胞運輸；信號分子與靶細胞受體特異結合并導致受體激活；活化受體啟動胞內一種或多種信號轉導途徑；引發(fā)細胞功能、代謝或發(fā)育的改變；信號解除并導致細胞反應終止。細胞通訊的基本過程細胞的信號分子與受體

●信號分子（signalmolecule） ●受體（receptor）多為糖蛋白 ●第二信使（secondmessenger）●分子開關（molecularswitches）信號分子：是指細胞的信息載體，種類繁多，包括化學信號諸如各類激素、局部介質和神經(jīng)遞質等，這些化學物質既非營養(yǎng)物，又非能源物質和結構物質，也不是酶，唯一的功能是與細胞受體結合并傳遞信息；以及物理信號諸如聲、光、電和溫度變化等。

化學信號分子（p220）：

親脂性信號分子（甾類激素和甲狀腺素）

親水性信號分子（大多數(shù)肽類激素、神經(jīng)遞質等）

氣體性信號分子(NO)

細胞外親水性信號分子（第一信使）不能進入細胞，它作用于細胞表面受體，而導致產生胞內第二信使，從而激發(fā)一系列生化反應，最后產生一定的生理效應，第二信使的降解使其信號終止。第二信使：細胞外信號分子（第一信使）與受體作用在細胞內最早產生的信號分子，其濃度變化應答于胞外信號與受體表面的結合，并在細胞信號轉導中行駛功能。

cAMPcGMPIP3DAGCa2+蛋白激酶和蛋白磷酸酶開關調節(jié)GTPase開關蛋白三聚體G蛋白和單體G蛋白GTPase分子開關蛋白

受體：是一種能夠識別和選擇性結合某種配體（信號分子）的大分子。糖蛋白；糖脂；糖蛋白和糖脂組成的復合物。

細胞內受體:為胞外親脂性信號分子所激活

細胞表面受體:為胞外親水性信號分子所激活細胞表面受體分屬三大家族：

離子通道耦聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）

G-蛋白耦聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor

酶連的受體（enzyme-linkedreceptor）

受體的功能：

介導物質跨膜運輸(受體介導的內吞作用)

信號轉導：通過細胞內受體介導的信號傳遞

親脂性小分子（各種類固醇激素、甲狀腺素、維生素D等）通過與細胞內受體（細胞質和細胞核）結合傳遞信號。細胞內受體的本質是激素激活的基因調控蛋白

●甾類激素介導的信號通路

兩步反應階段：

初級反應階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉錄的，發(fā)生迅速；

次級反應：初級反應產物再活化其它基因產生延遲的放大作用?！褚谎趸閷У男盘柾吠ㄟ^細胞表面受體介導的信號跨膜傳遞

●離子通道受體●G-蛋白耦聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞●酶連受體介導的信號轉導GPLR：種類繁多，真核細胞普遍表達（7次跨膜）信號分子包括：感覺信號（光、嗅、聲等；激素、神經(jīng)遞質等）GPLR的效應器：AC、PLC、PLA2、GRK（GPLR激酶）、PDE、PI3K、離子通道等離子通道耦聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞

離子通道耦聯(lián)的受體介導的信號途徑

特點：

受體/離子通道復合體，四次/六次跨膜蛋白

跨膜信號轉導無需中間步驟

主要存在于神經(jīng)細胞或其他可興奮細胞間的突觸信號傳遞

有選擇性：配體的特異性選擇和運輸離子的選擇性

G蛋白耦連受體介導的離子通道G-蛋白耦聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞

●G-蛋白耦聯(lián)的受體●cAMP信號通路●磷脂酰肌醇信號通路●G-蛋白耦聯(lián)的離子通道的信號通路

已知六類：①受體酪氨酸激酶②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶③受體酪氨酸磷脂酶④酪氨酸激酶連接的受體⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶⑥組氨酸激酶連接的受體（與細菌的趨化性有關）酶連受體：酶連接的細胞表面受體，又稱催化性受體細胞表面受體介導的信號途徑（一般過程）細胞通過特異受體識別胞外信號分子；胞外信號通過適當?shù)姆肿娱_關機制實現(xiàn)信號的跨膜轉導，產生第二信使或活化蛋白；信號放大：信號傳遞胞內效應器蛋白，引發(fā)細胞內信號的級聯(lián)放大反應，最終導致細胞活性改變（代謝、基因表達、細胞形狀或運動）；通過受體脫敏或受體下調終止或降低細胞反應；信號途徑的信號蛋白組成轉承蛋白：簡單地將信號傳遞到下一個組分信使蛋白：攜帶信號從一部分傳遞到另一個部分接頭蛋白：起連接信號蛋白的作用放大和轉導蛋白：介導產生信號級聯(lián)反應傳感蛋白:負責信號不同形式的轉換分歧蛋白：將信號從一條途徑傳播到另外一個途徑整合蛋白：整合不同信號途徑的信號并向下傳遞潛在基因調控蛋白：被激活后遷移到細胞核刺激基因轉錄細胞內信號蛋白的相互作用是靠蛋白質模式結合域所特異介導的。（RTK通路）細胞內信號蛋白的相互作用受體的激活（activation）（級聯(lián)放大反應）受體失敏（desensitization）(關閉反應)減量調節(jié)（down-regulation）(降低反應)特異性

受體和信號分子之間不是簡單的一一對應關系，不同細胞對同一化學信號分子可能有不同的受體。一種細胞具有一套多種類型的受體，應答多種不同的胞外信號，從而啟動細胞不同的生物學效應骨骼肌細胞心肌細胞唾腺細胞收縮降低收縮頻率分泌乙酰膽堿信號轉導系統(tǒng)的主要特性：特異性放大作用信號終止或下調細胞對信號的整合作用細胞(信號）識別（cellrecognition）

●概念： 細胞通過其表面的受體與胞外信號物質分子（配體）選擇性地相互作用，進而導致胞內一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學效應的過程。●信號通路（signalingpathway） 細胞接受外界信號，通過一整套特定的機制，將胞外信號轉導為胞內信號，最終調節(jié)特定基因的表達，引起細胞的應答反應，這種反應系列稱之為細胞信號通路。第二節(jié)通過細胞內受體介導的信號傳遞

親脂性小分子（各種類固醇激素、甲狀腺素、維生素D等）通過與細胞內受體（細胞質和細胞核）結合傳遞信號。細胞內受體的本質是激素激活的基因調控蛋白

●甾類激素介導的信號通路

兩步反應階段：

初級反應階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉錄的，發(fā)生迅速；

次級反應：初級反應產物再活化其它基因產生延遲的放大作用。●一氧化氮介導的信號通路（A）細胞內受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內受體蛋白超家族成員

皮質醇受體雌激素受體孕酮受體維生素D受體甲狀腺素受體視黃酸受體一氧化氮介導的信號通路通過細胞表面受體介導的信號跨膜傳遞

●離子通道受體●G-蛋白耦聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞●酶連受體介導的信號轉導第三節(jié)G-蛋白耦聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞

●G-蛋白耦聯(lián)的受體●cAMP信號通路●磷脂酰肌醇信號通路●G-蛋白耦聯(lián)的離子通道的信號通路

G蛋白是三聚體GTP結合調節(jié)蛋白的簡稱，具有GTPase活性，是分子開關蛋白。G蛋白的效應器：腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）磷脂酶C（IP3;DAG）cGMP磷酸二酯酶（cGMP）K+離子通道(膜電位改變)一、G蛋白G蛋白耦聯(lián)受體介導無數(shù)胞外信號的細胞應答，G蛋白耦聯(lián)受體家族包括多種應答蛋白或肽類激素、局部介質、神經(jīng)遞質和氨基酸或脂肪酸衍生物受體，以及哺乳類嗅覺、味覺受體和視覺的光激活受體。G蛋白耦聯(lián)受體二、cAMP（第二信使）的信號通路

效應酶——腺苷酸環(huán)化酶

受體激活或抑制

cAMP信號通路快速應答胞外信號緩慢應答胞外信號

反應鏈：激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調控蛋白→基因轉錄

GPLR的失敏（desensitization）與減量調節(jié)

在cAMP信號通路中，腺苷酸環(huán)化酶是G蛋白的首要效應酶，通過腺苷酸環(huán)化酶的活性調節(jié)cAMP在靶細胞中的水平，進而影響信號通路的下游事件。

ATPcAMP腺苷酸環(huán)化酶Mn2+或Mg2+（細胞應答）cAMP腺苷酸磷酸二酯酶5’-AMP（終止反應）效應酶——腺苷酸環(huán)化酶(AC)腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質激素；前列腺素E1和腺苷腺苷酸環(huán)化酶受不同受體配體復合物的激活或抑制cAMP信號通路的主要效應是通過活化cAMP依賴的PKA使下游靶蛋白磷酸化，從而影響細胞代謝和細胞行為。（快速應答）cAMP信號通路對基因表達的影響。（緩慢應答）蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）協(xié)同方式

反應鏈：激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調控蛋白→基因轉錄

GPLR的失敏：例：腎上腺素受體被激活后，10-15秒cAMP驟增，然后在不到1min內反應速降，以至消失。

受體活性快速喪失（速發(fā)相）---失敏（desensitization）；

機制：受體磷酸化，受體與Gs解耦聯(lián)，cAMP反應停止并被降解。

反應減弱（遲發(fā)相）---減量調節(jié)（down-regulation）

機制：受體-配體復合物內吞，導致表面受體數(shù)量減少，

受體減量調節(jié)與內吞后受體的分選有關。三、磷脂酰肌醇信號通路

“雙信使系統(tǒng)”反應鏈：胞外信號分子→G-蛋白耦聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3→胞內Ca2+濃度升高→Ca2+結合蛋白(CaM)→細胞反應

磷脂酶C(PLC)

（三磷酸肌醇）（效應酶）→DAG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換

（二酰甘油、甘油二脂） 磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）

細胞內Ca2+水平調控Ca2+激活或抑制各種靶酶和運輸系統(tǒng)，改變膜的通透性，誘導細胞融合或改變細胞骨架的結構和功能。Ca2+---CaM復合物激活其靶酶，調節(jié)細胞多功能活動，如啟動受精后胚胎發(fā)育，興奮肌細胞的收縮，刺激內分泌細胞和神經(jīng)元的分泌。PKC參與眾多生理效應Eik-1:基因調控蛋白SRF:蛋白血清應答因子SRE：血清應答元件短期：細胞分泌，肌肉收縮等；長期：細胞增殖，細胞分化等G-蛋白耦聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞●cAMP信號通路●磷脂酰肌醇信號通路●G-蛋白耦聯(lián)的離子通道的信號通路

三、G-蛋白耦聯(lián)的離子通道的信號通路神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）的結構類型和功能組成：神經(jīng)細胞體，軸突和樹突類型：感覺神經(jīng)元：傳導體表或體內感受器發(fā)出的神經(jīng)沖動到中樞神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)組織。運動神經(jīng)元：是將中樞神經(jīng)節(jié)內的神經(jīng)沖動傳至反應器的神經(jīng)組織聯(lián)絡神經(jīng)元：一般位于腦或神經(jīng)節(jié)的周緣，為單極神經(jīng)元，其樹狀突和端叢分別聯(lián)絡著感覺神經(jīng)元和運動神經(jīng)元，起聯(lián)絡作用。突觸（synapse）：神經(jīng)元與神經(jīng)元之間以及神經(jīng)元與效應細胞間的連接方式。突觸結構：突觸前膜、突觸間隙與突觸后膜。Nicotinicacetylcholinereceptor乙酰膽堿N受體（260KD）外周型：5個亞基組成（

2

）調節(jié)主要為亞基變化通道開啟：Na+

內流，K+外流，膜去極化。許多神經(jīng)遞質的受體是G蛋白耦聯(lián)受體，

效應器蛋白是Na、K通道

神經(jīng)遞質與受體結合引發(fā)G蛋白耦聯(lián)的離子通道開放或關閉，進而導致膜電位的改變M-型乙酰膽堿受體在心肌細胞脂膜的工作模型視桿細胞中Gt蛋白耦聯(lián)受體的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關閉受體通過第二信使的作用間接調節(jié)離子通道活性的G蛋白耦聯(lián)受體PDE磷酸二酯酶AC腺苷酸環(huán)化酶第四節(jié)酶連受體介導的信號轉導

通過細胞表面受體介導的信號跨膜傳遞

●離子通道受體●G-蛋白耦聯(lián)的受體介導的信號跨膜傳遞●酶連受體介導的信號轉導已知六類：①受體酪氨酸激酶②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶③受體酪氨酸磷脂酶④酪氨酸激酶連接的受體⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶⑥組氨酸激酶連接的受體（與細菌的趨化性有關）酶連受體：酶連接的細胞表面受體，又稱催化性受體一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路

受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs） 包括6個亞族

信號轉導：配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→ 激活RT