醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第十三章 固有免疫

固有免疫免疫系統(tǒng)免疫器官免疫細(xì)胞免疫分子免疫應(yīng)答固有免疫適應(yīng)性免疫免疫病理目的要求掌握參與固有免疫應(yīng)答的屏障結(jié)構(gòu)、細(xì)胞和效應(yīng)分子；固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的區(qū)別和關(guān)系。掌握固有免疫的識別機(jī)制：PAMP/DAMP/RAMP-PRR。免疫應(yīng)答固有免疫（innateimmunity）天然免疫（naturalimmunity）非特異性免疫（nonspecificimmunity）特點(diǎn)：個(gè)體出生時(shí)即具備作用范圍廣并非針對特異性抗原適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）獲得性免疫（adaptiveimmunity）特異性免疫（specificimmunity）特點(diǎn)：針對特異性抗原第一部分、固有免疫系統(tǒng)的概述一、固有免疫系統(tǒng)的組成屏障結(jié)構(gòu)固有免疫細(xì)胞固有免疫分子二、固有免疫的生物學(xué)意義三、固有免疫與疾病四、固有免疫研究的趨勢和展望（一）屏障結(jié)構(gòu)種間屏障由于遺傳背景及生物學(xué)特性存在差異，不同動(dòng)物物種及人類分別對特定感染因子具有抵抗性。（一）屏障結(jié)構(gòu)2.皮膚黏膜屏障物理屏障（一）屏障結(jié)構(gòu)2.皮膚黏膜屏障化學(xué)屏障皮膚和粘膜分泌物皮脂腺不飽和脂肪酸汗液乳酸胃液胃酸唾液、淚液（一）屏障結(jié)構(gòu)2.皮膚黏膜屏障生物學(xué)屏障正常菌群（一）屏障結(jié)構(gòu)3.體內(nèi)屏障血-腦屏障（blood-brainbarrier）

由軟腦膜和脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁、完整的基底膜及星形膠質(zhì)細(xì)胞所形成的神經(jīng)膠質(zhì)膜組成。（一）屏障結(jié)構(gòu)3.體內(nèi)屏障血-胎屏障（blood-placentalbarrier）

由母體子宮內(nèi)膜基蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成，能夠有效防止母體內(nèi)的病原體及其毒性代謝產(chǎn)物進(jìn)入胎兒體內(nèi)。（一）屏障結(jié)構(gòu)3.體內(nèi)屏障血-胸屏障（blood-thymusbarrier）

由連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管間隙和巨噬細(xì)胞、上皮網(wǎng)狀細(xì)胞及內(nèi)皮外完整基底膜等組成。（二）固有免疫細(xì)胞吞噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞NK細(xì)胞γδT細(xì)胞肥大細(xì)胞NKT細(xì)胞B1細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞固有淋巴樣細(xì)胞（innatelymphoidcells，ILC）（三）固有免疫分子補(bǔ)體系統(tǒng)MBL或旁路激活途徑細(xì)胞因子抗菌肽及酶類物質(zhì)溶菌酶（lysozyme）防御素（defensin）其它效應(yīng)因子氧自由基、NO等1.補(bǔ)體系統(tǒng)在感染早期，可通過MBL或旁路激活途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。當(dāng)抗體出現(xiàn)后，激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑，形成MAC，產(chǎn)生免疫溶解效應(yīng)，有效地殺傷病原生物。1.補(bǔ)體系統(tǒng)C3a、C5a和C5b67具有趨化作用。C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素。C3a和C5a與相應(yīng)受體結(jié)合后，可激發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性介質(zhì)，產(chǎn)生致炎作用。2.細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒、抗腫瘤作用3.抗菌肽及酶類物質(zhì)溶菌酶（lysozyme）主要來源于吞噬細(xì)胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。能夠裂解革蘭陽性菌。革蘭陰性菌由于在其肽聚糖外還有

有LPS和脂蛋白包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應(yīng)抗體或補(bǔ)體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解。3.抗菌肽及酶類物質(zhì)防御素（defensin）：對細(xì)菌、真菌和有包膜病毒具有廣譜的直接殺傷活性?？善茐募?xì)菌細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，細(xì)菌死亡?？烧T導(dǎo)病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。通過致炎和趨化作用增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對病原生物的吞噬殺傷作用。二、固有免疫的生物學(xué)意義對微生物感染的局部和全身防御參與并調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答（一）對微生物感染的局部和全身防御固有免疫早期局部炎癥反應(yīng)白細(xì)胞被募集至感染部位并被活化以消除感染炎癥引發(fā)一系列全身反應(yīng)增強(qiáng)固有免疫消除感染的能力重癥感染引起全身組織損傷甚至死亡（二）參與并調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)提供T細(xì)胞第一活化信號：

APC表面PRR（甘露糖受體，清道夫受體）識別PAMP

介導(dǎo)APC吞噬、攝取病原體（抗原遞呈）提供T細(xì)胞第二活化信號：APC表面TLR識別PAMP

啟動(dòng)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

上調(diào)MHC-II類分子和共刺激分子B7的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)：TLR

啟動(dòng)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

誘導(dǎo)細(xì)胞因子（如IL-12、趨化因子等）表達(dá)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：DC和巨噬細(xì)胞（三）參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫抗原特異性T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子活化固有免疫的重要效應(yīng)機(jī)制：吞噬細(xì)胞（三）參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答體液免疫B細(xì)胞產(chǎn)生抗體利用固有免疫的效應(yīng)機(jī)制以清除病原菌：吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)（四）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度（四）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型識別不同PMAP而被激活分泌不同細(xì)胞因子誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為不同亞群決定適應(yīng)性免疫應(yīng)答類型（四）調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與B細(xì)胞記憶、陰性選擇和自身耐受三、固有免疫與疾病固有免疫是機(jī)體抗感染的第一道防線固有免疫與腫瘤固有免疫與移植排斥固有免疫與炎癥性疾病四、固有免疫研究的趨勢和展望不同的天然免疫受體之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有待進(jìn)一步探索模式識別受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究固有免疫的表觀遺傳學(xué)研究針對重要傳染病疫苗的相關(guān)固有免疫學(xué)研究固有免疫系統(tǒng)和固有免疫應(yīng)答過程的可視化研究小結(jié)固有免疫的特點(diǎn)；與適應(yīng)性免疫的比較。固有免疫系統(tǒng)的組成。固有免疫的生物學(xué)意義。第二部分、固有免疫識別一、固有免疫的模式識別二、固有免疫識別的分子模式三、模式識別受體一、固有免疫的模式識別（一）克隆選擇理論（二）模式識別理論（三）危險(xiǎn)模式理論（一）克隆選擇理論BurnetFM(1899-1985)

1960NobelprizeinPhysiologyorMedicine1950s克隆選擇學(xué)說（clonalselectiontheory）無法解釋雙信號的產(chǎn)生（二）模式識別理論（patternrecognitiontheory）JanewayCA1989（二）模式識別理論（patternrecognitiontheory）HoffmannJ：發(fā)現(xiàn)果蠅中Toll的免疫學(xué)意義BeutlerBA：發(fā)現(xiàn)小鼠TLR不能解釋創(chuàng)傷和自身免疫所致的無菌性炎癥（三）危險(xiǎn)模式理論（dangermodeltheory）MatzingerPollyAPCsareactivatedbydanger/alarmsignalsfrominjuredcells,suchasthoseexposedtopathogens,toxins,mechanicaldamage,andsoforth.1994二、固有免疫識別的分子模式（一）病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）（二）損傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecularpattern,DAMP）（三）（炎癥）消退相關(guān)分子模式（resolutionassociatedmolecularpattern,RAMP）（一）病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）概念

是指一類或一群特定微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些泛特異性、高度保守且對其生存和致病性必要的分子結(jié)構(gòu)，可被固有免疫細(xì)胞識別。固有免疫系統(tǒng)借助PAMP識別“自己”和“非己”。概念N-甲酰甲硫醇：inbacteria脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）:ingram-negativebacteria磷壁酸（lipoteichoicacids,LTA）：ingram-positivebacteria肽聚糖（peptidoglycan,PGN）：inbacteria甘露糖：inmicrobesUnmethylatedCpGsequenceinbacteriadsRNAinreplicatingvirus（一）病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）特征通常為病原微生物所特有，而宿主細(xì)胞不產(chǎn)生為微生物的生存或致病性所必需為宿主泛特異性識別的分子基礎(chǔ)

（一）病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）（二）損傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecularpattern,DAMP）概念

各種原因（如炎癥、損傷、缺氧、應(yīng)激等）造成組織損傷，可向細(xì)胞間隙或血液循環(huán)釋放某些內(nèi)源性因子。來源由受損或壞死細(xì)胞快速（被動(dòng)）釋放；

由某些激活的免疫細(xì)胞（尤其是專職APC）借助特殊分泌系統(tǒng)（非經(jīng)典途徑）或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基分泌途徑釋放。高遷移率族蛋白B1（highmobilitygroupproteinB1,HMGB1）

熱休克蛋白（heatshockprotein,HSP）其他（二）損傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecularpattern,DAMP）高遷移率族蛋白B1（highmobilitygroupproteinB1,HMGB1）

危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（danger-associatedmolecularpattern,DAMP）

外源性危險(xiǎn)信號：PAMP，病原體攜帶內(nèi)源性危險(xiǎn)信號：DAMP，炎癥和組織損傷時(shí)被迅速釋放（三）（炎癥）消退相關(guān)分子模式（resolutionassociatedmolecularpattern,RAMP）概念

指一類組成性表達(dá)、高度保守的內(nèi)源性分子，在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)（如缺氧、低糖、電離輻射、熱休克等）下釋放，具有使炎癥消退的作用，從而負(fù)調(diào)控PAMP和DAMP的促炎效應(yīng)，維持免疫自穩(wěn)。來源細(xì)胞應(yīng)激或壞死時(shí)被動(dòng)釋放，或以自分泌、旁分泌方式主動(dòng)釋放。熱休克蛋白10（HSP10）αB晶狀體蛋白（αBC）熱休克蛋白27（HSP27）免疫球蛋白結(jié)合蛋白（BiP）（三）（炎癥）消退相關(guān)分子模式（resolutionassociatedmolecularpattern,RAMP）三、模式識別受體（一）模式識別受體概述（二）Toll樣受體（TLR）（三）NOD樣受體（NLR）（四）RIG-1樣受體（RLR）（一）模式識別受體概述概念

模式識別受體（pattern-recognitionreceptor,PRR）是一類主要表達(dá)于固有免疫細(xì)胞（尤其是專職APC）表面、非克隆性表達(dá)、可識別一種或多種PAMP的分子。生物學(xué)特征較少多樣性識別的配體非克隆性表達(dá)介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng)PRR的類別分泌型甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）C-反應(yīng)蛋白LPS結(jié)合蛋白（LBP）膠原凝集素（collectin）正五聚蛋白（pentraxin）纖維膠原素（ficolin）分泌型PRR甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）屬于肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白識別并結(jié)合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖激活MBL補(bǔ)體途徑，發(fā)揮調(diào)理、致炎作用PRR的類別內(nèi)吞型甘露糖受體（mannosereceptor,MR）清道夫受體（scavengerreceptor,SR）β-葡聚糖特異性受體（Dectin-1）Dectin-2巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的C-型凝集素（Mincle）甘露糖受體（mannosereceptor,MR）特異性識別微生物細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬或胞吞作用。內(nèi)吞型PRR胞外的富含半胱氨酸區(qū)域Ⅱ型纖連蛋白重復(fù)區(qū)域C型凝集素樣區(qū)域(C-typelectin—likedomain)清道夫受體(scavengerreceptor,SR)識別并與細(xì)菌細(xì)胞壁某些組分結(jié)合，有效地清除血循環(huán)中的某些病原體（G+菌磷壁酸、G-菌脂多糖）、衰老紅細(xì)胞（乙?；兔芏戎鞍祝⒌蛲黾?xì)胞（磷脂酰絲氨酸）。內(nèi)吞型PRR膠原樣結(jié)構(gòu)域α螺旋區(qū)SRCR，scavengerreceptorcysteinerichdomainSR-AⅠSR-AⅡMARCO參與胞外信號識別包含配基的結(jié)合位點(diǎn)與功能性三聚體有關(guān)PRR的類別信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型Toll樣受體（TLR）NOD樣受體（NLR）RIG-1樣受體（RLR）識別DNA的受體（二）Toll樣受體（TLR）

定義：

為一類家族分子，因其胞外段與一種果蠅蛋白Toll同源而得名，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種。

TLR的生物學(xué)特征：TLR識別的配體均屬于保守的PAMP，并向機(jī)體提供微生物感染的信號。幾乎所有TLR均可單獨(dú)或共同識別多種結(jié)構(gòu)不同的配體，某些TLR（TLR4)則須依賴于輔助蛋白才能識別相應(yīng)配體。TLR與相應(yīng)配體結(jié)合

啟動(dòng)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)。1.Toll-likereceptor(TLR)的發(fā)現(xiàn)JulesA.HoffmannTollgeneandproductareneededforeffectivedefenceagainstpathogenicmicroorganismsinfruitfly(1996)BruceA.BeutlerTLRgene(quitesimilartotheTollgeneofthefruitfly)mutationcauseresistanttoLPSinmice(1998)Discoveriesconcerningtheactivationofinnateimmunity2011NobelprizewinnersinPhysiologyorMedicine2.TLR的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Leucine-richrepeats(LRRs)SingletransmembranedomainToll/interleukin1receptor(TIR)domain(TIRdomain)3.TLR家族及其配體3.TLR家族及其配體

TLR調(diào)控的相關(guān)靶基因4.TLR相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

4.TLR相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4.TLR相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷TLR信號通路下調(diào)TLR表達(dá)啟動(dòng)過強(qiáng)信號介導(dǎo)細(xì)胞凋亡

5.TLR信號通路的調(diào)節(jié)激活固有免疫識別微生物PAMP

向機(jī)體發(fā)出危險(xiǎn)信號，啟動(dòng)天然免疫激活巨噬細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)介導(dǎo)炎性反應(yīng)參與啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答

激活A(yù)PC

表達(dá)MHC、共刺激分子和細(xì)胞因子

參與T細(xì)胞等的激活和增殖

6.TLR的生物學(xué)功能TLR的生物學(xué)功能（三）Nod-likereceptors(NLRs)NucleotideOligomerizationDomainreceptors細(xì)胞質(zhì)受體:識別胞質(zhì)中的PAMPs和DAMPs1.NLRs的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)VariableN-terminaldomains效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，傳遞信號CentralNACHT(NOD)domain共有特征性結(jié)構(gòu)域C-terminalleucine-richrepeats(LRRs)識別結(jié)合PAMPs和DAMPsNLRCs(NODs)C:caspaseactivationandrecruitmentdomain,CARDNLRC1(NOD1)NLRC2(NOD2)NLRC3-5NLRPs(NALPs)P:pyrindomain,PYDNLRP1toNLRP14inhumans2.NLRs家族

3.NLR相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胞壁酰二肽NOD1和NOD2介導(dǎo)的相關(guān)信號通路NOD1recognizesmeso-DAP,apeptidoglycanconstituentuniquetoGram-bacteriaNOD2recognizeintracellularMDP(muramyldipeptide),apeptidoglycanconstituentofbothGram+