齊魯醫(yī)學關注神經(jīng)保護、改善認知功能

關注神經(jīng)保護,改善認知功能華西醫(yī)科大學附屬華西醫(yī)院孫學禮教授12021/9/30主要內(nèi)容二代抗精神病藥物神經(jīng)保護作用的機制和證據(jù)精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病12利培酮對認知功能的改善322021/9/302010年《Nature》雜志：

精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病

ThomasInsel,Rethinkingschizophrenia,Nature(2010).《自然》雜志2010年11月精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說認為：遺傳因素以及一些早期的環(huán)境因素干擾了神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，導致神經(jīng)元增殖、分化異常，胞突過度修剪，突觸異常聯(lián)系。幼年期尚不出現(xiàn)精神癥狀，青春期后內(nèi)分泌和其他生理功能劇烈變化，神經(jīng)發(fā)育系統(tǒng)發(fā)育缺陷開始顯現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為分裂樣癥狀。32021/9/30神經(jīng)發(fā)育假說ThomasInsel,Rethinkingschizophrenia,Nature(2010).5歲20歲正常發(fā)育中灰質(zhì)體積的變化20年前Weinberger,Feinberg和

Murray

提出神經(jīng)發(fā)育假說精神分裂癥影像學方面的最新進展最大百分比5100806040200101520受精年齡(歲)增殖遷移額葉興奮性突觸額葉抑制性突觸樹狀分枝髓鞘0252015105020406080100最大百分比年齡(歲)階段II:前驅(qū)癥狀

12–18歲階段III:精神病期

18–24歲抑制性突觸減少興奮性突觸過度修剪階段I:風險

<12歲額葉抑制性突觸髓鞘額葉興奮性突觸髓鞘形成缺陷階段IV:

慢性期

>24歲2542021/9/30階段I：風險作用階段II：前驅(qū)癥狀階段III：急性期癥狀階段IV：慢性期特征易感性基因，+環(huán)境作用認知問題認知和社會功能障礙早期癥狀感覺和思維癥狀喪失社會功能神經(jīng)發(fā)育學說啟發(fā)人們對精神分裂癥的再思考以神經(jīng)發(fā)育學說重新認識精神分裂癥產(chǎn)生的最根本變化就是對疾病發(fā)展階段的再認識。目前的急性期不再被認為是疾病的開始，而是疾病的晚期ThomasInsel,Rethinkingschizophrenia,Nature(2010).52021/9/30精神分裂癥的認知功能障礙認知功能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知、思維、學習等方面能力的總稱，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本功能2021/9/30精神分裂癥的認知功能障礙與正常對照，有85%的精神分裂癥患者有認知功能障礙具體表現(xiàn)為：智能障礙學習與記憶障礙注意力障礙執(zhí)行程序障礙運動和技能障礙語言功能障礙認知功能障礙是影響患者社會功能的關鍵因素2021/9/30精神分裂癥的認知功能障礙精神分裂癥的認知功能障礙的劃分“素質(zhì)性”認知功能障礙（5-HT、NE）：

智能障礙執(zhí)行程序障礙運動和技能障礙

語言功能障礙等“癥狀性”認知功能障礙（DA）：

注意障礙學習與記憶障礙

現(xiàn)實檢驗能力障礙陽性癥狀2021/9/30關于智能障礙病前：低于一般的人群病后：低于病前在疾病發(fā)生后兩年內(nèi)降低較為明顯，在此后的病程中相對穩(wěn)定表現(xiàn)：大宗病例研究（英國2000）IQ低于正常人病前教育水平低于正常人發(fā)育“里程碑”晚于正常人語言發(fā)育遲于正常人2021/9/30階段I：風險作用階段II：前驅(qū)癥狀階段III：急性期癥狀階段IV：慢性期特征易感性基因，+環(huán)境作用認知問題認知和社會功能障礙早期癥狀感覺和思維癥狀喪失社會功能神經(jīng)發(fā)育學說啟發(fā)人們對精神分裂癥的再思考以神經(jīng)發(fā)育學說重新認識精神分裂癥產(chǎn)生的最根本變化就是對疾病發(fā)展階段的再認識。目前的急性期不再被認為是疾病的開始，而是疾病的晚期ThomasInsel,Rethinkingschizophrenia,Nature(2010).102021/9/30與正常青少年相比，

精神分裂癥患者的大腦灰質(zhì)顯著缺失Thompsonetal.ProcNatlAcadSciUSA2001;98:11650–11655精神分裂癥患者腦灰質(zhì)進行性顯著減少正常人群精神分裂癥患者區(qū)別0.000020.00010.00050.0010.0050.010.05p值112021/9/30精神分裂癥患者早期和晚期階段

灰質(zhì)進行性缺失Thompsonetal.ProcNatlAcadSciUSA2001;98:11650–11655精神分裂癥患者早期和晚期階段腦灰質(zhì)顯著缺失早期缺失5年后(相同的受試者)0.000020.00010.00050.0010.0050.010.05p值STG,superiortemporalgyrus;DLPFC,dorsolateralprefrontalcortex122021/9/301年隨訪研究顯示：

精神分裂癥的腦體積變化AdaptedfromCahnetal.ArchGenPsychiatry

2002;59:1002–1010MRI,magneticresonanceimaging首發(fā)精神分裂癥患者(n=34)

和匹配的健康對照者(n=36)在研究入組時和隨訪1年后進行MRI測量治療2年后進行療效評估與健康對照組比較，精神分裂癥患者全腦體積和大腦灰質(zhì)體積顯著減小，側腦室體積顯著增大腦灰質(zhì)體積的縮小與抗精神病藥物較高的累計劑量的效果呈獨立的顯著相關性-4-20246810全腦體積腦灰質(zhì)體積側腦室體積變化(%)132021/9/30精神分裂癥患者的灰質(zhì)減少與住院人數(shù)VanHarenetal.Neuropsychopharmacology2007;32:2057–2066-0.2患者上額葉灰質(zhì)密度過度減少-0.15-0.1-0.050.050掃描間隔期間的住院人數(shù)012345678精神分裂癥患者腦灰質(zhì)密度低于健康人群基線5年隨訪Talairach坐標(軸):z=3-5.05-6.00-6.52-5.05-6.00-7.00-7.60142021/9/30精神分裂癥的疾病特征：神經(jīng)發(fā)育性疾病精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病臨床癥狀的提示影像學表現(xiàn)動物試驗

的證據(jù)長期隨訪研究的證據(jù)ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).152021/9/30啟示1—對精神分裂癥的認識精神分裂癥屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病早期發(fā)現(xiàn)和早期治療對于患者的預后有重要意義急性期的快速緩解癥狀有助于患者認知功能的保持以及社會功能的恢復終生用藥是防止復發(fā)及保護其正常社會功能的重要手段患者對治療藥物的依從性是終生治療的重要保證2021/9/30啟示2—精神分裂綜合征解讀陽性癥狀（DA系統(tǒng)、谷胺酸系統(tǒng)）陰性癥狀（5-HT系統(tǒng)、谷胺酸系統(tǒng)）認知功能癥狀（DA系統(tǒng)、5-HT系統(tǒng)、NE系統(tǒng)及谷胺酸系統(tǒng)）情感癥狀（5HT系統(tǒng)、NE系統(tǒng)）結論：全面作用于以上各系統(tǒng)，并對以上各類癥狀有效的藥物為“廣譜抗精神病藥物”2021/9/30主要內(nèi)容二代抗精神病藥物神經(jīng)保護作用的機制和證據(jù)精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病12利培酮對認知功能的改善3182021/9/30從神經(jīng)發(fā)育的視角，我們的治療策略二代抗精神病藥藥物達到某些藥物達到目前難以達到12療效確切，不良反應低的抗精分藥物具有神經(jīng)保護作用的抗精分藥物3針對神經(jīng)發(fā)育損傷的治療藥物192021/9/30二代抗精神病藥的神經(jīng)保護的機制ParikhV,etal.SchizophreniaResearch.2003;60:117-123.正常從未治療過的首發(fā)精神分裂癥患者*P<0.05;**P<0.0160504030200NGF(pg/mL)10**精神分裂癥患者神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurophicfactor,BDNF)水平降低202021/9/30神經(jīng)保護機制：

二代抗精神病藥物提高NGF和BDNF水平DumanRS,etal.BiolPsychiatry.2000;48:732-739.正常存活和生長精神疾病發(fā)作糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素激素BDBDNFNF&NGF神經(jīng)元萎縮/死亡存活增加和生長5-HT和NEBDNF糖皮質(zhì)激素二代抗精神病藥物拮抗5-HT和NE，通過降低糖皮質(zhì)激素水平，提升BDNF水平212021/9/30利培酮可顯著提高精神分裂癥患者NGF水平ParikhV,etal.SchizophreniaResearch60(2003)117–123正常*P<0.05;**P<0.0160504030200NGF(pg/mL)10從未治療首發(fā)**(利培酮)二代抗精神病藥長期治療*(氟哌啶醇)一代抗精神病藥長期治療**222021/9/30利培酮可增加首發(fā)精神分裂癥患者的顳上回灰質(zhì)GirgisRR,etal.SchizophreniaResearch82:89-94,200615例未用藥的首發(fā)精神分裂癥患者和15例健康對照，隨訪時間為6周患者a左側顳上回和顳中回灰質(zhì)增加b雙側胼胝體、右前扣帶回以及鄰近區(qū)域的白質(zhì)減少健康對照組無顯著變化SPM圖像顯示灰質(zhì)增加SPM圖像顯示白質(zhì)減少利培酮可增加首發(fā)精神分裂癥患者左側顳上回和顳中回的灰質(zhì)232021/9/30利培酮長期治療可降低復發(fā)風險CsernanskyJGetal.《新英格蘭醫(yī)學雜志》2002;346:16–22.提高依從性可以顯著減少復發(fā)，減少復發(fā)即可延緩神經(jīng)系統(tǒng)的衰退P=0.001100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%未復發(fā)概率0100200300400500600700800研究時間(天)利培酮平均4.9mg（n=177）Kaplan-Meier生存曲線圖未復發(fā)概率比較氟哌啶醇平均11.7mg（n=188）242021/9/30利培酮可顯著改善慢性精神分裂癥患者大腦體積GarverDL,etal.BiologicalPsychiatry2005;58:62-66健康人群

(n=7)氟哌啶醇

(n=7)齊拉西酮

(n=7)利培酮

(n=7)腦灰質(zhì)體積(cc)慢性精神分裂癥（未用藥>2個月）急性加重住院患者中，

抗精神病藥治療1個月后腦灰質(zhì)體積的改變252021/9/30二代抗精神病藥物治療后灰質(zhì)缺失的改善GarveretalBiolPsychiatry2005;58:62–66基線(cc)治療一個月后(cc)變化(cc)P值對照組(n=7)537.3±62.8536.9±53.6-0.43±12.83a,cp=0.932Patients(n=19)FGA氟哌啶醇(n=6)513.0±74.3512.8±77.8-0.17±18.28b,dp=0.983齊拉西酮(n=6)466.7±44.4482.1±48.3+15.3±10.7dp=0.017利培酮(n=7)505.1±43.0530.2±45.6+25.1±10.7cp=0.001治療組(齊拉西酮、氟哌啶醇或利培酮治療28天)和對照組的腦灰質(zhì)體積的差值

(meancc±SD)在同一時期對利培酮組和對照組的患者進行評估；在隨后的研究期間對氟哌啶醇和齊拉西酮治療的患者進行了評估。

用TukeyHSD測試法多重比較治療藥物和對照組的顱內(nèi)灰質(zhì)體積改變的差異(analysisofvarianceF=7.813;df=2,23;p=0.003)FGA,第一代抗精神病藥物;SGA,第二代抗精神病藥物;ICV,顱內(nèi)容積262021/9/30二代抗精神病藥物的神經(jīng)保護作用KrebsM,etal.Expertopiniononpharmacotherapy.2006;7(7):837-48272021/9/30主要內(nèi)容精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病1利培酮對認知功能的改善3二代抗精神病藥物神經(jīng)保護作用的機制和證據(jù)2282021/9/30認知治療是目前精神分裂癥治療的難題ThomasInsel,RethinkingSchizophrenia，Nature(2010).目前造成精神分裂癥預后不佳，

主要不是易于診斷和治療的陽性

癥狀，而是那些隱匿的，

難治的認知癥狀

未來的精神分裂癥治療應當

是包括藥物，社會心理學和

認知治療的三駕馬車融入社會家庭功能就業(yè)292021/9/30神經(jīng)功能衰退，帶來認知功能衰退Birchwoodetal.BrJPsychiatry1998;172(Suppl33):53–59;Breieretal.AmJPsychiatry1994;151:20–26認知功能水平關鍵時期年歲0102030405060708090100202122232425262728293031323334353637383940完全緩解

復發(fā)

慢性遷延，波動復發(fā)部分改善前驅(qū)期首次發(fā)作獲得改善病前神經(jīng)是社會功能的生物學基礎。社會功能是由“生物—心理—社會”組成，神經(jīng)是其重要的生物學基礎。大腦存在很多神經(jīng)環(huán)路，影響認知。302021/9/30影響精神分裂癥患者認知功能的因素病情人口學與其它因素社會支持社會偏見和病恥感干預措施藥物治療陽性癥狀陰性癥狀預防復發(fā)改善認知安全耐受依從良好社會環(huán)境患者312021/9/30二代抗精神病藥對認知功能的改善對比研究KeefeRSE,