代生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑遺傳性感覺(jué)神經(jīng)病

代生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑遺傳性感覺(jué)神經(jīng)病

遺傳感覺(jué)障礙也被稱(chēng)為遺傳感覺(jué)和獨(dú)立障礙（hsk），屬于異基因遺傳因素。本文將對(duì)HSAN的分型、臨床和遺傳學(xué)特點(diǎn)綜述如下。1絲氨酸重感染的臨床主要表現(xiàn)為根據(jù)HSAN的臨床特點(diǎn)和所知的致病基因,目前將這類(lèi)疾病分為5型,其中HSANⅠ型呈常染色體顯性遺傳,自主神經(jīng)癥狀不突出,常有嚴(yán)重的并發(fā)癥如足部無(wú)痛性潰瘍或壞疽、骨和關(guān)節(jié)病變及肢體殘缺。Ⅱ～Ⅳ型為先天性或嬰兒期發(fā)病,以常染色體隱性遺傳為主,非進(jìn)展性或進(jìn)展十分緩慢。Ⅱ型以四肢感覺(jué)減弱為主,Ⅲ型以自主神經(jīng)功能不全為主,Ⅳ型以皮膚感覺(jué)減退伴無(wú)汗為特征。Ⅴ型主要表現(xiàn)為四肢感覺(jué)減退。其中HSANⅠ根據(jù)感覺(jué)缺失和潰瘍的程度再細(xì)分為3個(gè)亞型,(1)HSNⅠ:主要繼發(fā)于絲氨酸棕櫚酰胺長(zhǎng)鏈的基本組成單位1(SPTLC1)變性;(2)進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮2B型(CMT2B):主要代表RAB7蛋白的胞漿變性;(3)與常染色體顯性遺傳疾病臨床相似的第3個(gè)亞型。也有一些學(xué)者主張將具有絲氨酸激酶受體A(TRKA)或與神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)β變性有聯(lián)系的HSANⅣ或HSANⅤ重新分型,它們臨床都表現(xiàn)有對(duì)痛覺(jué)反應(yīng)遲鈍,可將其分為由于潛在的神經(jīng)變性導(dǎo)致的先天性痛覺(jué)遲鈍和先天性無(wú)痛不伴神經(jīng)變性?xún)深?lèi)。隨著致病基因的發(fā)現(xiàn),HSAN的分型有了不斷的發(fā)展,雖然這些分類(lèi)還不全面,但可使臨床醫(yī)師能認(rèn)識(shí)到各種不同的基因型與疾病臨床癥狀之間的聯(lián)系。2臨床和遺傳特征2.1rab7基因突變總之,攜帶有SPTLC1基因突變的家族其臨床表現(xiàn)和神經(jīng)電生理特征非常相似。一般20～40歲起病,表現(xiàn)為各種感覺(jué)受累的癥狀,包括對(duì)痛覺(jué)反應(yīng)的遲鈍,無(wú)痛性潰瘍和壞疽,體檢可發(fā)現(xiàn)針刺覺(jué)和溫度覺(jué)的消失,相對(duì)的振動(dòng)覺(jué)保留。病程發(fā)展過(guò)程中通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的感覺(jué)性并發(fā)癥,包括足部潰瘍、骨髓炎甚至被迫截肢。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累可同時(shí)出現(xiàn),但更多傾向于隨病程的發(fā)展逐步形成,通常是肢體遠(yuǎn)端肌肉嚴(yán)重的廢用性萎縮,遠(yuǎn)端反射亦消失,并常伴聽(tīng)覺(jué)喪失。神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)疾病由最初的軸突變性逐步發(fā)展為嚴(yán)重的感覺(jué)神經(jīng)纖維病變,并伴有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。隨著更多繼發(fā)于SPTLC1基因突變的HSNⅠ家族被發(fā)現(xiàn),對(duì)于這些病例的表現(xiàn)型,即病程早期運(yùn)動(dòng)功能保留、振動(dòng)覺(jué)保留和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢的臨床特點(diǎn)是否完全相同,仍值得探究?；蛭稽c(diǎn)的分析,證實(shí)了CMT2B繼發(fā)于RAB7基因突變位點(diǎn)在常染色體3q13-q22。通常認(rèn)為RAB7基因的蛋白質(zhì)胞漿中小分子(GTP)酶是該病的致病基因,并且存在兩個(gè)突變:1個(gè)是外顯子4的突變,使162位的纈氨酸突變?yōu)榈鞍彼?這個(gè)突變?cè)?個(gè)美國(guó)家族、1個(gè)蘇格蘭家族和2例散發(fā)病例中都得到了證實(shí)。另1個(gè)突變的是外顯子3,使129位的亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸奖彼?主要發(fā)現(xiàn)于1個(gè)澳大利亞家族和1例散發(fā)病例。對(duì)這個(gè)澳大利亞家族作進(jìn)一步研究又發(fā)現(xiàn),除了上述突變外,一部分患者存在第3個(gè)突變位點(diǎn)。雖然RAB7基因突變與CMT2B發(fā)病之間的具體機(jī)制還不是非常明確,但已知道RAB7蛋白與軸突的生長(zhǎng)密切相關(guān)。這種神經(jīng)病變是一種軸突性感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病,上述各家族的表現(xiàn)型基本相似,均有明顯的感覺(jué)缺失、四肢遠(yuǎn)端肌肉的廢用性萎縮,以及各種感覺(jué)性并發(fā)癥,包括潰瘍和壞疽,均沒(méi)有疼痛的癥狀;腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn),隨著病情的進(jìn)展,各種類(lèi)型的神經(jīng)纖維均減少,通常呈蔥皮樣改變;電生理檢查發(fā)現(xiàn)患者的肌肉動(dòng)作電位有顯著的時(shí)相分離;提示有脫髓鞘改變存在。總之,CMT2B的臨床和電生理特點(diǎn)均繼發(fā)于RAB7基因的突變,主要癥狀起病于20～30歲,同時(shí)發(fā)生的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累,感覺(jué)神經(jīng)受累可出現(xiàn)感覺(jué)性并發(fā)癥,如潰瘍和壞疽,起病初期就有明確的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損,疼痛并不是該并發(fā)癥的主要特征。2.1.3除SPTLC1或RAB7基因突變的HSANⅠ型近來(lái)發(fā)現(xiàn)1個(gè)澳大利亞家族和1個(gè)意大利家族,其表現(xiàn)型與SPTLC1突變引起的HSNⅠ和RAB7突變引起的CMT2B十分相似,但突變位點(diǎn)卻不同,證明至少還存在另一種突變基因。現(xiàn)已將這些常染色體顯性遺傳伴明顯感覺(jué)缺失和潰瘍壞疽的神經(jīng)病變看作一個(gè)整體。2.1.4HSANⅠB型呈常染色體3q22-24連鎖遺傳,表現(xiàn)類(lèi)似于HSANⅠ的感覺(jué)性神經(jīng)病,不同點(diǎn)有高發(fā)的咳嗽和反流性食管炎,這種感覺(jué)性神經(jīng)病的臨床特點(diǎn)是感覺(jué)缺失,無(wú)痛性受傷和反復(fù)發(fā)作性刺痛。神經(jīng)電生理研究亦證實(shí)這是一種軸突性神經(jīng)病,因此稱(chēng)為HSANⅠB,但基因類(lèi)型尚未明確。HSANⅡ型的命名與HSANⅠ一樣,最初是根據(jù)所知的臨床癥狀,并發(fā)癥和可能的發(fā)病機(jī)制命名。這些名稱(chēng)如嬰兒脊髓空洞癥,Morvan病進(jìn)行性感覺(jué)神經(jīng)病以及神經(jīng)管嵴綜合征等均被運(yùn)用。1987年,已確認(rèn)了這些疾病均屬于HSANs的1個(gè)亞群,稱(chēng)為HSAN型。到1973年,共報(bào)道了20個(gè)家族病例和13例散單發(fā)病例,由于HSANⅡ臨床發(fā)病率不高,因此文獻(xiàn)中的有關(guān)臨床的描述并不一致?；颊叱Ｓ趮雰浩谄鸩?表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端的感覺(jué)缺失,體檢發(fā)現(xiàn)有手套、襪子樣感覺(jué)減退,隨著病程的發(fā)展,一部分患者會(huì)出現(xiàn)感覺(jué)性神經(jīng)病的并發(fā)癥,包括潰瘍和壞疽,還有一些患者會(huì)出現(xiàn)肌肉萎縮。神經(jīng)活檢示有軸突變性,有髓纖維大量缺失,僅見(jiàn)無(wú)髓纖維。電生理檢查發(fā)現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位測(cè)不出,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度多在正常范圍或略減慢。目前可以確認(rèn)的是大多數(shù)家族屬常染色體隱性遺傳,病程呈進(jìn)展性。近來(lái),在5個(gè)加拿大家族病例中發(fā)現(xiàn)了HSANⅡ的致病基因,即HSAN2。該基因位于常染色體12q13.33,是一種異常蛋白質(zhì),由單一外顯子組成,位于PRKWNK1基因的內(nèi)顯子8以?xún)?nèi),現(xiàn)在認(rèn)為HSAN2可能與周?chē)母杏X(jué)神經(jīng)元和雪旺細(xì)胞的生長(zhǎng)有關(guān)。HSANⅢ型主要累及周?chē)淖灾魃窠?jīng)細(xì)胞(包括交感和副交感神經(jīng)),周?chē)杏X(jué)神經(jīng)元和周?chē)\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,還可能累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元?；颊哂趮雰浩诎l(fā)病,臨床癥狀有皮膚痛覺(jué)和溫度覺(jué)減退,心血管系統(tǒng)癥狀,無(wú)故的發(fā)熱,反復(fù)發(fā)生肺炎,以及嘔吐反射減弱和胃腸功能紊亂,并有特征性的舌苔的菌狀乳頭缺乏,體檢有溫度覺(jué)和痛覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)的減弱。HSANⅢ是一種常染色體隱性遺傳的疾病,致病基因證實(shí)定位于常染色體9q31-33。突變類(lèi)型有兩個(gè),主要是與內(nèi)顯子20相鄰處的單倍體突變,即內(nèi)顯子19的錯(cuò)義(R696P)突變,這種突變幾乎僅見(jiàn)于中歐的猶太人;有報(bào)道一些非猶太病例是外顯子26的P914L突變導(dǎo)致。Swanson等報(bào)道2兄弟,臨床癥狀包括痛覺(jué)不敏感、無(wú)汗、智力低下。在嬰兒期這些患者經(jīng)常有非感染性發(fā)熱,體溫與環(huán)境溫度相關(guān),并且由于痛覺(jué)不敏感而常受傷,如舌咬傷,手燒傷,腳踝摔傷等。其中1例患兒還出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間站立后暈厥,周?chē)窠?jīng)、內(nèi)臟自主神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均無(wú)痛覺(jué)反應(yīng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)常正常。對(duì)1例12歲患者的尸檢發(fā)現(xiàn)脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)缺乏神經(jīng)元,后根內(nèi)小纖維也很少。Goebel等報(bào)道2例嬰兒病例,神經(jīng)活檢示有髓大纖維的數(shù)量和分布密度基本正常,但有髓小纖維減少,無(wú)髓纖維缺失。這類(lèi)疾病常被稱(chēng)為先天性感覺(jué)缺乏和無(wú)汗癥或根據(jù)Dyck等的分類(lèi)稱(chēng)為HSANⅣ型。HSANⅣ的致病基因是TRKA基因,突變主要發(fā)生于1926-ins-T位點(diǎn),NGF/TRKA與周?chē)杏X(jué)神經(jīng)元和自主神經(jīng)細(xì)胞的功能密切相關(guān),具體機(jī)制尚不明確,可能與TRKA的不完全磷酸化有關(guān)。隨著TRKA基因的證實(shí),進(jìn)一步確認(rèn)HSANⅣ的臨床特點(diǎn)是對(duì)痛覺(jué)不敏感,反復(fù)發(fā)生的高熱、無(wú)汗癥、自殘行為和智力低下。20%患者因高熱敗血癥而較早死亡。組胺試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)軸突無(wú)反應(yīng),毛果云香堿試驗(yàn)示無(wú)汗,皮膚的交感神經(jīng)反應(yīng)也消失;神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常,但小有髓纖維減少。表現(xiàn)為選擇性的四肢痛覺(jué)和溫度覺(jué)喪失,肌力和腱反射正常,腓腸神經(jīng)活檢示有選擇性小有髓纖維減少。Dyck等報(bào)道了2例相似的單發(fā)病例。Landrieu等則報(bào)道了一對(duì)母女病例。HSANⅣ與HSANⅤ最主要的不同點(diǎn)在于神經(jīng)纖維缺失的方式,以及早期有更嚴(yán)重的無(wú)汗癥和后期出現(xiàn)智力障礙。由于HSANⅣ與HSANⅤ都有TRKA基因的突變,而且均有無(wú)髓纖維和小有髓纖維減少。因此,神經(jīng)纖維缺失的方式無(wú)助于鑒別HSAN的類(lèi)型。2.5.1繼發(fā)于TRKA基因突變的HSANⅤ有報(bào)道1個(gè)巴基斯坦家族,首發(fā)病例是1個(gè)男孩,病程早期出現(xiàn)反復(fù)發(fā)生的發(fā)熱,腳踝無(wú)痛性外傷、骨折,并在后期出現(xiàn)神經(jīng)變性。體檢示遠(yuǎn)端痛溫覺(jué)消失和廣泛分布的無(wú)汗癥。腓腸神經(jīng)活檢證實(shí)有髓小纖維減少,無(wú)髓纖維少量減少。TRKA基因排序顯示有359位的酪氨酸突變?yōu)榘腚装彼?該基因的突變可導(dǎo)致HSANⅣ和一部分HSANⅤ。2.5.2繼發(fā)于NGFB基因突變的HSANⅤ最近報(bào)道了1個(gè)瑞典北部的大家族,臨床表現(xiàn)符合HSANⅤ型,患者有遠(yuǎn)端痛覺(jué)和溫度覺(jué)的喪失,但智力和其他神經(jīng)系統(tǒng)正常。對(duì)其中3例最嚴(yán)重的患者進(jìn)行基因研究發(fā)現(xiàn),病程最初20年出現(xiàn)反復(fù)的骨折和關(guān)節(jié)病變,通常是繼發(fā)于痛溫覺(jué)消失,神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常,但溫度覺(jué)閾值升高。神經(jīng)活檢示無(wú)髓纖維減少及一部分有髓小纖維缺乏?；蛭稽c(diǎn)分析示致病基因位于常染色體1p11.2-p13.2。NGFB位于這個(gè)區(qū)域,基因排序顯示有純合子密碼突變,有助于鑒別TRKA基因陰性的HSANⅣ型和HSANⅤ型。2.5.3突變基因不明的HSANⅤ2002年Toscano等報(bào)道了1例HSANⅤ型患者,不伴有TRKA基因突變,是否有NGFB基因突變也不明確?；颊弑憩F(xiàn)為對(duì)痛覺(jué)不關(guān)心而不是上述的痛覺(jué)遲鈍。病程早期可出現(xiàn)痛覺(jué)和嗅覺(jué)減退,易受創(chuàng)傷,自主神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均正常,組胺試驗(yàn)可見(jiàn)正常的軸突反應(yīng),患者體溫也不會(huì)隨環(huán)境溫度發(fā)生改變,毛果云香堿試驗(yàn)和交感神經(jīng)反應(yīng)均正常,腓腸神經(jīng)活檢包括超微顯微鏡檢查均正常,皮膚活檢見(jiàn)有髓和無(wú)髓纖維成束排列。3hsn的病理特征及突變近年來(lái),HSANs在分子遺傳學(xué)方面有了很大的發(fā)展,致病基因的逐步發(fā)現(xiàn)有助于我們更好地了解感覺(jué)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)展和發(fā)病機(jī)制,能幫助臨床醫(yī)生正確地診斷和治療患者,判斷預(yù)后,進(jìn)一步明確致病基因的突變形式,對(duì)HSANs的病因?qū)W研究是至關(guān)重要的。2.1.1HSNⅠ1922年Hick報(bào)道了1個(gè)特殊的HSANⅠ型家族,共涉及4代人34例患者,其中10例出現(xiàn)足的無(wú)痛性潰瘍和壞疽,并有軀體的刺痛和耳聾。當(dāng)時(shí)認(rèn)為這些病理基礎(chǔ)是脊髓空洞癥,因此被診斷為家族性腰骶段脊髓空洞癥。之后,Thevenard報(bào)道了70例HSANⅠ患者,并將其描述為“家族性四肢潰瘍-壞疽綜合征”,認(rèn)為該病主要累及脊髓后根和周?chē)窠?jīng),與脊髓空洞癥不同。Dawkins等報(bào)道了11例HSNⅠ家族,患者均有嚴(yán)重的感覺(jué)缺失、長(zhǎng)期無(wú)痛性的受傷和潰瘍以及反復(fù)發(fā)作性的刺痛;另1個(gè)澳大利亞家族6例患者有明顯的感覺(jué)缺失,主要是痛溫覺(jué),而振動(dòng)覺(jué)保留,其中4例因?yàn)槌霈F(xiàn)了感覺(jué)神經(jīng)并發(fā)癥而被迫截肢?；颊哌€會(huì)出現(xiàn)無(wú)汗癥和耳聾,大多數(shù)患者有明顯的上下肢遠(yuǎn)端肌肉廢用性萎縮。對(duì)HSNⅠ患者病理檢查證實(shí)了足無(wú)痛性潰瘍、關(guān)節(jié)病變、肢體殘缺等癥狀的病理機(jī)制是神經(jīng)變性。1970年Wallance分析了相似的3個(gè)家族,除了有感覺(jué)缺失外,還發(fā)現(xiàn)這些患者的振動(dòng)覺(jué)均保留;其中1例患者外側(cè)膝部神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)有軸突變性,另2例患者尸體解剖發(fā)現(xiàn)腰骶椎和低位胸椎區(qū)域有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的缺失,后根神經(jīng)纖維脫髓鞘改變,特別是在腰骶椎有椎體后突萎縮;另1例也有這種萎縮,并且在腰椎后根中找不到神經(jīng)節(jié),頸椎后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞呈萎縮和變性,坐骨神經(jīng)纖維廣泛缺失。Dubourg等報(bào)道了1個(gè)法國(guó)家族中5例患者有末梢感覺(jué)減退,并有嚴(yán)重的肌肉廢用性萎縮。再對(duì)其中1例患者的斷肢進(jìn)行脛神經(jīng)和腓腸神經(jīng)組織學(xué)檢查,發(fā)現(xiàn)軸突的髓鞘幾乎完全缺失。目前對(duì)HSNⅠ的神經(jīng)生理學(xué)特征的描述非常有限,大多數(shù)的患者被稱(chēng)為軸突性的神經(jīng)病。Wallance對(duì)其中1例患者脛前肌肌電圖檢查,發(fā)現(xiàn)正常的感覺(jué)反應(yīng)存在,下肢遠(yuǎn)端的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)消失并呈明顯的去神經(jīng)改變。而一些嚴(yán)重的患者則出現(xiàn)上下肢的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)均消失。進(jìn)一步的研究亦證實(shí)了這是一種感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)性軸突性神經(jīng)病,但是由于當(dāng)時(shí)對(duì)這些感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)不能重復(fù)記錄,因此無(wú)法測(cè)定神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。與HSNⅠ有關(guān)的突變基因是SPTLC1。通過(guò)對(duì)4個(gè)大型澳大利亞HSNⅠ家族進(jìn)行基因連鎖遺傳分析,確認(rèn)了HSNⅠ的基因主要位于9q22.1～22.3,最常見(jiàn)的突變點(diǎn)是D9S287。運(yùn)用更好的基因連鎖圖,能將這個(gè)區(qū)域縮小至3～4Mb的范圍內(nèi)。顯然,SPTLC1基因的表達(dá)就位于這個(gè)區(qū)域。SPTLC1基因由15個(gè)外顯子組成,在HSANⅠ型中存在3個(gè)位點(diǎn)的突變,這3個(gè)位點(diǎn)經(jīng)證實(shí)位于外顯子5和6之間,從而引起了相應(yīng)所編碼的氨基酸發(fā)生改變。C133W和V144DSPTLC1基因的突變會(huì)導(dǎo)致絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的活性下降。SPTLC1的突變是長(zhǎng)期的變性過(guò)程,類(lèi)似于毒物的蓄積效應(yīng),更進(jìn)一步的研究指出在SPTLC1基因上鄰近的5-磷酸吡哆醛位點(diǎn)的突變是上述基因突變所引起的酶促反應(yīng)。Bejaoui等分析了兩個(gè)家族的情況。其中1個(gè)是德國(guó)