以PKPD理念優(yōu)化抗菌治療方案

以PK/PD理念優(yōu)化抗菌治療方案

感染病治療三要素

抗生素微生物宿主RESISTANCEPK/PDSIDEEFFECTSINFECTIONIMMUNITYKILL微生物學(xué):抗菌機(jī)制、抗菌普、耐藥性；藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）：給藥方案、吸收、分布、代謝及排泄；藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）：時間/濃度依賴型、殺菌劑/抑菌劑、組織滲透、抗菌時效；治療效果：臨床效果、細(xì)菌清楚、患者依從性耐受性、時效、價格。

抗生素選擇需考慮的因素Pharmacokinetics（PK）抗菌藥物的體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄；分布容積（Vd）：Vd>1L/kg,提示該藥組織濃度>血濃度。氟喹諾酮常Vd=2~3L/kg,治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染,如傷寒等?？股剡x擇需考慮的因素研究藥物濃度持續(xù)時間抗生素選擇需考慮的因素Pharmacodynamics（PD）時間依賴性:殺菌作用主要取決于血藥濃度高于MIC的時間而并不隨濃度的增高而顯著增強(qiáng)。此類抗菌藥物多無明顯PAE，如β-內(nèi)酰胺類等。研究藥物濃度與抗菌效應(yīng)抗生素選擇需考慮的因素Pharmacodynamics（PD）濃度依賴性:殺菌具有濃度依賴性，血藥峰濃度越高，對致病菌的殺傷力越強(qiáng)，殺傷速度越快。此類抗菌藥物有較顯著的PAE，如氨基甙類、喹諾酮類等。

PK/PD是將藥動學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反應(yīng)致病菌-宿主-藥物三者間的相互關(guān)系。PK/PD是制定抗菌治療方案的重要參數(shù)除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌種類選用抗菌藥物外，還應(yīng)參考抗菌藥物的PK/PD參數(shù)制定給藥方案只有將藥代動力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)治療效果抗生素選擇需考慮的因素汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版8藥代動力學(xué)（PK）Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期)V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)（PD）MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90PK/PD主要參數(shù)抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)AUC：藥時曲線下面積；Cmax

：峰值血藥濃度0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時間(h)MIC時間依賴性T>MIC給藥間隔濃度依賴性×100%=%T>MIC2023/10/2610不同抗生素濃度殺菌曲線T>MIC時間是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性藥物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑及兩性霉素B時間依賴性藥物T>MICβ-內(nèi)酰胺類、克林霉素、利奈唑胺及大環(huán)內(nèi)酯類的大部分品種時間依賴性且

具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)AUC24/MIC阿齊霉素、四環(huán)素類、萬古霉素等糖肽類、鏈陽性菌素、酮類酯類及氟康唑時間依賴性抗菌素療效最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亞胺培南優(yōu)化給藥方案：增加給藥次數(shù)或延長靜脈滴注時間藥物獲得較好殺菌活性所需%T>MIC碳青霉烯類40%青霉素50%頭孢菌素60-70%延長β-內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時間可獲得更好的療效β內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染(粒缺伴發(fā)熱)時，應(yīng)維持T>MIC時間達(dá)66%-100%對于耐藥菌感染，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時間達(dá)90%-100%時可獲得更好殺菌效應(yīng)濃度依賴性抗菌藥物增加單次給藥劑量，提高Cmax/MIC

時間依賴性抗菌藥物：%T>MIC選擇MIC值低的藥物增加藥物劑量不增加藥物劑量

縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長給藥時間/持續(xù)給藥抗菌藥物PK/PD臨床應(yīng)用

藥物濃度長時間低于細(xì)菌MIC值細(xì)菌不能徹底清除可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生不規(guī)范的給藥方式的后果細(xì)菌學(xué)治愈:97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細(xì)菌學(xué)清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療規(guī)范與不規(guī)范的給藥方式的后果敏感菌耐藥菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%不規(guī)范的給藥方式意味著不足夠的抗生素治療細(xì)菌學(xué)治療失敗：63%

臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險耐藥菌的產(chǎn)生T>MIC<40-50%根據(jù)PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化亞胺培南給藥方案亞胺培南治療HAP及VAP給藥方案亞胺培南治療血流感染給藥方案亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱給藥方案亞胺培南治療腹膜炎給藥方案HAP:醫(yī)院獲得性肺炎；VAP:導(dǎo)管相關(guān)性肺炎SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310（一）亞胺培南治療重癥院內(nèi)肺炎的PK/PD評估研究簡介研究目的：通過MonteCarlo模擬法評估亞胺培南間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患者體內(nèi)的PK/PD特點(diǎn)研究方法：患者給藥方案：20例患者隨機(jī)接受亞胺培南間斷給藥(1gq8h，給藥40min)或連續(xù)給藥(首劑1g，給藥40min，4h后2g/24h連續(xù)給藥)，均給藥3天血液標(biāo)本采集：給藥前及給藥后4、10、16、22、46、70h采集血液標(biāo)本，檢測藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)藥效學(xué)分析：采用MonteCarlo模擬法評估特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310MonteCarlo模擬法比較不同抗菌藥物對某細(xì)菌的殺菌效果時，

MCS需要的數(shù)據(jù)包括藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)(如表觀分布容積、清除率、血漿蛋白結(jié)合率)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)(如MIC)MCS的結(jié)果一般表達(dá)為對特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或?qū)IC群體達(dá)到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)，MCS通過比較特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或CFR的大小，從而評價最佳給藥方案能達(dá)到最高目標(biāo)達(dá)成率或CFR(>90%)的給藥方案可能是感染性疾病經(jīng)驗(yàn)性治療的合理選擇，因?yàn)樵摲桨缚梢匀〉米畲髿⒕Ч麖埐ǖ?中國藥學(xué)雜志.2008;43(4):241-41998年，美國抗菌藥物研究專家Dr.DmsanoGL首先將MonteCarlo模擬法(MCS)引入了抗菌藥物的領(lǐng)域，隨后MCS在抗菌藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的使用MCS在抗菌藥物藥效學(xué)評估的應(yīng)用亞胺培南連續(xù)給藥可獲得更高的平均血藥濃度亞胺培南濃度(mg/L)給藥后時間(h)連續(xù)給藥組(n=10)間斷給藥組(n=10)給藥后10-70h，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達(dá)8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血藥濃度均>2mg/LSakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310導(dǎo)致感染的病原體：連續(xù)給藥組：魯菲不動桿菌(n=1)、腸桿菌科細(xì)菌(n=6)、銅綠假單胞菌(n=3)；間斷給藥組：腸桿菌科細(xì)菌(n=8)、銅綠假單胞菌(n=1)、鮑曼不動桿菌(n=1)亞胺培南連續(xù)給藥可獲得

更高的40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率目標(biāo)達(dá)成率MIC(mg/L)MIC(mg/L)SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310間斷給藥組在MIC<2mg/L時，可獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率達(dá)90%(當(dāng)MIC=2mg/L時，40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率約88%)連續(xù)給藥組在MIC<4mg/L時，可獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率達(dá)90%(當(dāng)MIC=4mg/L時，40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率約86%)<2mg/L<4mg/L亞胺培南間斷給藥(1gq8h)或連續(xù)給藥(首劑1g，之后2g/24h)對導(dǎo)致院內(nèi)感染的大多數(shù)病原體均可獲得較好的抗菌活性當(dāng)病原體的MIC值較高時，亞胺培南連續(xù)給藥可能獲得更好的抗菌活性SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310小結(jié)JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.（二）亞胺培南治療VAP的PK/PD評估研究方法研究目的：對比亞胺培南2h或0.5h輸注在VAP患者體內(nèi)的T>MIC時間研究方法：入選年齡>18歲的VAP患者，患者均接受三種不同亞胺培南給藥方案：0.5g0.5h輸注q6h給藥24h；0.5g2h輸注q6h給藥24h；1g2h輸注q6h給藥24h評估參數(shù)：評估參數(shù)包括：最大血漿濃度(Cmax)、最小血漿濃度(Cmin)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常數(shù)(kel)、濃度-時間曲線下面積(AUC)、總清除率(CLToT)、分布容積(V)、

血藥濃度>4倍MIC的時間(T>4ⅹMIC)JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延長亞胺培南輸注時間可獲得較高的平均血藥濃度給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血藥濃度平均血漿濃度(mg/L)時間(h)亞胺培南0.5g0.5h輸注亞胺培南1g2h輸注亞胺培南0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延長亞胺培南輸注時間顯著延長%T>MIC時間隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMIC

*#

*#

*#

*

*P<0.05vs0.5g0.5h輸注

#P<0.05vs0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.與0.5h輸注相比，亞胺培南2h輸注T>MIC的時間更長當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時間仍高于給藥間期的60%研究表明，對于MIC=4mg/L的病原體感染，可采用亞胺培南1gq6h給藥2h的給藥方案小結(jié)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042（三）亞胺培南治療血流感染的PK/PD評估研究簡介研究目的：通過MonteCarlo模擬法評估抗菌藥物不同給藥方案治療院內(nèi)血流感染的抗菌活性藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對病原體的初始MIC值來自2003年的MYSTIC監(jiān)測項(xiàng)目，隨后根據(jù)2002年SENTRY監(jiān)測項(xiàng)目報告的院內(nèi)血流感染致病菌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)計算加權(quán)MIC值病原體包括：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、β組或草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質(zhì)沙雷菌藥效學(xué)評估：評估時間依賴性抗菌藥物頭孢他啶1g或2gq8h，頭孢吡肟1g或2gq12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美羅培南1gq8h及亞胺培南500mgq6h或1gq8h不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率；及濃度依賴性抗菌藥物環(huán)丙沙星400mgq8h或q12h不同AUC/MIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南T>MIC時間達(dá)40%

，環(huán)丙沙星AUC/MIC比值達(dá)125時具有殺菌效應(yīng)MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042亞胺培南不同給藥方案

獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%藥物及給藥方式目標(biāo)達(dá)成率(%)%T=50%T=40AUC/MIC=125頭孢吡肟1gq12h98.2頭孢吡肟2gq12h99.4頭孢他啶1gq8h71.7頭孢他啶2gq8h94.2哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h97.9哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h95.0亞胺培南500mgq6h100亞胺培南1gq8h99.9美羅培南1gq8h98.4環(huán)丙沙星400mgq8h63.3環(huán)丙沙星400mgq12h63.0MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042結(jié)果分析時，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)亞胺培南不同給藥方案

獲得90%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%亞胺培南500mgq6h或1gq8h獲得90%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率均>90%;且亞胺培南500mgq6h獲得100%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率仍>90%MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042結(jié)果分析時，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)目標(biāo)達(dá)成率亞胺培南500mgq6h或1gq8h治療院內(nèi)血流感染均可獲得較好的抗菌活性，可作為血流感染的起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案MaglioDetal.ClinTher.2005;27:1032-1042小結(jié)LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787（四）亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱的PK/PD評估研究簡介研究設(shè)計對連續(xù)入選的57例采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱血液惡性腫瘤患者的回顧性分析研究方法給藥劑量：亞胺培南推薦劑量為500mgq6h給藥30min,可根據(jù)患者腎小球率過濾(GFR)進(jìn)行調(diào)整血液標(biāo)本采集：分別于給藥前10min和給藥后2h采集血液標(biāo)本，測定亞胺培南在血液中的峰值濃度和谷濃度統(tǒng)計：采用NONMEM程序進(jìn)行藥代動力學(xué)分析LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亞胺培南常規(guī)給藥方案

獲得%100T>MIC的患者百分比<90%患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mgq6h750mgq6h500mgq6h250mgq6h53%當(dāng)GFR=100mL/min時，亞胺培南常用給藥方案(500mgq6h給藥30min)獲得100%T>MIC的患者僅53%LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787延長亞胺培南輸注時間或多次給藥

獲得%100T>MIC的患者百分比>90%患者百分比與其他方案相比，亞胺培南(500mgq4h給藥30min及750mgq6h給藥120min)獲得100%T>MIC(MIC=1mg/L)的患者可達(dá)90%給藥30min60min120minLamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱患者，常用給藥方案(500mgq6h給藥30min)的療效不佳增加亞胺培南給藥次數(shù)(500mgq4h給藥30min)或延長給藥時間(750mgq6h給藥120min)可獲得更好的療效LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787小結(jié)KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304（五）亞胺培南治療腹膜炎的PK/PD評估研究簡介研究目的：通過MonteCarlo模擬法評估抗菌藥物不同給藥方案治療繼發(fā)性腹膜炎的抗菌活性藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對病原體的MIC值來自2003年的MYSTIC監(jiān)測項(xiàng)目，病原體包括：大腸埃希菌(33%)、鏈球菌屬(32%)、克雷伯菌屬(9.8%)、腸桿菌屬(8.5%)、葡萄球菌屬(7.8%)、變形桿菌屬(4.8%)、銅綠假單胞菌(3.7%)藥效學(xué)評估：評估哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h或4.5gq8h，美羅培南500mgq6h或1gq8h及亞胺培南500mgq6h或1gq8h不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定哌拉西林/他唑巴坦T>MIC時間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南T>MIC時間達(dá)40%

時具有殺菌效應(yīng)KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304亞胺培南不同給藥方案

獲得40%T>MIC目標(biāo)達(dá)成率均>90%藥物及給藥方式目標(biāo)達(dá)成率(%)%T=50%T=40哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h92.9哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h85.2亞胺培南500mgq6h99.7亞胺培南1gq8h99.7美羅培南500mgq6h99.7美羅培南1gq8h99.7KotapatiSetal.SURGICALINFECTIONS.2005;6(3):297-304亞胺培南不同給藥方案

獲得