第五版毒理學(xué)(基礎(chǔ))課件(中英雙語(yǔ))

(衛(wèi)生)毒理學(xué)(基礎(chǔ))教學(xué)課件宋世震2023/10/251第一章緒論

第一節(jié)毒理學(xué)（Toxicology）概述毒理學(xué)在預(yù)防醫(yī)學(xué)學(xué)科中的定位—基礎(chǔ)、方法（工具）、應(yīng)用Fewdisciplinescanpointtobothbasicsciencesanddirectapplicationsatthesametime.Toxicology-thestudyoftheadverseeffectsofxenobiotics——maybeuniqueinthisregard.MichaelA.Gallo2023/10/252第一章緒論

毒理學(xué)在醫(yī)學(xué)的作用在重大疾病的病因和防治上發(fā)揮重要作用在揭示疾病發(fā)病機(jī)制上發(fā)揮重要作用為發(fā)現(xiàn)和預(yù)防藥物毒副作用提供科學(xué)依據(jù)2023/10/253第一章緒論預(yù)防醫(yī)學(xué)01004001、流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)科代碼：0100401(北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)、山東大學(xué)、華中科技大學(xué))2、勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)學(xué)科代碼：0100402（華中科技大學(xué)、四川大學(xué)、浙江大學(xué)、北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)）3.營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)學(xué)科代碼：0100403（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)、四川大學(xué)、中山大學(xué)、北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)）4、兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)排名學(xué)科代碼：0100404（北京大學(xué)、華中科技大學(xué)、中山大學(xué)、四川大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)）5衛(wèi)生毒理學(xué)學(xué)科代碼：0100405（北京大學(xué)、中山大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)、吉林大學(xué)）6.軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)學(xué)科代碼：01004062023/10/254第一章緒論學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)國(guó)際毒理學(xué)會(huì)、國(guó)際環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)、國(guó)際畸胎學(xué)會(huì)中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)衛(wèi)生毒理專業(yè)委員會(huì)中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物毒理專業(yè)委員會(huì)中國(guó)毒理學(xué)會(huì)2023/10/255第一章緒論重要專著1.Casarett&Doull：Toxicology—TheBasicScienceofpoison1975年第1版2009年第9版2.HayesAW:Principles&MethodsofToxicology1982第1版2001第4版3.李壽祺.毒理學(xué)原理與方法.第二版.成都:四川大學(xué)出版社,20034.夏世均,吳中亮.分子毒理學(xué)基礎(chǔ).武漢:湖北科技出版社,20015.現(xiàn)代毒理學(xué)叢書(shū)(現(xiàn)代毒理學(xué)概論、臨床毒理學(xué)、現(xiàn)代毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)與方法、靶器官毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)、現(xiàn)代食品與營(yíng)養(yǎng)毒理學(xué)），化學(xué)工業(yè)出版社，20082023/10/256第一章緒論專業(yè)雜志ToxicologyLetterParmacology&AppliedToxicologyComparativeParmacology&Toxicology致癌.致畸.致突變衛(wèi)生毒理學(xué)雜志中國(guó)藥理學(xué)和毒理學(xué)雜志2023/10/257第一章緒論

學(xué)科名來(lái)源：

toxic----拉丁語(yǔ)toxious(1655)

古希臘詞toxikon(毒物)

toxon(箭毒)

logy

----古希臘詞logos(描寫(xiě))2023/10/258第一章緒論1毒理學(xué)定義:研究化學(xué)、物理、生物因素對(duì)生物系統(tǒng)的損傷作用、生物學(xué)機(jī)制、危險(xiǎn)性分析和安全性評(píng)價(jià)的科學(xué)。Toxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofharmfulfactoranditsmechanismonlivingorganismandriskanalysis、securityevaluate.2023/10/259第一章緒論1.1毒理學(xué)定義內(nèi)涵及外延的演變Toxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofchemical

onlivingorganismToxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofchemicalanditsmechanismonlivingorganismToxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofharmfulfactoranditsmechanismonlivingorganismandriskanalysis、securityevaluate.2023/10/2510第一章緒論1.2關(guān)鍵詞1.2.1外源化合物(Xenobiotics):Chemicalsubstancesexistinginenvironmentpossessbiologicalactivationoncontactingwithlivingorganisms1.2.2有害因素(harmfulfactor):HarmfulFactorsaresomeagentsthatcanproduceanadversebiologicaleffectonlivingorganism1.2.3生物體(Livingorganism)1.2.4損傷作用(adverseeffects):1.2.5危險(xiǎn)度(risk)theprobabilityofanadverseoutcomeresultingfromhumanexposuretohazardousagentsorsituation2023/10/2511第一章緒論2毒理學(xué)分類2.1研究?jī)?nèi)容與目的描述毒理學(xué);機(jī)制毒理學(xué);管理毒理學(xué)2.1.1描述毒理學(xué)(DescriptiveToxicology)采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩拘栽囼?yàn),獲得用于評(píng)價(jià)人群和環(huán)境特定因素暴露的危險(xiǎn)度信息,并為化學(xué)物毒作用機(jī)制的研究提供重要線索。Descriptivetoxicology:Theappropriatetoxicitytestsinexperimentalanimalsaredesignatedtoyieldinformationthatcanbeusedtoevaluateriskposedtohumanandtheenvironmentalbyexposuretospecificchemicalswhichprovidesinformationforsafetyevaluationandregulatoryrequirements2023/10/2512第一章緒論2.1.2機(jī)制毒理學(xué)(MechanisticToxicology)研究外源因素對(duì)生物體產(chǎn)生毒作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)理Mechanistictoxicology:Thestudyofcellular,biochemical,andmolecularmechanismsbychemicalsexerttoxiceffectonlivingorganisms用途：為預(yù)防有害因素對(duì)人體損傷及危險(xiǎn)度的評(píng)價(jià)提供依據(jù)1證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損傷作用2驗(yàn)證可能與人類無(wú)關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的損傷作用3設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病4進(jìn)一步加深對(duì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科的了解2023/10/2513第一章緒論2.1.3管理毒理學(xué)(RegulatoryToxicology)根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助管理部門(mén)制訂相關(guān)法規(guī)和條例，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的。Regulatorytoxicology:Thestudyhastheresponsibilityfordeciding,onethebasisofdataprovidedbydescriptiveandmechanistictoxicology,whetherchemicalposedasufficientlylowrisktobemarketedforstatedpurpose2023/10/2514第一章緒論2.2研究對(duì)象和領(lǐng)域3.2.1工業(yè)毒理學(xué)industrialtoxicology—生產(chǎn)環(huán)境有害因素3.2.2食品毒理學(xué)

food

toxicology—食品有害因素3.2.3環(huán)境毒理學(xué)environmental

toxicology—生活環(huán)境有害因素3.2.4臨床毒理學(xué)clinical

toxicology—藥物、毒物有形損傷3.2.5法醫(yī)毒理學(xué)

forensic

toxicology—毒物對(duì)人體損傷的法醫(yī)學(xué)問(wèn)題3.2.6放射毒理學(xué)

radiotoxicology—輻射損傷3.2.7農(nóng)藥毒理學(xué)pestecidetoxicology—農(nóng)藥3.2.8藥物毒理學(xué)drug

toxicology—藥物3.2.9生態(tài)毒理學(xué)ecotoxicology—生態(tài)系統(tǒng)中群體動(dòng)態(tài)時(shí)間毒理學(xué)time-toxicology2023/10/2515第一章緒論2.3研究生物效應(yīng)3.3.1遺傳毒理學(xué)genetic

toxicology;（遺傳物質(zhì)）3.3.2免疫毒理學(xué)

immunotoxicology;（免疫功能）3.3.3生化毒理學(xué)

biochemical

toxicology;（生化功能）3.3.4發(fā)育毒理學(xué)

developmental

toxicology；（生理行為）2023/10/2516第一章緒論2.4靶器官(器官毒理學(xué)organ

toxicology)3.4.1血液毒理學(xué)hematotoxicology;3.4.2神經(jīng)毒理學(xué)

neurotoxicology3.4.3行為毒理學(xué)

behavioral

toxicology;3.4.4生殖毒理學(xué)

reproductive

toxicology;3.4.5呼吸毒理學(xué)

respiratory

toxicology;3.4.6肝臟毒理學(xué)

hepatotoxicology;3.4.7腎臟毒理學(xué)

nephrotoxicology;3.4.8心血管毒理學(xué)

cardio-vascular

toxicology;3.4.9皮膚毒理學(xué)

dermatoxicology2023/10/2517第一章緒論第二節(jié)毒理學(xué)簡(jiǎn)史(Historyoftoxicity)1古代及中世紀(jì)毒理學(xué)(AncientandMiddleAges)萌芽5000年前(3000－2000B.C)。有文字記載約3500年歷史。1500B.C古埃及醫(yī)書(shū)中已記載Pb、Cu、Sn等有毒。我國(guó)宋朝－洗冤集錄，明朝初－本草綱目。在古代，有毒物質(zhì)主要被作為殺傷工具Toxicologydatesbacktotheearliesthumanandderivefromstudyontoxicsubstanceandpoisoning,theknowledgeofthesepoisonmusthavepredatedrecordedhistory,Therearealotofliteraturethathadrecordedabouttoxicsubstanceandantidoteinanimal,plantandmineralpoisonsinancientChina,Egypt,India,Greece,Rome,andArab.2023/10/2518第一章緒論2啟蒙時(shí)代毒理學(xué)(AgeofEnlightenment)AsignificantfigureinthehistoryofscienceandmedicineinthelateMiddleAgeswastherenaissancemanParacelsus(1493-1541),Heformulatedmanyrevolutionaryviewsthatremainanintegralpartofthestructureoftoxicology,pharmacology,andtherapeuticstoday,Theywereincludedasfollows(1)Experimentationisessentialintheexaminationofresponsetochemicals,(2)Oneshouldmakeadistinctionbetweenthetherapeuticandtoxicpropertiesofchemicals,(3)Thesepropertiesaresometimesbutnotalwaysindistinguishableexceptbydose,and(4)Onecanascertainadegreeofspecificityofchemicalsandtheirtherapeuticortoxiceffects.Paracelsusnoted:Whatistherethatisnotpoisons?Allthingsarepoisonandnothing[is]withoutpoison,solelythedosedeterminesthatathingisnotapoison.

Hemakegreatcontributiontoexperimentaltoxicology,targetorgananddose-responsereaction.2023/10/2519第一章緒論毒理學(xué)作為一門(mén)獨(dú)立學(xué)科，首先由Orfila

奠定基礎(chǔ)，發(fā)表了第一本專著(1815年)2023/10/2520第一章緒論3現(xiàn)代毒理學(xué)(ModernToxicology)二次世界大戰(zhàn)后，工農(nóng)業(yè)快速發(fā)展，特別是化學(xué)工業(yè),環(huán)境污染嚴(yán)重，發(fā)生公害事件

生化和遺傳學(xué)飛速發(fā)展，為毒理學(xué)的發(fā)展提供理論基礎(chǔ)Toxicologyhasevolvedrapidlyduring20thcentury.TheexponentialgrowthofthedisciplinecanbetracestotheworldwarIIerawithitsmarkedincreaseintheproductionofdrugs,pesticides,syntheticfibers,andindustrialchemical.InextensivelyapplyingtheoryandtechniqueofmodernBiochemistryandGenetics,Toxicology,asagatheringandanappliedscience,has,bycontrast,developedinfitandstart.2023/10/2521第一章緒論世界著名公害事件反應(yīng)停事件：1959-1961，酞胺哌啶酮,12000人畸形，發(fā)達(dá)國(guó)家印度博帕爾事件：1986，異氰酸甲酯，6000人死亡，200000人中毒美國(guó)洛山磯光化學(xué)煙塵事件:1943,光化學(xué)煙霧,400余人死亡,1/2人患眼部疾患倫敦?zé)熿F事件:1956,SO2、粉塵，4000余人死亡日本水俁甲基汞中毒事件：1953，甲基汞，352人死亡日本富山縣鎘中毒事件：1955，鎘，128人死亡我國(guó)狀況:2023/10/2522第一章緒論第三節(jié)毒理學(xué)展望(prospectoftoxicology)1從一般綜合到高度分化和高度綜合1.1在不斷深入研究毒物損傷機(jī)體各器官,系統(tǒng)的過(guò)程中,靶器官毒理學(xué)已成為毒理學(xué)的主要組成部分1.2隨著現(xiàn)代生命科學(xué)高新技術(shù)和測(cè)試手段的快速發(fā)展,以機(jī)制研究為基礎(chǔ)的毒理學(xué)已行成許多眾多的交叉學(xué)科1.3根據(jù)研究對(duì)象和學(xué)科領(lǐng)域的不同,毒理學(xué)又進(jìn)一步分化為藥物毒理學(xué),臨床毒理學(xué),環(huán)境毒理學(xué),等.1.4.按毒物的不同性質(zhì),毒理學(xué)可話分為農(nóng)藥毒理學(xué),金屬毒理學(xué),有機(jī)毒理學(xué),放射毒理學(xué)等.1.5研究范圍微觀和宏觀1.6.從受試物為化學(xué)物擴(kuò)展為有害因素2023/10/2523第一章緒論2從整體動(dòng)物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)（3R試驗(yàn)）Refinement：優(yōu)化試驗(yàn)方案和技術(shù)Reduction：減少受試物數(shù)量和痛苦Replacement：取代動(dòng)物試驗(yàn)方法遵循“3R”原則，更多地采用替代動(dòng)物和替代試驗(yàn)替代法(alterativemethods)

invitroandcomputertechnologies,

usenonmammalianorganisms,transgenic

cellandanimals替代(replacement)減少(reduction)優(yōu)化(refinement)2023/10/2524第一章緒論3從閾劑量到基準(zhǔn)劑量（BMD，benchmarkdosage）優(yōu)點(diǎn)：易獲取，誤差小。原因：考慮了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物組數(shù)、每組動(dòng)物個(gè)數(shù)、觀察終點(diǎn)參數(shù)的離散程度。4從結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系到定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系SARs（structureactionrelationship）QSARS（quantitystructureactionrelationship）

CH4CH3CLCH2CL2CHCL3CCL42023/10/2525第一章緒論5從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)以毒理基因組學(xué)為先導(dǎo)整體性地邁向分子毒理學(xué)基因組學(xué)→毒理基因組學(xué)和環(huán)境基因組學(xué)(toxicogenomicsorenvironmentalgenomics)轉(zhuǎn)錄組學(xué)→毒理轉(zhuǎn)錄組學(xué)(transcriptomics)蛋白質(zhì)組學(xué)→毒理蛋白質(zhì)組學(xué)(toxicoproteomics)代謝組學(xué)→毒理代謝組學(xué)(toxicometabonomics)生物信息學(xué)(bioinformatics)或硅上生物學(xué)→硅上毒理學(xué)(insilicotoxicology)2023/10/2526從外源性化學(xué)物的特異毒作用擴(kuò)展到人類慢性病、多發(fā)病的研究。建立生物標(biāo)志物，發(fā)展個(gè)體的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。功能基因組學(xué)

疾病基因組學(xué)

藥物發(fā)現(xiàn)2023/10/2527第一章緒論6從危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)到危險(xiǎn)度管理6.1危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)程序6.1.1危害性認(rèn)定6.1.2劑量-反應(yīng)關(guān)系認(rèn)定6.1.3接觸評(píng)定6.1.4危險(xiǎn)度特征分析Hazard：capabilityofasubstancetocauseanadverseeffectRisk：probabilitythatthehazardwilloccurspecificexposureconditionsRiskassessment：theprocessbywhichhazard，exposure，andriskaredeterminedRiskmanagement：theprocessofweighingpolicyal‘ternativesandselectingthemostappropriateregulatoryactionbasedontheresultsofriskassessmentandsocial，economic，andpoliticalconcerns—appropriatetechnology2023/10/2528第一章緒論6.1.1危害性認(rèn)定:

即通過(guò)SARs、QSARS分析、體內(nèi)或體外試驗(yàn)以及流行病調(diào)查，評(píng)價(jià)特定化學(xué)物產(chǎn)生損害作用的可能性Hazardidentification：characterizationofinnateadversetoxiceffectofagents6.1.2劑量-反應(yīng)關(guān)系認(rèn)定：即通過(guò)分析接觸一定劑量或濃度的化學(xué)物與人群中產(chǎn)生有害效應(yīng)之間的關(guān)系，確定危險(xiǎn)度的基準(zhǔn)值Dose-responseassessment：characterizationoftherelationbetweendosesandincidenceofadverseeffectsinexposedpopulations6.1.3接觸評(píng)定：即明確人群接觸特定化學(xué)物的總量，并闡明接觸特征，如接觸類型、水平和持續(xù)時(shí)間Exposureassessment：measurementofestimationoftheintensity，frequency，anddurationofhumanexposuretoagents6.1.4危險(xiǎn)度特征分析：即通過(guò)綜合分析前三階段提供的信息，闡明接觸人群中產(chǎn)生損傷作用的性質(zhì)，并預(yù)測(cè)該損傷作用在接觸人群中的發(fā)生率Riskcharacterizationanalysis：estimationoftheincidenceofhealtheffectsunderthevariousconditionsofhumanexposure2023/10/2529第一章緒論6.2危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)過(guò)程中需考慮因素物種差異,個(gè)體差異,實(shí)驗(yàn)差異1、動(dòng)物-人體（物種差異和個(gè)體差異）2、暴露劑量（外暴露與內(nèi)暴露）6.3危險(xiǎn)度管理危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的目的是危險(xiǎn)度管理，從危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)到危險(xiǎn)度管理含蓋了描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)、管理毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容。表現(xiàn)為各種政策法規(guī)、行政規(guī)范的制定和頒布。2023/10/2530第一章緒論第四節(jié)毒理學(xué)研究的方法1化學(xué)分析提供快速、靈敏、經(jīng)濟(jì)、有效的分析方法，由于被分析物質(zhì)的多樣性及分析物質(zhì)所存在介質(zhì)的復(fù)雜性，需采用樣品制備(分離、富集)、化學(xué)分析和儀器分析的各種先進(jìn)方法2實(shí)驗(yàn)室研究2.1體外試驗(yàn)方法(invitrotest)2.2整體動(dòng)物試驗(yàn)方法(invivotest)3人群研究3.1臨床觀察是指對(duì)短期或長(zhǎng)期接觸藥物或環(huán)境化學(xué)物的人體的直接觀察。主要通過(guò)藥物的臨床試驗(yàn)研究和中毒病人的治療處理來(lái)獲得觀察資料，這是臨床毒理學(xué)研究的重要內(nèi)容。3.2現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查是研究外源性化學(xué)物對(duì)接觸人群健康影響的主要方法，對(duì)確定外源性毒物的有害效應(yīng)極為重要。(1)描述性流行病學(xué)調(diào)查：提出病因假設(shè)，已知病因了解嚴(yán)重程度(2)分析性流行病學(xué)調(diào)查：驗(yàn)證假說(shuō)，確定因果關(guān)系。3.3人體志愿者試驗(yàn)

2023/10/2531第一章緒論現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查反應(yīng)停短肢畸形事件反應(yīng)停（酞胺哌啶酮）最早于1956年在原西德上市，主要治療妊娠嘔吐反應(yīng)，期臨床療效明顯，因此迅速流行于歐洲、亞洲（以日本為主）、北美、拉丁美洲的17個(gè)國(guó)家，美國(guó)由于種種原因并未批準(zhǔn)該藥在美國(guó)上市，只有少數(shù)患者從國(guó)外自己購(gòu)買(mǎi)了少量藥品。2023/10/25322023/10/2533第一章緒論4毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的原則4.1化學(xué)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的作用可以外推于人基本假設(shè)為：①人是最敏感的動(dòng)物物種；②人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生物學(xué)過(guò)程包括化學(xué)物的代謝與體重(或體表面積)相關(guān)。這兩個(gè)假設(shè)也是全部實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的前提。以單位體表面積計(jì)算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通常相近似。而以體重計(jì)算則人通常比實(shí)驗(yàn)動(dòng)物敏感，差別可能達(dá)10倍。4.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對(duì)人潛在危害的必需的和可靠的方法。此原則是根據(jù)質(zhì)反應(yīng)的概念，隨劑量或暴露增加，群體中效應(yīng)發(fā)生率增加。4.3成年的健康(雄性和雌性末孕)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,與人可能的暴露途徑相同選用成年的健康(雄性和雌性未孕)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是為了使實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有代表性和可重復(fù)性。以成年健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為一般人群的代表性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停鴮⒂啄旰屠夏陝?dòng)物、妊娠的雌性動(dòng)物、疾病狀態(tài)作為特殊情況另作研究。這樣可降低實(shí)驗(yàn)對(duì)象的多樣性，減少實(shí)驗(yàn)誤差。外源化學(xué)物以不同途徑染毒，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表現(xiàn)的毒性可有很大差異。因此，毒理學(xué)試驗(yàn)中染毒途徑的選擇，應(yīng)盡可能模擬人接觸該受試物的方式。2023/10/2534第一章緒論毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的局限性WH0在《臨床前藥物安全性實(shí)驗(yàn)原則》文件中指出“雖然事先對(duì)生物活性物質(zhì)進(jìn)行了最仔細(xì)徹底的研究，但給人使用時(shí)總是不可避免地要冒一定的風(fēng)險(xiǎn)。”這就是利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時(shí)甚至存在著質(zhì)的差別。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)，在少量動(dòng)物中難以發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都是實(shí)驗(yàn)室培育的品系，一般選用成年健康動(dòng)物，反應(yīng)較單一，而接觸人群可以是不同的人種、種族，而且包括年老體弱及患病的個(gè)體，在對(duì)外源化學(xué)物毒性反應(yīng)的易感性上存在很大差異。

2023/10/2535

第二章

毒理學(xué)基本概念

2023/10/2536第二章毒理學(xué)基本概念目的與要求掌握毒理學(xué)重要概念、劑量-反應(yīng)關(guān)系掌握常用毒性指標(biāo)及意義熟悉安全限值指標(biāo)及意義2023/10/2537第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)、毒性和毒效應(yīng)1外源化學(xué)物和毒性1.1外源化合物(Xenobiotics):Chemicalsubstancesexistinginenvironmentpossessbiologicalactivationoncontactingwithlivingorganisms

內(nèi)源化合物(endogenouscompound):毒物Toxicantorpoison(毒素toxin)1.2在一定條件下，一較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)Poison:poisonisaagentofcapableofproducingadeleteriousresponseinabiologicalsystem,seriouslyinjuringfunctionorproducingdeath中毒Poisoning:生物體受到毒物作用而引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性改變出現(xiàn)的疾病狀態(tài).2023/10/2538第二章毒理學(xué)基本概念A(yù)llsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.

Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.

Paracelsus(1493-1548)所有物質(zhì)都是毒物，沒(méi)有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物物質(zhì)本身不是毒物，主要是劑量才使一個(gè)物質(zhì)變成毒物2023/10/2539第二章毒理學(xué)基本概念1.2.1毒物分類ClassificationoftoxicantToxicagentareclassifiedinavarietyofways.Dependingontheinterestsandneedsoftheclassifier.Toxicagentsareclassifiedintermoftheirspecialpurposeanddistributingrange.a.Industrialchemicalsf.Environmentalpollutantb.Foodadditivesg.Biologicaltoxin?c.dailycommoditiesh.Militarypoisond.AgriculturalchemicalsI.Radiationsubstance?e.Medicalchemicals工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料等環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣污染物等食品添加劑：如食用色素、香精等生物毒素：如動(dòng)物毒素、植物毒素等日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭(zhēng)毒素農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲(chóng)劑等放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等

2023/10/2540第二章毒理學(xué)基本概念1.3毒性及其分級(jí)1.3.1毒性Toxicitycoulddefineaabilityofproducingadeleteriousresponseinlivingorganisms1.3.2影響毒性的因素1.3.2.1劑量Dose1.3.2.2接觸途徑Routesofentry（首過(guò)效應(yīng)Firstpasseffect）1.3.2.3接觸時(shí)間、期限、速率和頻率

Time、term、Frequency、Velocityofentry1.3.2.4環(huán)境因素Environmentalfactor1.3.2.5機(jī)體因素bodyfactor2023/10/25411.3.3毒性分級(jí)根據(jù)毒作用效應(yīng)不同而采取不同的分級(jí)方法（generaltoxicity）以死亡作為觀察終點(diǎn)(急性毒性試驗(yàn)、大鼠、一次經(jīng)口LD50mg/kg)

微毒、低毒、中等毒、高毒、劇毒

?5000500～50～1～＜1三致毒性,蓄積性2023/10/25424損害作用與非損害作用4.1損害作用

Adverseeffect機(jī)體的正常形態(tài)、解剖生理結(jié)構(gòu)改變、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量降低。機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。Adverseeffecttoanorganismcausedbyexposuretoharmfulfactors.Itisindicatedbysomeresultsuchasdeath,achangeinfoodorwater

consumption,alteredbodyandorgan

weights,alteredenzymelevels,orvisible

illness.Aneffectmaybeclassedasadverseifitcauses

functionaloranatomical

damage,causesirreversiblechangeinthehomeostasisoftheorganism,orincreasesthesusceptibilityoftheorganismtootherchemicalorbiological

stress

4.2非損害作用Non-adverseeffect4.3正常值

(范圍)Normalvaluerange2023/10/2543第二節(jié)外源化學(xué)物作用與人體的毒效應(yīng)譜

1毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)

指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起多種變化，這些變化的串聯(lián)即為毒效應(yīng)譜可以表現(xiàn)為(酒精肝損)①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒(急性和慢性) ⑤甚至死亡兩種方式(?)適應(yīng)(adaptation):指機(jī)體對(duì)一種通常能引起有害作用的化學(xué)物顯示不易感性或易感性下降(后天)

抗性(resistance):指暴露群體對(duì)于應(yīng)激化學(xué)物反應(yīng)的遺傳結(jié)構(gòu)改變,以至與未暴露的群體相比有更多的個(gè)體對(duì)該化合物的不易感性(先天).

耐受(tolerance):指?jìng)€(gè)體獲得對(duì)某種化學(xué)物毒作用的抗性

2023/10/25442毒作用及其分類2.1毒作用(Toxiceffect)

毒性作用是指化學(xué)物質(zhì)本身或代謝產(chǎn)物在作用用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分的互相作用(過(guò)程）2.2反映毒作用的通用指標(biāo)Index

一般毒性:急性毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性特殊毒性:效應(yīng)毒性2023/10/25452.3毒作用的分類Classificationoftoxiceffect2.3.1速發(fā)與遲發(fā)作用immediateeffectanddelayedeffect(long-termeffect？)2.3.2局部與全身作用localeffectandsystemiceffect2.3.3可逆與不可逆作用reversibleeffectandirreversibleeffect2.3.4過(guò)敏性反應(yīng)allergicreaction2.3.5特異質(zhì)反應(yīng)idiosyncraticreaction2023/10/25463.3.1速發(fā)與遲發(fā)作用

immediateeffectanddelayedeffect速發(fā)性毒作用(immediateeffect)

是指某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用

遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用3.3.2局部與全身作用

localeffectandsystemiceffect

局部毒性作用(localeffect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用

2023/10/25473.3.3

可逆與不可逆作用reversibleeffectandirreversibleeffect

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。3.3.4過(guò)敏性反應(yīng)allergicreaction機(jī)體對(duì)化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。3.3.5特異體質(zhì)反應(yīng)idiosyncraticreaction通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)2023/10/2548第二章毒理學(xué)基本概念選擇性毒性、靶器官和高危人群1選擇毒性Selectivetoxicity1.1定義指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用Selectivetoxicitymeansthatachemicalproducesinjurytoonekindoflivingmatterwithoutharminganotherformoflifeeventhoughthetwomayexistinintimatecontact1.2可能原因Cause物種和細(xì)胞學(xué)差異不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異不同組織器官對(duì)化學(xué)毒物親和力的差異不同組織器官對(duì)化學(xué)毒物所致?lián)p傷的修復(fù)能力的差異(血流量/代謝)2023/10/2549第二章毒理學(xué)基本概念2.靶器官(targetorgan)外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的不同化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。儲(chǔ)存庫(kù)（Depot):

2023/10/2550第二章毒理學(xué)基本概念某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因

①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對(duì)特異性損傷的易感性；⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。2023/10/2551第二章毒理學(xué)基本概念3高危人群易受外源因素?fù)p傷的易感人群病因暴露人群原因：年齡性別遺傳營(yíng)養(yǎng)與膳食疾病狀況其他2023/10/2552第二章毒理學(xué)基本概念

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

指針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)（及原因？）而采用的檢測(cè)指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。6.1暴露生物學(xué)標(biāo)志Biomarkerofexposure6.2效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志Biomarkerofeffect6.3易感性生物學(xué)標(biāo)志Biomarkerofsusceptibility2023/10/2553第二章毒理學(xué)基本概念

接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)？劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測(cè)人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。2023/10/2554第二章毒理學(xué)基本概念效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為等方面的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物

2023/10/2555第二章毒理學(xué)基本概念易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)

是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。2023/10/2556第二章毒理學(xué)基本概念暴露到健康效應(yīng)與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系2023/10/2557第二章毒理學(xué)基本概念第二節(jié)劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系1劑量Dose是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。給予劑量（administereddose)又稱潛在劑量(potentialdose)指機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量應(yīng)用劑量（applieddose）：指直接與機(jī)體的吸收屏障接觸可供吸收的量?jī)?nèi)劑量(internaldose)又稱吸收劑量(absorbeddose)，指已被吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。送達(dá)劑量(delivereddose)指內(nèi)劑量中可到達(dá)所關(guān)注的器官組織的部分生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)又稱靶劑量(targetdose)，是指送達(dá)劑量中到達(dá)作用部位的部分2023/10/25582劑量-反應(yīng)關(guān)系Dose-responserelationship、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)GradedResponseandQuantalresponse2.1劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

三個(gè)前提:所研究的反應(yīng)是化學(xué)物接觸引起的/反應(yīng)的強(qiáng)度與劑量有關(guān)/要有定量測(cè)定毒性的方法和準(zhǔn)確表示毒性大小的手段.2.2效應(yīng)和反應(yīng)效應(yīng)(量反應(yīng))：表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。這種改變程度可以用計(jì)量單位來(lái)表示。3量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線3.1在游離器官(組織)的量反應(yīng)3.2在整體動(dòng)物的量反應(yīng)2023/10/25594質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線反應(yīng)-質(zhì)反應(yīng)：

表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一群群體中產(chǎn)生某中程度生物學(xué)改變的個(gè)體數(shù)量。可以用計(jì)數(shù)單位來(lái)表示。4.1曲線類型Typeofcurve4.2曲線轉(zhuǎn)換changeofcurve5毒物興奮效應(yīng)可能機(jī)制：機(jī)體對(duì)外來(lái)刺激應(yīng)急調(diào)節(jié)，是生理學(xué)上的一種特異性反應(yīng)/酶和受體結(jié)合位點(diǎn)飽和/某些物質(zhì)作用方式的多樣性。6時(shí)間因素2023/10/2560Dose-responserelationshipandDose-effectrelationshipTherearetwotypesofdose-responserelationships(1)theindividualdose-responserelationship,whichdescribestheresponseofanindividualorganismtovaryingdosesofachemica