基于改進的互信息法的中醫(yī)治療胃脘痛用藥規(guī)律研究

基于改進的互信息法的中醫(yī)治療胃脘痛用藥規(guī)律研究

北京中醫(yī)藥大學(xué)丁霞教授是一位中西醫(yī)結(jié)合傷口的專家。作為中國中醫(yī)藥消化專業(yè)委員會常務(wù)委員會、中國中西醫(yī)結(jié)合診斷委員會常務(wù)委員會和世界中醫(yī)藥聯(lián)合會消化專業(yè)委員會的常任理事國。他在中醫(yī)臨床醫(yī)療、教育和科學(xué)研究方面進行了近20年的工作，為中醫(yī)藥與消化疾病的綜合控制取得了重要成果。丁教授臨證厚古而不薄今,既嫻熟于中醫(yī)經(jīng)典及傳統(tǒng)辨證,又能結(jié)合西醫(yī)對消化系統(tǒng)疾病的最新研究進展,擅長中西醫(yī)結(jié)合治療消化系統(tǒng)常見疾病及各類內(nèi)科疑難痼疾雜癥,每獲良效。胃脘痛是指以上腹胃脘部近心窩處疼痛為主癥的臨床常見病證,見于包括急慢性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良等在內(nèi)的多種西醫(yī)疾病。丁教授在胃脘痛的臨證中效若桴鼓,辨證、論治有的放矢,處方、用藥頗具特色,對其病因、病機和治則、治法形成了系統(tǒng)而深刻的認識,積累了大量寶貴的臨床經(jīng)驗。筆者有幸侍診左右,受益匪淺,并曾詳細收集丁教授治療胃脘痛療效卓著之醫(yī)案近千則,現(xiàn)不揣冒昧,謹略擇其中百余則,擬通過關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘手段,分析處方中藥物使用頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則及其內(nèi)在組方規(guī)律,初步歸納丁教授治療胃脘痛臨床用藥經(jīng)驗,以期闡明其學(xué)術(shù)思想,謹供同道參佐。篩選病案處方,記錄病案各大部位中的臨床資料本研究以2013年6月至2013年10月丁霞教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化科門診治療胃脘痛的首診處方為來源,經(jīng)嚴格篩選,共收集處方360首。符合以下標(biāo)準中任何一項者予以排除,其余納入:①不以胃脘痛為主病的病案處方;②非首診時的病案處方;③使用中西藥結(jié)合治療或單純西藥治療的病案處方;④單純使用中成藥治療的病案處方;⑤合并呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴重疾病,病情復(fù)雜的病案處方;⑥記錄不完整的病案處方;⑦療效不顯著或療效判斷不明確的病案處方。本研究相關(guān)研究操作基于中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所和中國科學(xué)院自動化研究所聯(lián)合開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(traditionalChinesemedicineinheritancesupportsystem,TCMISS)V1.1完成,該軟件集成頻次統(tǒng)計等傳統(tǒng)算法與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法于一體,不僅可實現(xiàn)以頻次為核心的顯性經(jīng)驗分析,還可實現(xiàn)以關(guān)聯(lián)為核心的隱性經(jīng)驗分析,適用于中醫(yī)醫(yī)案、處方的儲存、分析、挖掘。將上述篩選后病案的處方用藥錄入TCMISSV1.1,數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析過程由雙人負責(zé)審核確保準確。通過TCMISSV1.1系統(tǒng)中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能,進行包括藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律分析、新方分析,統(tǒng)計過程使用改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等算法,分析所得藥物組合規(guī)則,繪制用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖、新方的核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)圖及新方的藥物網(wǎng)絡(luò)圖,實現(xiàn)成果的網(wǎng)絡(luò)化、可視化展示。中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則的構(gòu)建對丁霞教授360首胃脘痛處方中的藥物頻次進行統(tǒng)計,共包含了中藥127味,體現(xiàn)了中藥數(shù)據(jù)的離散型特點,其中使用頻次高于75的有28味中藥,統(tǒng)計結(jié)果見表1。使用頻次前10位的中藥為紫蘇子、紫蘇梗、砂仁、木香、制香附、白芍、延胡索、赤芍、清半夏、三七粉。中醫(yī)數(shù)據(jù)離散型的特點為常用藥對和核心組合的分析操作帶來一定的困難。若支持度設(shè)置過高,篩選出的藥對和組合較集中,但符合要求的數(shù)量較少;支持度設(shè)置過低,則符合要求的藥對和組合數(shù)量較多,但分布過于分散,指導(dǎo)意義下降。為同時確保提取的常用藥對和核心組合的數(shù)和質(zhì)量,研究中進行如下嘗試。在進行組方規(guī)律分析時,以支持度個數(shù)(即在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù))設(shè)定為80,置信度設(shè)定為0.9,共可獲得865條中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則,包含中藥13味。按藥物組合頻次由高到低排序,前3位分別是“紫蘇子-紫蘇?！薄澳鞠?砂仁”“砂仁-紫蘇子”,前10位頻次較高的中藥組合結(jié)果見表2;置信度0.99以上的中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果見表3。如放寬篩選標(biāo)準,設(shè)定支持度個數(shù)為60,置信度保持設(shè)定為0.9,共獲得2356條中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則,包含中藥17味。按藥物組合頻次由高到低排序,順序結(jié)果同表2;按置信度排列,順序結(jié)果同表3;繪制出用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見圖1。3.藥物網(wǎng)絡(luò)篩選依據(jù)方劑數(shù)量并結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀,設(shè)置相關(guān)度為12,懲罰度為4,按照相關(guān)度與懲罰度約束,進行聚類分析,得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度。以改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ),按照相關(guān)度與懲罰度約束,基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類,演化出3-4味藥核心組合46組,節(jié)選結(jié)果見表4。治療胃脘痛新方的核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)見圖2。在上述藥物核心組合提取的基礎(chǔ)上,運用無監(jiān)督熵層次聚類算法分析獲得新處方23個,結(jié)果見表5。治療胃脘痛的新方藥物網(wǎng)絡(luò)見圖3?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析的治療胃哌痛方方中醫(yī)學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗的高質(zhì)量傳承建立在中醫(yī)醫(yī)案的采集、保存及整理基礎(chǔ)之上,這是中醫(yī)學(xué)數(shù)千年保持旺盛生命力的核心所在,而名醫(yī)醫(yī)案是臨床經(jīng)驗最樸素、最基礎(chǔ)、最可靠、最原始的載體,是治療有效性的直接證據(jù),具有極高的學(xué)術(shù)價值。學(xué)術(shù)流派百家爭鳴、學(xué)術(shù)思想百花齊放、配伍用藥異彩紛呈的特征,直接決定了中醫(yī)學(xué)信息的繁雜性與離散性。傳統(tǒng)中醫(yī)臨證經(jīng)驗的繼承一直以口授心傳為主,對規(guī)律的探求分析單純建立在用藥頻次的基礎(chǔ)上,僅能實現(xiàn)對顯性經(jīng)驗的推測性描述,難以探索方藥間隱藏的內(nèi)部規(guī)律,直接制約了對名醫(yī)名方精髓把握的客觀性和準確性。熵是刻畫復(fù)雜系統(tǒng)復(fù)雜性的很好度量,基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的無監(jiān)督模式數(shù)據(jù)挖掘手段,是實現(xiàn)從海量數(shù)據(jù)中提取潛在有價值信息的強大工具,適用于中醫(yī)方劑的數(shù)據(jù)研究,不僅可以定性且定量地挖掘藥物間相關(guān)性,提取名醫(yī)臨證核心方藥,還可探索隱藏于方藥配伍中沒有被醫(yī)家所重視的核心組合,突破了既往依賴個人推測和實驗評價的模式局限。本研究用藥頻次統(tǒng)計結(jié)果顯示:紫蘇子、紫蘇梗、砂仁、木香、制香附、白芍、延胡索、赤芍、清半夏、三七粉、生甘草、陳皮、白芨粉、蒼術(shù)、佛手、佩蘭、炙甘草、合歡皮、炒枳殼、炒棗仁、炒枳實為使用頻率最高的藥物。丁霞教授認為胃脘痛當(dāng)責(zé)之木郁克土、胃失和降、脾運無權(quán),病位在胃,與肝、脾兩臟關(guān)系密切。用藥頻次統(tǒng)計結(jié)果提示丁霞教授臨證重視調(diào)胃、調(diào)肝、調(diào)脾三端,主張通降與清降并舉、健脾與助脾并重、疏肝與柔肝并用。和胃理氣通降之品當(dāng)力專藥多,務(wù)使氣機暢達為度,如蘇子梗、木香、陳皮、佛手、炒枳實、炒枳殼、大腹皮;然胃以降為和,調(diào)胃通降之外更寓清降之意,如虎杖、蒲公英、連翹等清降解毒之品。肝木相乘乃胃脘痛發(fā)生的主要病機,從肝論治切中要所,調(diào)肝之藥常用已成定則,大抵包括疏肝、柔肝兩端,如延胡索、制香附、白芍、當(dāng)歸。酌加健脾之藥,藥少量輕,貴在通補,如炙甘草、炒白術(shù)、焦四仙;然脾喜燥而惡濕,以濕邪最易困脾,故健脾之外亦重視醒脾,臨床常酌用芳香化濕之品,如佩蘭、藿香。疼痛日久,瘀阻胃絡(luò),當(dāng)參佐活血化瘀之品,如赤芍、三七,以助病解。在支持度60、置信度0.9條件下,基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析結(jié)果顯示:丁霞教授治療胃脘痛用藥核心處方組成為:紫蘇子、紫蘇梗、制香附、陳皮、清半夏、木香、砂仁、赤芍、白芍、三七粉、白芨粉、延胡索、生甘草、佩蘭、佛手、蒼術(shù)、炙甘草,共17味中藥,環(huán)狀用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖呈密集近似對稱圖形,顯示入選藥物間相關(guān)性緊密?？v觀此核心處方:方中以紫蘇子、紫蘇梗入胃,行順氣開郁和胃之效,更能寬胸利膈;以制香附入肝,疏肝理氣而止疼痛,又善條暢疏利三焦氣機;以陳皮理氣化痰、燥濕健脾和胃,為脾胃宣通要藥,與香附、蘇梗為伍共用,既能理氣和胃,又能疏肝解郁止痛;更加炙甘草益氣補中,能健運脾胃,緩急止痛,兼以調(diào)和藥性以為使,以上五藥合用,實為設(shè)《太平惠民和劑局方》香蘇散為底。再觀其余諸藥,清半夏能燥濕化痰,更善消痞散結(jié);木香乃三焦氣分之藥,能升降諸氣而理氣止痛,時與佛手相伍,增疏肝之意而倍理氣之效,通則不痛;砂仁辛香醒脾,能化濕而開胃;赤芍能入肝脾,善行血破瘀而止疼痛;白芍柔肝、緩肝、養(yǎng)陰和血脈,又有緩急止痛之功,收脾氣之散亂,斂肝氣之恣橫,于土中抑木,與赤芍合用疏導(dǎo)氣血,助胃絡(luò)暢達而不傷正氣;延胡索利氣疏肝、活血定痛;三七甘溫善入肝胃,能活血祛瘀,與赤芍共用,則血脈通利瘀痛自止;白芨甘澀善入肝胃,善收斂止血,消瘍生肌,打粉沖服更能直達病所,覆蓋局部直接促進胃黏膜淺表損傷愈合;生甘草清熱解毒,而亦有清降和胃,緩急止痛,調(diào)和諸藥之力;佩蘭、蒼術(shù)二味,前者能芳香化濕而解表醒脾,后者善燥濕而健脾,共用則濕困速解,脾復(fù)健運。諸藥合用,配伍嚴謹,思路清晰,具有能通、能散、能疏、能燥、能補、能和之功,體現(xiàn)了丁霞教授治療胃脘痛注重條暢氣機、通補相兼的治療原則,臨證執(zhí)簡馭繁,靈活變通,治有側(cè)重,每獲良效?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析結(jié)果顯示:丁霞教授治療胃脘痛常用的藥物核心組合共46組,以此為基礎(chǔ)的基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析結(jié)果顯示:挖掘出的丁霞教授治療胃脘痛候選新處方23個,部分可能具有重要臨床意義。譬如第1、2號處方:烏藥、天冬、炒枳實/炒枳殼、虎杖;第3號處方:焦四仙、白芨粉、炙黃芪、蒲公英、當(dāng)歸;第6號處方:炒薏仁、佛手、白扁豆、炙黃芪;第7號處方:焦檳榔、炒谷芽、炒麥芽、夜交藤;第10號處方:白芍、蒼術(shù)、炒白術(shù)、白扁豆、佩蘭、葛根;第11號處方:合歡皮、三七粉、茯神、酸棗仁;第12號處方:合歡皮、百合、珍珠母、酸棗仁;第14號處方:蒼術(shù)、藿香、佩蘭、旋覆花;第16號處方:炮姜、陳皮、清半夏、桔梗;第17號處方:炒枳實、生白術(shù)、萊菔子、虎杖、火麻仁;第20號處方:海螵蛸、煅瓦楞子、厚樸、葛根;第22號處方:生甘草、炙甘草、丹參、瓜蔞、煅瓦楞子;第23號處方:炒薏仁、砂仁、茯苓、白扁豆、虎杖,等。這些新處方的發(fā)現(xiàn)不僅佐證了丁霞教授治療胃脘痛通降與清降并舉(處方1、2、3)、健脾與助脾并重(處方6、10、14、23)、寓柔肝于疏肝(處方3、10)的臨證策略,還提示了對重要證型或吞酸(處方16、20、22)、臥不安(處方7、11、12)、便秘(處方17)等重要兼癥的可能用藥規(guī)律,在經(jīng)過進一步篩選驗證可能具有一定潛在臨床價值。綜上所述,本研究采用基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘手段,獲得了既往傳統(tǒng)醫(yī)案整理未獲得的新知識、新信息,為丁霞教授胃脘痛治驗的深度分析提供了參考。研究過程表明,將數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)應(yīng)用于名中醫(yī)經(jīng)驗傳承,可以較好解決中醫(yī)傳承非標(biāo)準化、非客觀化等問題,是中醫(yī)藥數(shù)據(jù)資源和現(xiàn)代信息技