基于2-氯煙酸的苯酚縮合重排拉洛芬的合成

基于2-氯煙酸的苯酚縮合重排拉洛芬的合成

1非哌體類抗炎藥的制備工藝氨基丙酸（5h-苯基）。是welfide公司(原吉福制藥株式會社,現(xiàn)三菱制藥)開發(fā)的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物。千壽制藥株式會社將其開發(fā)為滴眼劑,1988年在日本上市。普拉洛芬是丙酸類非類固醇抗炎藥物,其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧合酶(COX)活性,阻斷二十碳四烯酸衍生物的合成,抑制前列腺素的合成,緩解炎癥反應(yīng),屬于非甾體抗炎藥的一種,且它不像甾體類消炎藥那樣,會引起眼壓升高。一般認(rèn)為非甾體類抗炎藥對減輕準(zhǔn)分子激光角膜削術(shù)或位角膜鑲術(shù)術(shù)后反應(yīng)效果明確。目前國內(nèi)尚無普拉洛芬完整合成工藝的報(bào)道,筆者根據(jù)文獻(xiàn)[4~14],總結(jié)并設(shè)計(jì)了普拉洛芬的制備工藝路線。文獻(xiàn)[4~8]報(bào)道中間體與甲醛/鹽酸在氯化鋅做催化劑的條件下進(jìn)行了氯甲基化反應(yīng),再與氰化鉀發(fā)生取代,產(chǎn)物的α-H與碳酸二乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng),最后經(jīng)過水解得到。由于氯甲基化反應(yīng)需要過量的鹽酸、氯化鋅和苛刻的工藝條件,收率較低,還產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物,同時(shí)氯化鋅和氰化鉀的毒性給大生產(chǎn)帶來很大的麻煩。筆者以2-氯煙酸為原料,在強(qiáng)堿環(huán)境下與苯酚縮合,然后通過多聚磷酸脫水,硼氫化鉀還原,再經(jīng)過酸性水解得中間體,將中間體與氯乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)后,在堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng),再經(jīng)過磺酰氯?；?最終得到。該方法具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、收率高、操作簡便、安全性高、成本低等特點(diǎn),適于工業(yè)化大生產(chǎn)。2實(shí)驗(yàn)部分2.1合成路徑反應(yīng)方程式如下。2.2儀器、試劑和儀器儀器:WRR熔點(diǎn)儀(上海光學(xué)儀器廠)、BrukerAV400型核磁共振儀(德國Bruker公司)、FTIR-650傅立葉紅外光譜儀(天津港東科技發(fā)展公司)、Heidolph旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國Heidolph公司)。試劑:所用試劑均為AR。2.3-2-氯丙?；?5h--苯并吡喃[2,3-b]吡啶甲酰胺的合成2.3.12-苯氧基煙酸的制備于500mL反應(yīng)瓶中,加入250mL醇,32g氫氧化鈉,攪拌,然后加入110g苯酚,降溫至室溫,加入50g2-氯煙酸,混合物加熱至180℃,蒸出低沸物。180℃保溫反應(yīng)1.5h,降溫至100℃,加入400mL水,攪拌降溫。然后用乙酸乙酯(50mL×3)洗滌,收集水層,加0.5g活性炭脫色30min,過濾,濾液用冰乙酸調(diào)pH至4,體系析出固體,抽濾,濾餅干燥得62.5g淺紅色固體,收率91.5%,m.p.180~183℃。(文獻(xiàn)值:m.p.177~179℃)。2.3.25H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-酮的制備于500mL的反應(yīng)瓶中加入240g多聚磷酸(PPA),油浴加熱至120℃,加入60g化合物,保溫反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)物傾入5000mL冰水中,再加入240g氫氧化鈉,充分?jǐn)嚢?控制pH值為12,過濾、水洗、烘干,得到46.7g淺棕色固體,收率85%,m.p.180~184℃(文獻(xiàn)值:m.p.181~182℃)。2.3.35H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-醇的制備于1000mL的反應(yīng)瓶中加入40g化合物,再加入700mL四氫呋喃,50mL水,19g硼氫化鉀。于40℃反應(yīng)22h,蒸干四氫呋喃,加入500mL水,攪拌、抽濾、濾餅烘干,得40.4g黃綠色固體,收率99%,m.p.147~149℃(文獻(xiàn)值:m.p.149.5~150℃)。2.3.45H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制備于2000mL反應(yīng)瓶中加入900mL異丙醇,50g,90mL濃鹽酸,加熱回流5h,蒸干,得粘稠液體,加入400mL水中,攪拌,滴加氨水至pH大于10,體系有固體析出,抽濾,濾餅水洗、烘干,得43.6g淡黃色固體,收率95.0%,m.p.145~147℃;1HNMR(DMSO-d6),δ:8.13~7.10(m,7H),3.72(d,2H,-CH2-)。2.3.57-(2-氯丙?；?-5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制備于1000mL的反應(yīng)瓶中加入91g無水三氯化鋁,220mL二氯乙烷,冷卻至0℃,滴加50g化合物的130mL二氯乙烷溶液,滴加過程控制溫度小于5℃,然后滴加40g2-氯丙酰氯的65mL二氯乙烷溶液,滴加過程控制溫度小于5℃,滴加完后0℃反應(yīng)2h,然后升至室溫,再反應(yīng)12h,然后將體系倒入1000mL冰水中,攪拌,用碳酸鈉調(diào)pH值至4,過濾,濾餅用少許二氯乙烷洗滌,濾液靜置分液,得二氯乙烷層,水層用二氯乙烷200mL萃取,合并二氯乙烷層,分別用500mL飽和碳酸氫鈉、1000mL水、500mL飽和氯化鈉溶液洗滌,加入2g活性炭室溫脫色,抽濾,濾液蒸干,得磚紅色固體,加入10倍異丙醇中,加熱溶解,然后冷卻析晶,抽濾,濾餅干燥得56.0g淺紅棕色固體中間體,收率75%。m.p.137~141℃;1HNMR(DMSO-d6),δ:8.2~7.0(m,6H),5.5(d,1H,-CH-),3.7(d,2H,-CH2-),1.8(d,3H,CH3)。2.3.67-(1,1-二甲氧基-2-羥丙基)-5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶的制備于3000mL的反應(yīng)瓶中加入1100mL甲醇和55g鈉,攪拌,待其完全溶解后加入250g化合物,50℃保溫反應(yīng)3h。減壓蒸干甲醇,得黃色固體,將其轉(zhuǎn)移至4L水中,攪拌30min,抽濾,濾餅水洗,烘干,得261.9g淡黃色固體中間體,收率95.2%,m.p.134~137℃,1HNMR(DMSO-d6),δ:8.2~7.0(m,6H),4.6(d,1H,-OH),4.16(d,1H,-CH-),3.18(d,6H,CH3),1.12(d,1H,CH3)。2.3.72-(5H--苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸的制備于3000mL反應(yīng)瓶中加入200g中間體,1500mL二氯甲烷,冷卻至-10℃,滴加161g三乙胺和750mL二氯甲烷的溶液,滴加過程控制溫度小于-5℃,然后滴加180g磺酰氯和750mL二氯甲烷的溶液,滴加過程控制溫度小于-5℃,滴完后于-5℃攪拌3h,升溫至室溫,再反應(yīng)20h。于40℃減壓蒸干二氯甲烷,然后加入500mL冰乙酸和210mL濃鹽酸,于50℃保溫反應(yīng)1.5h。將反應(yīng)液加入600mL冰水中,充分?jǐn)嚢?用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH值至6,再用飽和氫氧化鈉調(diào)pH大于11,體系用二氯甲烷(600mL×3)洗滌,收集水層,用5g活性炭脫色,過濾,濾液用冰乙酸調(diào)pH為4~5,有固體析出,抽濾,得普拉洛芬粗品。用5倍乙醇加熱溶解,然后加入等量熱水,攪拌,冷卻析晶,抽濾,濾餅水洗,烘干,得76.9g白色結(jié)晶性粉末,收率45.4%,純度99.5%(HPLC),m.p.187~190℃(文獻(xiàn)值:186~190℃);IR(KBr,v/cm-1):3400.3,2884.3,2471.6,1705,1608.5,1584.4,1409.9,1262.3,1185.2,1127.3,933.5,788.8。3以磺?；磻?yīng)為主導(dǎo)的雙分子酯縮合反應(yīng),以三乙胺為?；瘎?)文獻(xiàn)[9~11]方法中高濃度的甲醇鈉易固化;低濃度時(shí)堿性降低,使收率降低,且醇鈉不易保存。為了保證醇鈉的質(zhì)量,使反應(yīng)能順利進(jìn)行,從而增加收率,筆者將中間體直接加入新鮮制備的甲醇鈉中,并加入稍過量的甲醇,以降低反應(yīng)物的粘稠度,提高攪拌速度,促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。該步有兩個(gè)競爭反應(yīng):一是雙分子酯縮合反應(yīng),二是α-碳上的甲氧基化反應(yīng),由于中間體沒有較活潑的亞甲基,所以在堿性條件下無法形成穩(wěn)定的碳負(fù)離子。因此羰基碳上的甲氧基化反應(yīng)占主導(dǎo)。2)為了能夠進(jìn)一步提高反應(yīng)收率,根據(jù)磺?；磻?yīng)的特點(diǎn):(1)最強(qiáng)的磺酰化劑,反應(yīng)不可逆;(2)反應(yīng)為放熱反應(yīng),可使用溶劑稀釋