心律失常的藥物治療研究進(jìn)展

心律失常的藥物治療研究進(jìn)展

在心血管疾病患者中，心律失常是最嚴(yán)重的疾病之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心臟疾病,如加快心力衰竭的進(jìn)展,而且還可導(dǎo)致患者突然死亡,嚴(yán)重威脅人類健康。據(jù)統(tǒng)計,中國每年約60萬人死于心源性猝死,其中90%以上由室性心動過速(簡稱室速)、心室顫動(簡稱室顫)、心房顫動(簡稱房顫)等惡性心律失常所致。而美國每年約39萬人死于惡性心律失常。缺血性心臟病是誘發(fā)室速、室顫等惡性心律失常的主要原因,大約占室速和室顫發(fā)生的65%。此外,心力衰竭也是惡性心律失常發(fā)生的重要原因,近80%嚴(yán)重心力衰竭患者存在室速和室顫。房顫則是最常見的慢性持續(xù)性心律失常,可引起血栓栓塞性疾病,增加患者的死亡率,可使中風(fēng)危險性升高4~5倍。目前,中國的房顫患者在800萬以上,而且隨著人口的老齡化,這一數(shù)字將繼續(xù)上升,房顫產(chǎn)生的危害也將進(jìn)一步加重。鑒于惡性心律失常的嚴(yán)重危害,人們應(yīng)深入研究其發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制,為其防治提供堅實(shí)的理論依據(jù)。心臟電信號傳導(dǎo)的基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞跨膜離子通道電流。心肌細(xì)胞鈉、鉀、鈣等離子通道順序開放并保持動態(tài)平衡是心臟正常工作的基礎(chǔ)。一些心律失常易感因素可通過影響鈉、鉀、鈣等離子通道功能,引起離子通道間平衡失調(diào),心肌電信號傳導(dǎo)紊亂,誘發(fā)心律失常的發(fā)生。1鉀通道與心率失衡1.1ito調(diào)節(jié)作用瞬時外向鉀電流(Ito)是復(fù)極早期的主要電流,決定動作電位平臺期起始的電位高度,影響平臺期其他電流的激活,與缺血性心律失常關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn),缺氧可以使犬心室肌細(xì)胞的Ito下調(diào)30%,將細(xì)胞外液pH值由7.4調(diào)至7.2后,犬心室肌的Ito也下調(diào)近35%。在冠脈結(jié)扎誘發(fā)犬心肌缺血時,Ito也顯著下調(diào),由(1218±175)pA降低到(869±135)pA。微環(huán)境失衡誘發(fā)的Ito失調(diào)在細(xì)胞微環(huán)境恢復(fù)正常后可以部分得到糾正,說明心肌梗死后缺氧和酸中毒等微環(huán)境改變是Ito下調(diào)的誘因之一,也是急性心肌梗死后心律失常發(fā)生的重要危險因素,該研究為缺血性心律失常的防治提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。Ito在房顫發(fā)生發(fā)展過程中扮演非常重要的角色。編碼Ito通道的KV4.3在瓣膜病房顫患者心臟上表達(dá)明顯下降。氯沙坦可以逆轉(zhuǎn)牽張刺激引起的心房肌細(xì)胞動作電位時程(APD)縮短、Ito下調(diào)、內(nèi)向整流鉀電流(IK1)上調(diào)和超快延遲整流鉀電流(IKur)上調(diào),這在一定程度上可以解釋氯沙坦等血管緊張素受體拮抗劑能有效降低房顫發(fā)生率的原因。Ito下調(diào)是對心房肌APD和有效不應(yīng)期縮短的一種補(bǔ)償,可調(diào)節(jié)心房肌APD和有效不應(yīng)期縮短的進(jìn)程。這些改變表明Ito下調(diào)是房顫時電重構(gòu)的一個重要因素。心肌肥厚和心力衰竭時室性心律失常發(fā)生率增加與Ito降低導(dǎo)致APD延長有關(guān)。女性心力衰竭患者較男性患者更易發(fā)生惡性心律失常,其原因與女性心力衰竭患者心室肌細(xì)胞Ito密度較低、APD延長有關(guān)。Ito下調(diào),APD延長,引起心肌細(xì)胞復(fù)極異常和早后除極,易引起室性心律失常,導(dǎo)致心源性猝死的發(fā)生。1.2抗心律失常藥物作用的機(jī)制快激活延遲整流鉀電流(IKr)是心律失常發(fā)生的重要靶點(diǎn)。人類ether-a-go-go相關(guān)基因(HERG)鉀通道蛋白由1159個氨基酸構(gòu)成,編碼IKr通道的α亞基。HERG鉀通道是抗心律失常藥作用的重要靶點(diǎn),如Ⅲ類抗心律失常藥胺碘酮、多非利特及某些中藥。研究顯示,抗病毒藥物槐果堿可以顯著抑制HERG電流,加速其失活、復(fù)活過程,但不影響HERG蛋白表達(dá),是HERG鉀通道新的抑制劑。HERG鉀通道發(fā)生變異,易產(chǎn)生致心律失常作用,誘發(fā)心源性猝死。因此,HERG鉀通道既是產(chǎn)生致命性心律失常的關(guān)鍵靶點(diǎn),也是抗心律失常藥物作用的重要靶位。大部分抗心律失常藥物對心肌細(xì)胞HERG/IKr通道都具有抑制作用,并且作用于該通道的C型失活狀態(tài),當(dāng)C型失活狀態(tài)消失后,藥物阻斷HERG/IKr通道的能力大大下降。但在缺血、pH值降低時,HERG鉀通道空間構(gòu)象發(fā)生改變,導(dǎo)致HERG鉀通道功能障礙,對奎尼丁等多數(shù)抗心律失常藥物敏感性下降,但此時這些藥物對鈉通道仍有明顯抑制作用,導(dǎo)致鈉、鉀和鈣通道平衡失調(diào),這是抗心律失常藥物致心律失常的原因之一。1.3腎動脈狹窄誘發(fā)心肌組織型心律失常慢激活延遲整流鉀電流(IKs)是參與心肌復(fù)極化的外向電流之一,在心肌動作電位Ⅲ期復(fù)極過程中起關(guān)鍵作用。心肌肥厚時鉀電流(IK)密度下降,激活減慢,失活加快,電生理實(shí)驗(yàn)顯示,IK密度下降以IKs密度下降為主,IKr減少或不變,導(dǎo)致APD延長。腎動脈狹窄誘發(fā)心肌肥厚時IKs在心外膜和心內(nèi)膜均顯著減少,其中心內(nèi)膜的IKs減少更明顯,而對IKr幾無影響。在部分結(jié)扎腹主動脈誘發(fā)家兔心力衰竭模型中,IKs在內(nèi)、中、外膜都顯著降低,其中在中膜降低更為明顯。APD延長為產(chǎn)生早后除極、遲后除極和尖端扭轉(zhuǎn)型室速等心律失常創(chuàng)造了前提條件,在某種觸發(fā)因素作用下易誘發(fā)心律失常。IKs通道開放與缺血誘發(fā)心律失常的發(fā)生相關(guān)。IKs通道阻斷劑chromanol293b能明顯延長梗死區(qū)心肌的APD并保持正性頻率依賴性,提示缺血梗死區(qū)心肌的IKs是增加的。1.4kir2.1/ik1基因回復(fù)突變致心肌梗死合并心臟病心肌病理變化IK1是心肌細(xì)胞主要的背景外向電流,參與維持細(xì)胞靜息膜電位和心肌細(xì)胞動作電位的終末復(fù)極。大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,IK1參與了許多病理性心律失常。Andersen-Tawil綜合征是調(diào)控Kir2.1/IK1通道基因KCNJ2突變所致,雖無心臟結(jié)構(gòu)改變,但室性心律失常發(fā)生率增加,71%患者出現(xiàn)QT間期延長,64%患者伴有室性心律失常。利用腺病毒轉(zhuǎn)基因技術(shù)將Kir2.1突變基因轉(zhuǎn)染成年豚鼠心肌細(xì)胞,由于IK1密度下降,出現(xiàn)APD延長,心律失常發(fā)生率增加。心肌缺血和心肌梗死時心律失常發(fā)生也與IK1下降有關(guān)。Almond等報道,大鼠心肌梗死區(qū)IK1減小20%。Pinto等證實(shí),犬心肌缺血區(qū)心內(nèi)膜下浦肯野纖維靜息電位降低,是IK1減小所致。這些都說明IK1在心律失常的發(fā)生中起重要作用,研究IK1有望發(fā)現(xiàn)新的安全有效的抗心律失常藥物。1.5選擇治療房顫藥物的靶點(diǎn)IKur是近年來發(fā)現(xiàn)的一種心肌重要復(fù)極化電流,由KV1.5編碼,只在人心房肌細(xì)胞中表達(dá),而在人心室肌細(xì)胞中不表達(dá),具有心房特異性,抑制IKur可延長心房肌有效不應(yīng)期,減慢心房率,而對心室電活動無明顯影響,在抑制房顫同時不誘發(fā)其他部位心律失常發(fā)生,因此被認(rèn)為是發(fā)展選擇性治療房顫藥物的靶點(diǎn)。乙酰膽堿激活鉀電流(IKAch)則是另外一種心房相對特異性的鉀通道,只存在于心房肌及房室結(jié)細(xì)胞上,對心房肌膜電位和動作電位復(fù)極具有調(diào)節(jié)作用,可以作為迷走神經(jīng)相關(guān)房顫的治療靶點(diǎn)。另外,M3受體與房性心律失常亦有一定關(guān)系,也是未來應(yīng)關(guān)注的一個領(lǐng)域。2鈣通道與心律失常2.1小鼠心肌相關(guān)基因mrna的表達(dá)高血糖是心律失常一個常見的危險因素,既往研究發(fā)現(xiàn)高血糖可引起心肌細(xì)胞離子通道的失衡。高糖培養(yǎng)液培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞后,L型鈣電流(ICaL)通道m(xù)RNA表達(dá)明顯增加,2型糖尿病大鼠心臟ICaL通道m(xù)RNA表達(dá)同樣高于正常大鼠。此外,糖尿病大鼠心肌鉀通道KV4.2mRNA表達(dá)降低,說明高血糖改變心肌細(xì)胞ICaL通道和IK通道的表達(dá),可能是高血糖易誘發(fā)心律失常的重要原因之一。2.2a+-k+-atp酶自身抗體心臟疾病患者體內(nèi)一些特殊的自身抗體常參與心律失常乃至猝死的發(fā)生。如Baba等發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病患者體內(nèi)存在抗Na+-K+-ATP酶的自身抗體,引起Na+-K+-ATP酶活性減低,誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣平衡的紊亂,最終導(dǎo)致室速和猝死。最近在擴(kuò)張型心肌病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了另外一種自身抗體———抗ICaL自身抗體,該抗體可使心室肌和心房肌細(xì)胞的ICaL增加,導(dǎo)致心肌細(xì)胞動作電位平臺期的延長及早期后除極的發(fā)生,觸發(fā)擴(kuò)張型心肌病患者心律失常及猝死的發(fā)生。2.3calsta家庭暴力機(jī)病血藥濃度與raasim3的聯(lián)系心肌雷諾丁受體2(RyR2)功能障礙引起的鈣滲漏在心力衰竭和心律失常的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。心力衰竭時,RyR2受體長期過磷酸化使calstabin2從RyR2復(fù)合體上解離下來,calstabin2的解離容易引起舒張期心肌肌漿網(wǎng)鈣滲漏,導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+循環(huán)紊亂,易出現(xiàn)心肌細(xì)胞遲后除極,并伴發(fā)心肌收縮功能障礙,進(jìn)而觸發(fā)了心力衰竭時惡性心律失常的發(fā)生。過表達(dá)calstabin2可以增加calstabin2與RyR2的親和力,明顯抑制異丙腎上腺素預(yù)處理和起搏誘導(dǎo)的快速型心律失常發(fā)生,鈣釋放頻率下降,鈣電流和鈣瞬態(tài)峰值也降低。因此,增加calstabin2表達(dá)可明顯抑制鈣滲漏引起的心律失常。3持續(xù)性ina的功能鈉通道電流(INa)可分為快INa和持續(xù)性INa,近年來在持續(xù)性INa功能研究方面取得了一些成果。相對于快INa,持續(xù)性INa通道的失活過程較慢,電流峰值約為快INa的1%,但電流持續(xù)時間長,影響心肌細(xì)胞動作電位去極化和平臺期的時程。持續(xù)性INa在心律失常發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用,可能成為心律失常防治的新靶點(diǎn)。缺血、缺氧可增加大鼠心室肌細(xì)胞持續(xù)性INa,大量鈉離子內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)鈉離子超載,鈉鈣交換增多,引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載,觸發(fā)心律失常。在人和犬心力衰竭模型心臟中,持續(xù)性INa明顯增強(qiáng),引起心肌細(xì)胞APD延長和早后除極,這是心力衰竭并發(fā)惡性心律失常的原因之一。雷諾嗪是一種抗心絞痛藥物,研究顯示,雷諾嗪可以逆轉(zhuǎn)海葵毒素Ⅱ引起的持續(xù)性INa增加,緩解心肌細(xì)胞鈉超載和鈣超載,抑制心律失常的發(fā)生。4減少室性心律失常通過減少心肌缺血、再灌注損傷、使用麻黃縫隙連接蛋白43(Cx43)是構(gòu)成心肌細(xì)胞間通道和縫隙連接的最基本蛋白質(zhì)之一,其不但在細(xì)胞通訊、代謝偶聯(lián)、早期胚胎發(fā)育及細(xì)胞分化過程中起作用,而且在心肌缺血、再灌注損傷及閏盤重構(gòu)過程中也起著重要的作用。Cx43表達(dá)減少可增加缺血性室性心律失常的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)Cx43與M3受體在結(jié)構(gòu)和功能上密切相關(guān),在心肌缺血時,兩者共定位發(fā)生變化,發(fā)生脫偶聯(lián),細(xì)胞間的電傳導(dǎo)異常,引起嚴(yán)重心律失常。Cx43在房性心律失常發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。房顫患者心房肌中Cx43表達(dá)顯著下降,提示心房Cx43重構(gòu)是房顫發(fā)生的病理基礎(chǔ)?？p隙連接蛋白40(Cx40)同樣參與了心律失常的發(fā)生。5lpc聚集與herg鉀通道脂質(zhì)與心臟正常電生理功能以及心律失常的發(fā)生相關(guān)。溶血磷脂酰膽堿(LPC)是細(xì)胞內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)物,在心肌缺血時急劇聚集,是致死性心律失常發(fā)生的誘因之一,其波動時相與所引發(fā)的心臟異常興奮性增高、遲后除極、觸發(fā)活動、折返及APD縮短等相一致。研究表明,LPC聚集引起的心律失常與HERG鉀通道密切相關(guān)。LPC可明顯改變HERG鉀通道電流的活動,進(jìn)而影響心律失常的發(fā)生發(fā)展。另外,鞘磷脂代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺通過影響自由基的活性而影響HERG鉀通道功能,是誘發(fā)心律失常的另一機(jī)制。6mirna的表達(dá)小分子RNA(microRNA,miRNA)是一種長度約22個核苷酸的非編碼RNA,廣泛分布于動物、植物、微生物等有機(jī)體中,Lee等于1993年首次在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)。miRNA的編碼基因通常存在于基因的內(nèi)含子區(qū)和基因間區(qū),在細(xì)胞核內(nèi)由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成較大的pri-miRNA,隨后在Drosha酶的作用下生成約70個核苷酸的發(fā)夾狀、部分互補(bǔ)的單鏈pre-miRNA,在核輸出因子的作用下進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中,并在Dicer酶的作用下剪切成為非成熟的雙鏈miRNA,然后解旋成為單鏈成熟的miRNA,miRNA與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RISC)形成復(fù)合體后通過與靶mRNA的3′UTR區(qū)不完全互補(bǔ)結(jié)合,可以有效地抑制靶mRNA的翻譯過程。miRNA對機(jī)體生長、發(fā)育等生命活動具有重要的調(diào)節(jié)作用。近年來大量的研究顯示,miRNA參與了腫瘤、心腦血管疾病和感染等疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。miRNA參與了惡性心律失常的發(fā)生。在大鼠心肌梗死和臨床心肌梗死患者的心室中都發(fā)現(xiàn)心肌特異性的miRNA,即miR-1表達(dá)升高。外源性給予miR-1可誘發(fā)大鼠缺血性心律失常的發(fā)生,miR-1的反義核苷酸可對抗其誘發(fā)的心律失常。轉(zhuǎn)基因動物實(shí)驗(yàn)也證明此結(jié)果。GJA1和Cx43是miR-1升高誘發(fā)心律失常的靶點(diǎn)。該發(fā)現(xiàn)為心源性猝死的防治帶來希望,該研究為2007年生命科學(xué)領(lǐng)域“十大進(jìn)展”之一。miR-1過表達(dá)還將增加心肌細(xì)胞內(nèi)向的鈣電流,促進(jìn)心肌細(xì)胞的鈣釋放頻率,提高興奮收縮偶聯(lián)而誘發(fā)心律失常。煙草中的成分尼古丁下調(diào)miR-133和miR-590的表達(dá),同時與房顫關(guān)系密切的TGF-β和TGF-βⅡ型受體表達(dá)明顯升高,miR-133通過調(diào)節(jié)TGF-β、miR-590通過調(diào)節(jié)TGF-βⅡ型受體參與了心律失常的發(fā)生。該研究提出了防治心房重構(gòu)的新策略,將激發(fā)和拓展這個非常有趣的創(chuàng)新領(lǐng)域的進(jìn)一步研究。β腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾抗心律失常與調(diào)節(jié)miR-1有關(guān)。近日發(fā)現(xiàn),普萘洛爾降低心肌梗死大鼠死亡率,并降低心肌缺血后miR-1的上調(diào)。普萘洛爾可通過調(diào)節(jié)Kir2.1/IK1通道和Cx43表達(dá)而減輕心肌缺血損傷。普萘洛爾通過抑制β腎上腺素受體-cAMP-PKA信號通路和血清反應(yīng)因子(SRF)表達(dá)而調(diào)節(jié)miR-1水平。激活β腎上腺素受體將增加miR-1表達(dá),誘發(fā)缺血性心律失常,拮抗β腎上腺素受體則可抑制miR-1,保護(hù)缺血心臟。丹參酮ⅡA是傳統(tǒng)丹參的有效成分,長期使用具有抗缺血性心律失常和抑制心源性猝死的作用,但其內(nèi)在機(jī)制仍不清楚。研究顯示,丹參酮ⅡA能降低缺血引起的心律失常和大鼠心肌梗死的死亡率,并能夠恢復(fù)由缺血引起的IK1下降及其蛋白表達(dá)下調(diào),而Ⅰ類抗心律失常藥物奎尼丁則進(jìn)一步抑制Kir2.1/IK1通道。丹參酮ⅡA通過抑制SRF而影響miR-1上調(diào),發(fā)揮其治療心律失常及預(yù)防猝死的作用,相反奎尼丁則不能下調(diào)miR-1表達(dá)。這些結(jié)果提示miRNA可能是一個潛在的防治缺血性心律失常的新靶點(diǎn)。在某些病理狀態(tài)下,miRNA可以進(jìn)入血液引起循環(huán)中miRNA含量升高,因此miRNA可能會成為某些疾病的診斷指標(biāo)。新近研究顯示,急性心肌梗死患者血漿中miR-1水平顯著高于非急性心肌梗死患者。循環(huán)中miR-1增加與患者年齡、性別、高血壓、糖尿病等急性心肌梗死的既定生物標(biāo)志物無關(guān),但與患者的QRS波有關(guān)。這些結(jié)果說明,循環(huán)中miR-1升高是一種新的獨(dú)立的急性心肌梗死診斷標(biāo)志物。心律失常發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)是心臟離子通道異常、通道缺失或編碼通道蛋白的基因缺失引起興奮性、傳導(dǎo)性和自律性異常。研究發(fā)現(xiàn),miRNA調(diào)控心臟離子通道表達(dá),例如Kir2.1/IK1,HCN2/HCN4/If,HERG/IKr,KvLQT1/IKs,KCNE1/minK/IKs。miRNA上調(diào)或下調(diào)可以改變心臟離子通道表達(dá),是心臟電生理分子基礎(chǔ)研究的又一個新發(fā)現(xiàn)。其中關(guān)于miR-1調(diào)控缺血性心律失常發(fā)生的研究被IonChannel雜志評為2007年最有影響力的百篇離子通道論文之一。miRNA引起離子通道轉(zhuǎn)錄后抑制,可能是心肌肥厚、心力衰竭和心肌缺血時致死性心律失常發(fā)生的基礎(chǔ),是離子通道疾病發(fā)生、發(fā)展的一個新機(jī)制,為制定新的治療策略提供了理論基礎(chǔ)。7民藥激化產(chǎn)物治療可能引起心律失常的發(fā)生心臟M3受體的發(fā)現(xiàn)及其功能研究是近年來心血管藥理學(xué)研究的一大進(jìn)展。在實(shí)驗(yàn)中,人們發(fā)現(xiàn)膽堿可以介導(dǎo)心房肌細(xì)胞產(chǎn)生一種新的延遲整流性鉀電流,即M3受體介導(dǎo)的延遲整流鉀電流(IKM3)。M3受體拮抗劑4-單磷酸脫氧腺苷(4-DAMP)可加重心肌缺血大鼠室性心律失常,M3受體激動劑膽堿明顯減少室性心律失常發(fā)生率。這一研究不僅為M3受體與心律失常有密切關(guān)系提供了直接證據(jù),而且表明通過激動M3受體可以治療某些心律失常。進(jìn)一步研究證實(shí),激動M3受體可抑制心律失常的發(fā)生,通過重復(fù)給予烏頭堿和氯化鋇可以降低大鼠對心律失常的易感性,在此過程中M3受體表達(dá)上調(diào),而給予M3受體拮抗劑4-DAMP可以對抗烏頭堿和氯化鋇預(yù)處理產(chǎn)生的積極作用,說明激動M3受體對心律失常具有治療作用。激動M3受體還可抑制烏頭堿和哇巴因誘發(fā)的大鼠心室肌鈣超載和鈣電流增加,給予M3受體拮抗劑4-DAMP可逆轉(zhuǎn)M3受體的上述作用,說明M3受體對心肌鈣處理系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn),M3受體能夠調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的表達(dá),影響心肌缺血時閏盤重構(gòu),進(jìn)而參與缺血心肌重構(gòu)。激活M3受體還可誘導(dǎo)晚期心肌缺血預(yù)適應(yīng),通過影響ICaL降低缺血誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣升高,抑制缺血導(dǎo)致的Cx43的去磷酸化,調(diào)節(jié)HSP70和COX-2的表達(dá),從而減輕缺血所致的心律失常和減小缺血再灌所致的梗死面積。此外,M3受體與PKC-ε之間存在相互調(diào)節(jié)作用,缺血情況下M3受體能夠激活PKC-ε,同時,PKC-ε的易位激活參與M3受體的磷酸化過程。以上研究證實(shí),M3受體在心肌缺血、缺血預(yù)適應(yīng)、心律失常中發(fā)揮重要作用,是心肌保護(hù)和抗心律失常的新靶點(diǎn)。8血管緊張素at1受體調(diào)節(jié)的ikr電流的表達(dá)AT1受體為血管緊張素Ⅱ受體的一個亞型,主要分布于血管平滑肌、心肌等組織,介導(dǎo)了血管緊張素Ⅱ在心臟和血管的多種病理生理作用,在心律失常發(fā)生中亦具有重要作用。胚胎期心房肌細(xì)胞過表達(dá)AT1受體可導(dǎo)致心肌細(xì)胞增生,出生時小鼠心房擴(kuò)大,出生后表現(xiàn)出嚴(yán)重的心動過緩,或者在幾周內(nèi)死亡。血管緊張素Ⅱ濃度依賴性抑制IKr電流,使心肌細(xì)胞APD50和APD90顯著延長,而AT1受體拮抗劑氯沙坦可逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ引起的鉀電流抑制。在表達(dá)HERG鉀通道的HEK293細(xì)胞上,血管緊張素Ⅱ同樣可以抑制HERG通道,并明顯延遲該通道激活、失活和復(fù)活過程。這提示AT1受體介導(dǎo)了血管緊張素