病理生理學(xué)-凝血與抗凝血平衡紊亂

1病理生理學(xué)病理生理學(xué)

（Pathophysiology）

第十四章凝血與抗凝血平衡紊亂

（Imbalanceofcoagulationandanticoagulation）2

病理生理學(xué)凝血與抗凝血的平衡3

病理生理學(xué)血管痙攣血小板血栓形成血液凝固抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血

纖溶生理性止血4第一節(jié)凝血系統(tǒng)功能異常

病理生理學(xué)一、凝血系統(tǒng)的激活5

病理生理學(xué)外源性凝血系統(tǒng)ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊TFCa2+ⅦaⅦⅫa，ⅩaTF-Ⅶa復(fù)合物組織因子途徑抑制物

（tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）6

病理生理學(xué)肝素TFPI+FⅩa-TFPI復(fù)合物

FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)7

病理生理學(xué)ⅫⅫa膠原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+1.2.3.Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物XIIIXIIIa

Ca2+共同凝血途徑的三個(gè)階段1.凝血酶原激活物的形成

FX激活成FXa，進(jìn)而形成凝血酶原激活物2.凝血酶的形成凝血酶原（FII）激活成凝血酶（FIIa）3.纖維蛋白的形成

纖維蛋白原（Fbg）轉(zhuǎn)變成纖維蛋白（Fbn）8

病理生理學(xué)二、凝血因子的異常（一）與出血傾向有關(guān)的凝血因子異常1.遺傳性血漿凝血因子缺乏血友病、血管性假血友病2.獲得性血漿凝血因子減少VitK缺乏或嚴(yán)重肝病導(dǎo)致凝血因子合成減少（二）與形成血栓傾向有關(guān)的凝血因子異常凝血和抗凝成分基因的改變；病理因素下的凝血因子濃度增加均能引起血栓9

病理生理學(xué)血友病是一組由于遺傳性凝血酶原激活物生成障礙造成的出血性疾病。包括：

血友病A（Ⅷ缺乏癥）血友病B（Ⅸ缺乏癥）血友病C（Ⅺ缺乏癥）血友病A是典型的性染色體（X染色體）隱性遺傳疾病表現(xiàn)：內(nèi)出血，創(chuàng)傷后出血不止10

病理生理學(xué)歐洲皇室血友病遺傳圖11

病理生理學(xué)血管性假血友病病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏12

病理生理學(xué)platelet

vWFvWFGPⅠb-Ⅸ-ⅤGPⅡb/Ⅲaactivated13第二節(jié)抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常

病理生理學(xué)抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常14

病理生理學(xué)抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶一、抗凝系統(tǒng)功能異常（一）抗凝血酶-Ⅲ減少或缺乏AT-Ⅲ缺乏、異常癥通?？僧a(chǎn)生反復(fù)性、家族性深部靜脈血栓癥。15

病理生理學(xué)（一）抗凝血酶-Ⅲ減少或缺乏1.遺傳性缺乏

AT-Ⅲ基因位于1號(hào)染色體，約19Kb。由于遺傳因素引起的AT-Ⅲ基因變異，可導(dǎo)致AT-Ⅲ缺乏、異常癥的發(fā)生。16

病理生理學(xué)一、抗凝系統(tǒng)功能異常2.獲得性缺乏17

病理生理學(xué)（一）抗凝血酶-Ⅲ減少或缺乏合成減少丟失、消耗增多E腸道吸收蛋白障礙肝臟功能障礙外服雌激素腎病患者丟失AT-Ⅲ18

病理生理學(xué)（二）蛋白C和蛋白S缺乏內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶滅活FⅤa，F(xiàn)Ⅷa蛋白S＋＋血栓調(diào)節(jié)蛋白TM凝血酶（1）蛋白C缺乏、異常癥：PC缺乏、異常癥屬常染色體顯性遺傳，包括數(shù)量缺乏和結(jié)構(gòu)異常。臨床上多發(fā)生深部靜脈血栓癥。（2）蛋白S缺乏、異常癥：PS是APC分解FVa、FⅧa的輔助因子。PS缺乏、異常癥往往可導(dǎo)致深部靜脈的血栓形成傾向。19

病理生理學(xué)1.遺傳性缺乏和APC抵抗

（3）APC抵抗：1）定義：正常情況下，若在血漿中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)。但一部分靜脈血栓患者的血漿標(biāo)本，若想獲得同樣的APTT延長(zhǎng)時(shí)間，則必須加入比正常時(shí)更多的APC，通常將這一現(xiàn)象稱為APC抵抗。2）原因：抗PC抗體、PS缺乏和抗磷脂抗體以及FV或FⅧ基因突變。20

病理生理學(xué)1.遺傳性缺乏和APC抵抗

2.獲得性缺乏PC和PS缺乏的原因：VitK缺乏或應(yīng)用VitK拮抗劑等嚴(yán)重肝病、肝硬化等口服避孕藥、妊娠等情況21

病理生理學(xué)22

病理生理學(xué)二、纖溶系統(tǒng)功能異常纖溶酶原纖溶酶纖溶酶原激活物降解纖維蛋白水解凝血酶、凝血因子纖溶抑制物（PAI-1等）＋-內(nèi)源性凝血時(shí)PK分解產(chǎn)生激肽釋放酶外源性凝血時(shí)產(chǎn)生的tPA和uPA1.遺傳性纖溶功能亢進(jìn)2.獲得性纖溶功能亢進(jìn)（1）器官嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)釋放大量纖溶酶原激活物（2）某些惡性腫瘤可釋放大量tPA入血（3）肝功障礙時(shí)合成PAI減少及tPA滅活減少（4）DIC時(shí)可產(chǎn)生繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)（5）溶栓療法時(shí)，溶栓藥物等可引起纖溶亢進(jìn)23

病理生理學(xué)（一）纖溶功能亢進(jìn)引起的出血傾向1.遺傳性纖溶功能降低PAI-1基因多態(tài)性改變、先天性纖溶酶原異常癥2.獲得性血漿纖溶活性降低血栓前狀態(tài)，動(dòng)、靜脈血栓形成性疾病，高脂血癥，缺血性中風(fēng)及口服避孕藥等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纖溶功能降低的表現(xiàn)。24

病理生理學(xué)（二）纖溶功能降低與血栓形成傾向25

病理生理學(xué)血栓形成相關(guān)的先天性異?？鼓蜃拥拖翧T-Ⅲ缺乏、異常癥PC缺乏、異常癥PS缺乏、異常癥APC抵抗（肝素輔因子Ⅱ缺乏、異常癥）纖溶功能低下異常纖溶酶原血癥低纖溶酶原血癥組織纖溶酶原激活物釋放障礙組織纖溶酶原激活物抑制物-1增多癥其他異常纖維蛋白原血癥凝血酶原變異癥同型半胱氨酸尿癥富組氨酸糖蛋白缺乏癥26第三節(jié)血管、血細(xì)胞的異常

病理生理學(xué)血管及各種血細(xì)胞在機(jī)體的凝血與抗凝平衡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。27

病理生理學(xué)血管、血細(xì)胞的異常（一）血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用1.VEC正常時(shí)不表達(dá)TF2.生成PGI2，NO，及ADP酶等擴(kuò)血管物質(zhì)，抑制PLT聚集3.產(chǎn)生tPA，uPA等

纖溶酶原激活物28

病理生理學(xué)一、血管的異常（一）血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用4.抗凝作用（1）產(chǎn)生TFPI、α2巨球蛋白（2）表達(dá)TM（3）表達(dá)肝素樣物質(zhì)29

病理生理學(xué)一、血管的異常1.血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷血液中的各種變化可直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放TF，減少TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物質(zhì)的產(chǎn)生。2.血管壁結(jié)構(gòu)的損傷（1）先天性血管壁異常：遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、單純性紫癜。（2）獲得性血管損傷：Ⅰ型、Ⅲ型超敏反應(yīng)導(dǎo)致血管損傷。30

病理生理學(xué)（二）血管的異常（一）血小板在凝血中的作用及其異常1.血小板在凝血中的作用2.血小板異常（1）血小板數(shù)量異常1）血小板減少2）血小板增多（2）血小板功能異常31

病理生理學(xué)二、血細(xì)胞的異常1.黏附（adhesion）32

病理生理學(xué)血小板在凝血中的作用血管內(nèi)皮損傷內(nèi)皮下膠原暴露血小板與膠原結(jié)合血小板被膠原、凝血酶、ADP和TXA2等激活2.聚集（aggregation）血小板相互結(jié)合，形成血小板止血栓，起到初步的止血作用。33

病理生理學(xué)血小板在凝血中的作用

未活化的血小板活化的血小板3.吸附（adsorption）懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面，形成凝血塊。4.收縮（constriction）借助于血小板中肌動(dòng)蛋白的收縮，使凝血塊回縮，逐漸形成堅(jiān)固血栓。34

病理生理學(xué)血小板在凝血中的作用血小板減少少于100×109/L生成障礙破壞或消耗增多分布異常35

病理生理學(xué)血小板增多多于400×109/L原發(fā)性增多

慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、早期骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等繼發(fā)性增多

急性感染、溶血等，某些癌癥病人

36

病理生理學(xué)血小板功能的異常37

病理生理學(xué)

遺傳性

獲得性巨大血小板綜合征GPⅡb/Ⅲa先天異常：Glanzmann血小板無(wú)力癥

血小板功能降低：尿毒癥、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等

血小板功能增強(qiáng)：血栓前狀態(tài)、血栓性疾病、糖尿病等白細(xì)胞增多時(shí)阻塞毛細(xì)血管，導(dǎo)致微循環(huán)障礙激活的白細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，使內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放大量組織因子，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)白細(xì)胞激活的酶類可損傷血管基底膜和基質(zhì)急性白血病早期40%患者可有出血傾向38

病理生理學(xué)（二）白細(xì)胞異常紅細(xì)胞數(shù)量的增多使血液黏滯度增高紅細(xì)胞釋放ADP增多促進(jìn)血小板的聚集紅細(xì)胞的大量破壞可發(fā)生DIC

39

病理生理學(xué)（三）紅細(xì)胞異常40第四節(jié)彌散性血管內(nèi)凝血

病理生理學(xué)

彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物質(zhì)入血，凝血因子和血小板被激活，凝血酶增多，微循環(huán)中形成廣泛的微血栓，繼而因凝血因子和血小板大量消耗，引起繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能增強(qiáng)，機(jī)體出現(xiàn)以凝血功能障礙為特征的病理過(guò)程。主要臨床表現(xiàn)為出血、休克、器官功能障礙和微血管病性溶血性貧血等，是一種危重的綜合征。41

病理生理學(xué)彌散性血管內(nèi)凝血42

病理生理學(xué)DIC凝血與抗凝的變化過(guò)程（一）DIC的常見(jiàn)病因43

病理生理學(xué)一、DIC的常見(jiàn)病因和發(fā)病機(jī)制

類型主要疾病

感染性疾病革蘭氏陰性或陽(yáng)性菌感染、敗血癥等；病毒性肝炎、流行性出血熱、病毒性心肌炎等腫瘤性疾病胰腺癌、結(jié)腸癌、食道癌、膽囊癌、肝癌、胃癌、白血病、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、

絨毛膜上皮癌、卵巢癌、子宮頸癌、惡性葡

萄胎等（一）DIC的常見(jiàn)病因44

病理生理學(xué)一、DIC的常見(jiàn)病因和發(fā)病機(jī)制

類型主要疾病婦產(chǎn)科疾病流產(chǎn)、妊娠中毒癥、子癇及先兆子癇、胎盤

早期剝離、羊水栓塞、子宮破裂、宮內(nèi)死胎、

腹腔妊娠、剖腹產(chǎn)手術(shù)等創(chuàng)傷及手術(shù)嚴(yán)重軟組織創(chuàng)傷、擠壓傷綜合征、大面積燒傷、前列腺、肝、腦、肺、胰腺等臟器大手術(shù)、器官移植術(shù)等1.組織損傷，TF釋放，外源性凝血系統(tǒng)激活創(chuàng)傷，燒傷，大手術(shù)，產(chǎn)科意外、腫瘤組織壞死，白血病細(xì)胞破壞45

病理生理學(xué)（二）DIC的發(fā)病機(jī)制2.血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,凝血、抗凝調(diào)控失調(diào)（1）膠原暴露，可激活FⅫ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，并可激活激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)DIC的發(fā)生（2）損傷的VEC釋放TF，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)（3）產(chǎn)生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低（4）NO、PGI2、ADP酶產(chǎn)生減少，抑制PLT黏附，活化和聚集的功能降低（5）VEC的抗凝作用降低46

病理生理學(xué)（二）DIC的發(fā)病機(jī)制3.血細(xì)胞大量破壞，血小板被激活（1）RBC破壞，釋放大量ADP，促進(jìn)血小板黏附，聚集（2）WBC破壞，釋放TF樣物質(zhì)，WBC受刺激表達(dá)TF（3）PLT黏附、聚集、激活，促進(jìn)凝血47

病理生理學(xué)（二）DIC的發(fā)病機(jī)制4.促凝物質(zhì)釋放入血（1）急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原（2）蛇毒激活FⅤ，F(xiàn)Ⅹ等，促進(jìn)DIC發(fā)生（3）腫瘤細(xì)胞分泌促凝物質(zhì)（4）羊水中含有組織因子樣物質(zhì)（5）內(nèi)毒素刺激VEC表達(dá)TF，損傷VEC48

病理生理學(xué)（二）DIC的發(fā)病機(jī)制感染時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用于VEC可使TF表達(dá)增加；而同時(shí)又可使VEC上的TM、HS的表達(dá)明顯減少內(nèi)毒素可損傷VEC，同時(shí)釋放血小板激活劑，促進(jìn)血小板的活化、聚集白細(xì)胞激活可釋放炎癥介質(zhì)，損傷VEC，使其抗凝功能降低細(xì)胞因子可使血管VEC產(chǎn)生tPA減少，而PAI-1產(chǎn)生增多49

病理生理學(xué)嚴(yán)重感染引起DIC的發(fā)病機(jī)制（一）單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物質(zhì)清除纖溶酶，F(xiàn)DP，內(nèi)毒素等壞死組織，細(xì)菌等“封閉”其功能全身性Shwartzman反應(yīng)50

病理生理學(xué)二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素蛋白C、AT-Ⅲ、纖溶酶原等合成減少凝血因子的滅活障礙肝細(xì)胞壞死，釋放TF51

病理生理學(xué)（二）肝功能嚴(yán)重障礙妊娠3周始血小板、凝血因子增多，抗凝物質(zhì)減少酸中毒時(shí)凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加強(qiáng)，肝素抗凝活性減弱52

病理生理學(xué)（三）血液高凝狀態(tài)休克導(dǎo)致微循環(huán)障礙巨大血管瘤時(shí)微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流低血容量時(shí)，肝、腎抗凝和纖溶功能受損53

病理生理學(xué)（四）微循環(huán)障礙（一）分期54

病理生理學(xué)三、DIC的分期和分型分期凝血狀態(tài)表現(xiàn)高凝期凝血酶增多微血栓形成消耗性低凝期凝血因子，血小板因消耗而減少；纖溶系統(tǒng)激活血液低凝出血繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期纖溶系統(tǒng)活躍纖溶酶大量產(chǎn)生，F(xiàn)DP形成出血明顯1.按DIC發(fā)生快慢分型急性型亞急性型慢性型2.按DIC的代償情況分型失代償型代償型過(guò)度代償型55