藥劑學課件：第十章 多劑量給藥藥物動力學

1LOGO11-1簡介11-2多劑量給藥的動力學研究11-3多劑量給藥后穩(wěn)態(tài)血藥濃度的表征11-4多劑量給藥后藥物體內(nèi)的累積10-5首劑量和維持劑量Chapter11

多劑量給藥藥物動力學2LOGO11-1簡介一次用藥

(iv,po,im)

由ADME決定的血藥濃度

藥理作用與有限的作用時間在許多疾病的臨床治標中，為有滿意的(最大的)臨床效果，需要：⑴僅可能長的作用時間；⑵在不產(chǎn)生過大的血藥濃度波動或藥物累積的前提下，血藥濃度超過最小有效血藥濃度或維持治療血藥濃度之內(nèi)(理想)血藥濃度vs.療效3LOGO抗生素強心劑如

digoxin抗癲癇藥物如

phenytoin激素—

超過最小有效血藥濃度—

狹窄的有效血藥濃度范圍DrugsAveragerangeoftherapeuticdruglevelDigoxin0.8–2.0ng/mlGentamicin2-10mg/mlLidocaine1–4mg/mlLithium0.4–1.4mEq/LPhenytoin10–20mg/mlPhenobarbitol10–30mg/mlProcainamide4–8mg/mlQuinidine3–6mg/mlTheophylline10–20mg/mlTable11-1.Normalrangeofthetherapeuticlevelsofsomedrugs4LOGO能達到持續(xù)藥理作用的給藥方式：

靜脈滴注—

調(diào)控

k0

多劑量給藥方案amultiple-dosingregimen—選擇

(i)給藥劑量(afixeddose),與

(ii)給藥頻率

(thetimeintervalbetweendoses,t)timestartatt=0t2t3tX0X0X0X05LOGO11-2多劑量給藥的動力學研究線性動力學重疊原理Principleofsuperposition——假設在連續(xù)用藥時前次的用藥對以后給藥后的藥物動力學不產(chǎn)生1.多次靜脈注射的動力學asingleivbolusinjectionofone-compartmentdrug6LOGOmultipleivbolusinjection1stdose2nddose3rddose7LOGO……nthdose等比級數(shù)8LOGO因此,在第

n次

t中kel(t1/2)tnX0

Vd9LOGOCn,maxCn,min10LOGO(1)(2)多劑量函數(shù)(3)Cn→Css,steady-statelevels達穩(wěn)態(tài)后血藥濃度或穩(wěn)態(tài)血濃rateofoutput=rateofinput11LOGO(4)2.多劑量給藥后血藥濃度經(jīng)時函數(shù)表達式asingleivbolusinjectionofone-compartmentdrugsmultipleivbolusinjectionofone-compartmentdrugs(X0,Vd,kel)(X0,Vd,kel,t,n)12LOGO單次給藥的藥動學公式？A.靜注給藥one-compt.drugstwo-compt.drugsB.以一級吸收為特征的口服給藥one-compt.drugstwo-compt.drugsli:相關過程的表觀一級速度常數(shù)13LOGOsingledosingmultipledosing(1)ivbolusinjection,ivA.one-compt.drugss.d.m.d.s.s.(n→∞)B.two-compt.drugs14LOGO(2)oraldosing,poA.one-compt.drugss.d.m.d.s.s(n→∞)B.two-compt.drugss.d.m.d.s.s.(n→∞)15LOGO11-3多劑量給藥后穩(wěn)態(tài)血藥濃度的表征1.單室模型藥物(t,X0)穩(wěn)態(tài)血藥濃度最大值和最小值A.iv在一個

t內(nèi)C0:首劑量給藥后的初始濃度16LOGOB.po(forwardtopage19)17LOGO在一固定的

t內(nèi)18LOGO(forwardtopage17)t19LOGO2.多劑量給藥達穩(wěn)態(tài)后在一個t內(nèi)AUC(1)s.d.(2)m.d.因此,20LOGOt··········(3)穩(wěn)態(tài)時計算一個內(nèi)t的

AUC——梯形法trapezoidalrule21LOGO(4)生物等效性研究工作中采用多劑量給藥方法單次給藥，速釋產(chǎn)品

正常健康受試志愿者

單次

隨機分配給藥

相隔清洗期(washoutperiod)的交叉給藥方式

緩釋產(chǎn)品—除了應進行單次給藥的生物等效性研究之外，還須進行多劑量給藥的生物等效性研究工作以便于驗證體內(nèi)的生物等效性

病人已經(jīng)接受藥物(如激素替代)治療—

在無會中斷藥物治療的清洗期情況下，可同時進行多劑量給藥的生物等效性研究工作22LOGOProductAProductBMultiple-dosingbioequivalencestudycomparingthebioavailabilityofdrugproductBtothebioavailabilityofdrugproductA.ThearrowrepresentsthestartoftherapywithdrugproductB.23LOGO優(yōu)點：i)

患者可自身做對照;ii)

患者能維持最低血藥濃度；iii)

多次給藥后樣品中藥物濃度水平較高，有利于提高分析準確性缺點：i)

耗時以便達到s.s.ii)

有時需要較多的樣品以便確認s.s.為確認多次用藥后已達穩(wěn)態(tài)—

通常要連續(xù)三天測定Cmin

(或

Cmax)先決條件：—

(長期)藥物體內(nèi)處置應符合線性動力學24LOGO3.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度或平均坪濃度themeanplasmalevelatsteadystate25LOGO注意:26LOGO27LOGO1)one-compartmentdrugsA.ivbolusinjectionB.podosing2)two-compartmentdrugsA.ivbolusinjection28LOGOB.podosingInsummary29LOGO30LOGO31LOGO32LOGO4.重復給藥達穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量平均值∴維持劑量

(dose/dosageinterval)33LOGO即重復給藥達穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量平均值等于維持劑量的

1.44×t1/2

倍.即重復給藥達穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量平均值等于以消除半衰期為時間單位內(nèi)所使用劑量的1.44

倍.34LOGOsteadystate5.血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的某一分數(shù)或比例所需的時間35LOGO1)多劑量給藥第n個t中平均血藥濃度atheoreticalconstant定義n=1,n→∞,36LOGO2)血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的某一分數(shù)或比例(fss)所需的時間one-compt.drugsi)iv37LOGOii)po38LOGO與給藥途經(jīng)無關,

n,kel(t1/2),及t血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的某一分數(shù)或比例(fss)所需的時間nt

是達到一fss所需的時間t

是給藥間隔39LOGO回憶:ivconstantinfusionnt

(inmultipledosageregimens)

ort(inivinfusion)t1/2和

fss決定——

皆是達到f

ss所需時間與X0,t,和n無關fssNumberoft1/250175287.53903.32954.32996.65Table11-2.nttoreachafraction(fss)quasi-steady-statelevels40LOGO11-4多劑量給藥后藥物體內(nèi)的蓄(累)積Drugaccumulationsingledosagevsmultipledosage達穩(wěn)態(tài)時藥物在體內(nèi)的蓄(累)積程度蓄(累)積系數(shù)(因子)(R)R定義——在給定的X0

和t條件下,R是在達到穩(wěn)態(tài)后任一時刻濃度與第一個t內(nèi)相應濃度之比(1)ivbolusinjection41LOGO(2)po42LOGO與給藥途經(jīng)無關，蓄積系數(shù)(R)僅由k1/2和t決定，不受X0與n和影響無關43LOGO10-5首劑量loadingdose和維持劑量maintenancedose回憶:ivconstantinfusion4.32t1/2C→95%CssXL=Css×VdCssk0=Css×CL1.簡介44LOGOnt=4.32t1/2→fss=95%1st

t2nd

t3rd

tX0→Cn→全效

?→部分藥效

?→無效

?X0

t45LOGO

首劑量(Loadingdose)

維持劑量(Maintenancedose)?負荷劑量,ivinfusion首劑量XL—

減少藥物起效時間(即產(chǎn)生最小有效濃度MEC所需的時間)—在盡可能短的時間達到MEC；或在

1st

t內(nèi)就產(chǎn)生療效同時確保安全性MEC維持劑量

XM—在使用首劑量后,采用(一系列)維持劑量來維持首劑量所產(chǎn)生的療效?

k0,ivinfusion解釋:使用XL在經(jīng)過4t1/2后對由XM

所決定的平均穩(wěn)態(tài)血濃無影響46LOGO2.多劑量給藥方案設計中首劑量

(XL)、維持劑量(XM)和

t

的估算

(pages244-248)XL,XM,t有效性與安全性(1)Method1(pages244-248)—

根據(jù)有效血濃范內(nèi)的最小或目標血藥濃度計算XL,XM,tminimumeffectiveconc.(MEC)effectivetherapeuticconc.≥A.ivbolusinjection→療效在1st

t內(nèi)minimumtoxicconc.(MTC)＜47LOGO在使用XL后，如果按照固定的t，反復使用

XM

假設或令48LOGOB.podosing如假設因為

kel＜kaInsummary,i)Ift=t1/2,(ivandpo)(t>7t1/2(ka))49LOGOeg,adrugwithahalf-lifeof6hr