藥物化學(xué)第十一章 激素類藥物

第十一章激素類藥物hormonedrugs第二節(jié)肽類激素類藥物第三節(jié)甾體激素1.3.第一節(jié)前列腺素類藥物2.激素（荷爾蒙）是由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細胞分泌的一類高效生物活性物質(zhì)，它直接進入血液或淋巴液到達靶部位而起作用。一種激素只能作用于某一或某些特定的器官或組織，稱為靶器官或靶組織。在這些器官或組織中存在著接受激素信息的蛋白質(zhì)，即激素受體。激素通過與受體結(jié)合而產(chǎn)生生理作用。激素具有調(diào)節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育、神經(jīng)信號傳導(dǎo)、生殖等重要生命活動的作用。激素的活性非常高，一些激素在血液中的濃度僅為10-10mol/L，就能檢測出較為明顯的生理活性。在體內(nèi)通過酶的作用而代謝失活。只有結(jié)構(gòu)、作用、合成和代謝的研究非常清楚，性質(zhì)相對穩(wěn)定，有治療價值且能工業(yè)生產(chǎn)的激素，才能作為藥用。過多：巨人癥過少：侏儒癥過多：低血糖過少：糖尿病過多：心悸、多汗過少：肥胖、嗜睡生長激素胰島素甲狀腺素第一節(jié)前列腺素類藥物prostaglandindrugs前列腺素（prostaglandins，PGs）是一類含20個碳原子，具有五元脂環(huán)，帶有兩個側(cè)鏈（上側(cè)鏈七個碳原子、下側(cè)鏈八個碳原子-“七上八下”）的一元脂肪酸。根據(jù)分子中五元脂環(huán)上取代基（主要是羥基及氧）的不同，將PG分為A、B、C、D、E、F等六種類型，用PGA、PGB、…、PGE、PGF表示；分子中側(cè)鏈的雙鍵數(shù)，則標在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上側(cè)鏈和下側(cè)鏈分別有一個雙鍵，則稱為PGE2或PGF2；再根據(jù)五元脂環(huán)上9位的立體情況，在命名時于數(shù)字之后再加上α、β。

PGE和PGF類衍生物可使婦女子宮強烈收縮，可用于終止妊娠和催產(chǎn)；PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保護胃壁細胞，可以用于治療胃潰瘍、出血性胃炎及腸炎；PGI2對血小板功能有多種生理作用，是當前抗血栓類藥物研究的重要對象。PGs和其他類花生酸是由花生四烯酸（arachidonicacid，AA）氧化代謝(COX)產(chǎn)生的。與炎癥相關(guān)。PGs還可以發(fā)揮神經(jīng)保護作用。主要作用機制：上調(diào)具有神經(jīng)保護作用的熱休克蛋白和阻斷核轉(zhuǎn)錄因子κB的激活；促進神經(jīng)生長因子的合成；抑制腫瘤壞死因子α；增加細胞內(nèi)的能量供應(yīng)，降低細胞內(nèi)自由基的形成；促進軸突生長和阻止神經(jīng)元死亡；抑制谷氨酸鹽的細胞毒性作用，通過減少鈣內(nèi)流而減少神經(jīng)元損傷；抑制乳酸脫氫酶的釋放等。米索前列醇

防止PGE1體內(nèi)代謝快的結(jié)構(gòu)改造類似物，當C-15羥基位移到C-16之后，同時又引入甲基，使C-16上的羥基因位阻增加，這樣即不受15-羥前列腺素脫氫酶的影響而氧化。使代謝失活的時間變慢及作用時間延長，而且口服有效。抑制胃酸分泌，保護胃黏膜。用于消化道潰瘍和妊娠早期流產(chǎn)。手性：11R，16S-有效前藥：酯水解-米索前列酸

本品為C-16位的外消旋體，其中11R、16S-構(gòu)型的異構(gòu)體是藥效成分第二節(jié)肽類激素類藥物

peptidehormonedrugs肽類激素是由氨基酸殘基通過肽鍵連接而成的。其主要分泌器官是下丘腦及腦垂體，在其他一些器官（如胃腸道、腦組織、肺以及心臟）中也發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)源性肽類激素，多數(shù)處于研究階段。寡肽激素：分子量小于1000。蛋白質(zhì)激素：分子量大于5000。最小的肽類激素由三個氨基酸殘基組成，如促甲狀腺激素釋放激素（TRH）。降鈣素：由14種32個氨基酸殘基組成，其中第1位及第7位兩個Cys通過二硫鍵形成環(huán)。另外，本品既含有一個酸性氨基酸（Glu），又含有一個堿性氨基酸（Arg）、一個組氨酸（His）及氨基端，故略帶堿性。主要用于治療高鈣血癥及骨質(zhì)疏松癥。第三節(jié)甾體激素SteroidalHormones

雄性激素和蛋白同化激素3甾體雌激素1非甾體雌激素及抗雌激素2孕激素和抗孕激素4腎上腺皮質(zhì)激素5一、簡介甾體激素是指含有甾體母核結(jié)構(gòu)的激素。是維持生命，調(diào)節(jié)機體物質(zhì)代謝、細胞發(fā)育分化、促進性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質(zhì)。治療多種疾病，并且也是計劃生育及免疫抑制等不可缺少的藥物。甾體四環(huán)脂烴化合物：環(huán)戊烷并多氫菲母核甾體激素-生理分類性激素雄激素雌激素孕激素皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素甾體激素-結(jié)構(gòu)分類雌甾烷類雄甾烷類孕甾烷類結(jié)構(gòu)反-反-反、順-反-反、順-反-順式與環(huán)平面垂直的鍵稱為直立鍵或a鍵與環(huán)平面夾角較小即平行的鍵稱為平伏鍵或e鍵環(huán)平面以上的取代基稱

位取代，環(huán)平面以下的取代基稱為

位取代甾體激素的生產(chǎn)20世紀30年代，分離得到天然甾體激素處理過程：15000升尿15mg雄甾酮20000個母豬卵巢20mg黃體酮500kg小牛腎上腺20mg醛固酮1946年，經(jīng)30步合成路線，加工575kg膽汁酸，才可得到938mg可的松時價$1200萬/kg生產(chǎn)原料-薯蕷皂苷元在5年的短時間內(nèi)，將孕酮的價格降低到原來的1%，從而使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻。

-杜塞爾.馬克爾40年代，杜塞爾.馬克爾發(fā)明了用薯蕷皂苷元作為甾體激素類藥物的原料，合成各種激素的工業(yè)方法，使甾體激素藥物的普遍應(yīng)用成為現(xiàn)實。

氫化可的松成本1946年，經(jīng)30步合成路線，加工了575kg膽汁酸，才可得到938mg可的松$1200萬/kg1949年每克價值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前，每克￥4.5元歸功于合成方法的改進二、甾體雌激素促進雌性附性器官及副性征的發(fā)育和維持；最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素；1923年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)；屬于A環(huán)芳香類甾體化合物。雌二醇甾體雌激素藥物天然雌激素雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇>雌酮>雌三醇：活性比1:0.3:0.1A環(huán)芳香類甾體化合物雌酮雌三醇

在酶的作用下三者互相可轉(zhuǎn)化天然雌激素的吸收和代謝可從皮膚、黏膜、胃腸道等途徑吸收，口服后在胃腸道受微生物降解，并且在肝臟中迅速代謝失活?？诜o效，可做成霜劑或透皮貼劑通過皮膚吸收，也可做成栓劑用于陰道經(jīng)黏膜吸收。在體內(nèi)以硫酸酯鈉鹽或葡萄糖醛酸苷的形式，成為水溶性化合物從尿中排出。雌二醇的結(jié)構(gòu)改造雌二醇有極強的生物活性：

10-8～10-10mol/L對靶器官即能表現(xiàn)出活性。在肝及胃腸道中迅速失活，口服無效。改造目的：使用方便、能夠口服、能夠長效。炔基化成醚、成酯成酯炔雌醇-3-環(huán)戊醚口服及注射長效雌激素；醚化產(chǎn)物的脂溶性增大

–能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用。炔雌醇（乙炔雌二醇）

口服有效，口服活性是Estradiol的10－20倍。因17

位引入乙炔基后，在肝臟中17

羥基的硫酸酯化代謝受阻，并且在腸胃道中可抵御微生物的降解作用。乙炔雌三醇的環(huán)戊醚(我國自行研制開發(fā)的)；雌激素活性小于炔雌醚，

–口服一片5mg可延效一個月，

–藥物進入體內(nèi)后緩慢地進行脫烷基，產(chǎn)生3-羥基后發(fā)揮作用。尼爾雌醇苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17

-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成長效針劑，注射后在體內(nèi)酯酶水解的作用下，緩慢水解釋放出雌二醇發(fā)揮作用。酯化產(chǎn)物作用促進和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育。治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經(jīng)、晚期乳腺癌、放射病及骨質(zhì)疏松癥等。用作女性避孕藥的配伍成分。主要副作用是惡心，其他不良反應(yīng)包括嘔吐、厭食和腹泄。如果開始用小劑量，逐漸加大劑量，可避免大多數(shù)副作用。劑量過大可加速骨閉合，抑制年青患者的骨骼發(fā)育。三、非甾體雌激素及抗雌激素非甾體雌激素二苯乙烯類化合物己烯雌酚反式己烯雌酚有效，順式無效，分子中兩個苯環(huán)取代相對稱

Schueler（1946年）提出：剛性甾體母核兩端的富電子基團（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855nm；分子寬度應(yīng)為0.388nm。代替雌二醇，活性更強；可以很快從胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢；口服有效，多制成口服片劑應(yīng)用。己烯雌酚丙酸酯作為長效油劑使用，注射一次可延效2

-

3天；己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內(nèi)后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性。臨床應(yīng)用及特點2.抗雌激素三苯乙烯類：以己烯雌酚為先導(dǎo)物發(fā)展的抗雌激素藥物。枸櫞酸他莫昔芬

(順式)對乳腺的雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。在靶細胞中競爭性阻斷雌激素與細胞漿受體的結(jié)合，形成生物活性較低的抗雌激素化合物-雌激素受體復(fù)合物。也能緩慢進入細胞核內(nèi)，但不能夠和核受體部位相互作用而激發(fā)出雌激素活性，同時也干擾雌激素受體的循環(huán)，使細胞溶質(zhì)不能及時得到受體的補充，從而表現(xiàn)出抗雌激素作用?？勾萍に厮幬锏膽?yīng)用乳腺癌的治療可區(qū)分雌激素依賴型與非雌激素依賴型兩種，前者在癌細胞中存在大量的雌激素受體，使用抗雌激素藥物治療有顯著療效。不孕癥的治療在避孕藥的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素通過負反饋機制抑制丘腦下部的促性腺激素的釋放，從而減少促卵泡激素的分泌，卵泡的生長成熟過程受抑制?？勾萍に厮幬锬茏钄啻萍に氐呢摲答?，有促使排卵的作用，可用于不孕癥的治療。四、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素是促進男性及第二性征發(fā)育的激素，具有蛋白同化作用?？纱龠M男性性器官的形成、發(fā)育、成熟，并對抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢垂體功能。臨床用于男性性腺機能減退癥、無睪癥及隱睪征；婦科疾病，如月經(jīng)過多、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥。促進蛋白質(zhì)合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺激血細胞的生成。營養(yǎng)不良、嚴重燒傷、手術(shù)前后，骨折不易愈合和老年骨質(zhì)疏松、兒童生長發(fā)育不良、惡性腫瘤晚期等。雄性激素、蛋白同化激素和抗雄激素藥物

主要副作用：雄性活性：婦女使用后可有輕微的男性化作用，如可引起多毛、痤瘡、聲音變粗、閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂等反應(yīng)，此時應(yīng)立即停藥。雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。1.雄性激素睪酮Testosterone17

-羥基-雄甾-4-烯-3-酮睪酮為天然雄性激素，1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品。最早獲得的天然雄性激素純品。生物轉(zhuǎn)化活性比二氫睪酮：Testosterone：

4雄烯二酮

=150：100：10

4雄烯二酮活性很小–是Testosterone在體內(nèi)的貯存形式；–不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外。睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝失活：因首過效應(yīng)，大部分被代謝成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外。將睪酮制成丙酸酯前藥，可做成油溶液用于肌肉注射，進入體內(nèi)后漸水解出睪酮起作用。丙酸睪酮結(jié)構(gòu)改造酯化目的：使用方便和長效。戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物，

–可每周或每月使用一次。睪酮結(jié)構(gòu)修飾-酯化、甲基化、氮雜化睪酮的17

-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞。常用的口服雄激素。副作用：肝臟的毒性。甲睪酮2.同化激素17

-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素類化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。副作用是男性化及對肝臟的毒性。苯丙酸諾龍非那雄胺

4-氮雜甾類化合物，它是睪酮的類似物，可競爭性抑制5

-還原酶，使血清雙氫睪酮的濃度降低60-70%，前列腺中雙氫睪酮的濃度降低85-90%，減少雄激素作用，從而導(dǎo)致前列腺上皮細胞凋亡、腺體縮小。臨床上主要用于治療良性前列腺增生。雄性激素受體拮抗劑能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應(yīng)。臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。氟他胺四、孕激素和抗孕激素

（一）孕激素由卵巢黃體分泌的甾體激素。天然孕激素是黃體酮及17

-羥基黃體酮。生理作用促進子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)為分泌期，利于著床和保胎；輕微降壓和升高體溫；抑制子宮頸上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作為避孕藥。用途：可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宮內(nèi)膜癌的治療；孕激素可用于替補療法；與雌激素配伍，是女用口服避孕藥的主要組分。1.天然孕激素孕甾-4-烯-3,20-酮睪酮用于先兆流產(chǎn)，習慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)，子宮功能性失血等癥。黃體酮代謝特點從胃腸道吸收的黃體酮，在通過腸黏膜和肝臟時受到還原酶作用被破壞失活。體內(nèi)代謝途徑：3,

20-二酮代謝為3

-OH和20-OH；4位雙鍵還原，再以結(jié)合形式排出；6位羥基化；以油劑注射使用，并且需要在較短時間內(nèi)重復(fù)注射。2.孕酮類孕激素在研究皮質(zhì)激素生物合成過程中，發(fā)現(xiàn)17

-羥基黃體酮，無口服活性，經(jīng)乙酰化后口服活性增加，其口服活性僅有炔諾酮的1/100，從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素。17α-羥基黃體酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮屬于強效口服孕激素，目前最常用的口服避孕藥。3.19-去甲睪酮類孕激素第一個成為孕激素藥物上市的不是黃體酮衍生物，而是睪酮類衍生物—炔孕酮(妊娠素)。17

位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。其口服活性比黃體酮強15倍，但仍保留相當于十分之一睪酮的雄性激素活性。

炔孕酮睪酮

炔諾酮炔孕酮炔諾酮的口服活性比炔孕酮強5倍，并且雄性激素活性僅為睪酮的1/20，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。

本品是口服有效的孕激素，能抑制垂體釋放黃體生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用強于黃體酮，用于功能性子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位等適應(yīng)癥，但不用于先兆性流產(chǎn)，因為維持妊娠作用太弱。炔諾酮是短效孕激素，口服后0.5～4h內(nèi)達到峰值，必須每日口服。

19去甲基左炔諾孕酮炔諾酮左炔諾孕酮C-18甲基的作用，使孕激素活性↗，其它激素活性↘，且血漿清除率明顯比炔諾酮慢。第一個用全合成法制備的用于生產(chǎn)的甾體藥物，也有一定的雄激素及同化激素作用。

藥效、藥代整體評價比炔諾酮有更多優(yōu)點及更小的副作用，廣泛使用。

C-18甲基化炔孕酮，17

位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。睪酮炔諾酮，C-19去甲基，孕激素活性增強，雄性激素活性下降，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。左炔諾孕酮，C-18引入甲基，孕激素活性增強。（二）抗孕激素抗孕激素可以拮抗孕激素與受體的作用，干擾受精卵的著床和妊娠反應(yīng)過程，達到抗早孕的目的?？乖屑に仡愃幬锏倪x擇性較好，副作用較小。目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治療。1982年法國Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作為抗早孕藥物；促進了抗孕激素及抗皮質(zhì)激素藥的的發(fā)展；甾體藥物研究歷史上的一個里程碑。臨床應(yīng)用:妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)，抗早孕時與前列腺素類藥合用，如口服200mg后再口服１mg，對早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產(chǎn)率。米非司酮

&

炔諾酮11

位取代一個體積大的二甲胺基苯基，增加了與孕激素受體的親和力并提高了穩(wěn)定性，是成為抗孕激素的活性的主要原因；在17

位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化學(xué)穩(wěn)定性，也增加了其親和力；

9,10雙鍵的引入減弱了孕激素的活性，并且使整個甾體母核的共軛性增加。

P439米非司酮的作用特點及臨床應(yīng)用為孕激素受體拮抗劑，注射無孕激素活性，與子宮內(nèi)膜孕激素受體的親和力比黃體酮高出5倍左右。作用于子宮，不影響垂體-下丘腦內(nèi)分泌軸的分泌調(diào)節(jié)。臨床應(yīng)用妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)，抗早孕時與前列腺素類藥合用，如口服200mg后再口服１mg，對早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產(chǎn)率。主要的天然腎上腺皮質(zhì)激素六、腎上腺皮質(zhì)激素天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點以孕甾烷為基本母核3,20-二酮、21-羥基11-位含有羥基或羰基4,5-位有雙鍵17位可有

-羥基氫化可的松按生理作用分類糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素同時具有17-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為糖皮質(zhì)激素不同時具有17-羥基和11-氧代（羥基或氧代）為鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素醛固酮及去氧皮質(zhì)酮主要調(diào)節(jié)肌體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡。本身的臨床用途不確切，只限于治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全。代謝拮抗物作為利尿劑。糖皮質(zhì)激素主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等有密切關(guān)系;還有影響水、鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫。臨床用途：治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂；自身免疫性疾病，如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕性關(guān)節(jié)炎，變態(tài)反應(yīng)性疾病如支氣管哮喘等；與抗生素合用治療嚴重感染，治療炎癥等。副作用：鈉潴留；產(chǎn)生皮質(zhì)激素增多癥（庫欣綜合征）、誘發(fā)精神癥狀、骨質(zhì)疏松等，臨床應(yīng)用要慎重。注意：對于急性感染和嚴重的應(yīng)激反應(yīng)如手術(shù)和創(chuàng)傷，不能突然停藥；長期使用大劑量可導(dǎo)致腎上腺萎縮。結(jié)構(gòu)修飾目的集中在如何將糖、鹽兩種活性分開，以減少副作用。幾十年來，在甾環(huán)上引進過可能進入的各種基團。找到了活性強、副作用小的、令人相當滿意的藥物。氫化可的松是皮質(zhì)激素類藥物的基本活性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)改變常以它為先導(dǎo)化合物。氫化可的松

Hydrocortisone

11

，17

，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮黃體酮（Progesterone）的11

，17

及21位的三羥基取代物11-酮：可的松體內(nèi)膽固醇經(jīng)17

-羥基黃體酮在酶促下生物合成。17

-羥基黃體酮1.C-21位的修飾：C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激素的活性?？稍黾涌诜奈章?；滿足制劑的需要，增加溶解性或長效。醋酸氫化可的松；長鏈脂肪酸酯，可延長作用時間；多元酸單酯鹽，可制成水溶液供注射用作用時間延長以及穩(wěn)定性增加;如琥珀酸酯鈉鹽和磷酸酯鈉鹽，可靜注和肌注。C-21酯前體藥物用常規(guī)方法進行酯化，只有C-21羥基能被酯化，

–位阻原因使其他羥基不能形成酯。C-11羥基：因為C-10及C-18角甲基C-17羥基：因側(cè)鏈位阻。2.C-1位的修飾以氫化可的松為先導(dǎo)化合物，在C1,2位脫氫得到醋酸氫化潑尼松（強的松龍）；抗炎活性比其先導(dǎo)物大4倍，而鈉潴留作用不