二維混合機(jī)清潔驗(yàn)證方案

EYH-1500文件編號(hào)：JB-YZ-078-A方案制定部門部門簽名日期方案審核部門部門簽名日期方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期煙臺(tái)中洲制藥GMP煙臺(tái)中洲制藥文件GMP煙臺(tái)中洲制藥文件22/17EYH-1500混合機(jī)清潔驗(yàn)證方案名目概述驗(yàn)證目的驗(yàn)證范圍驗(yàn)證小組成員組成及職責(zé)風(fēng)險(xiǎn)分析驗(yàn)證內(nèi)容總混系統(tǒng)清潔驗(yàn)證程序確實(shí)認(rèn)清潔方法確定設(shè)備最難清潔部位原理取樣條件及方法分析方法承受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間進(jìn)度驗(yàn)證工程及評(píng)價(jià)121、概述：1.11.2EYH-1500出廠編號(hào)：安裝位置：制劑車間總混間主要參數(shù)：料筒容積1500L最大裝料容積750L轉(zhuǎn)動(dòng)數(shù)8.3rpm搖動(dòng)數(shù)4.7spm電機(jī)總功率4.4kw3800*1880*2270總重量1900kg1000mm1500mm400mm600mm設(shè)備內(nèi)外表積=7.352、驗(yàn)證目的：通過試驗(yàn)結(jié)果證明所制定的清潔程序能使設(shè)備的清潔效果到達(dá)干凈要求，避開產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染GB-WS-085-A驗(yàn)證范圍：EYH-1500驗(yàn)證清洗好后，最長停運(yùn)時(shí)間分別于第3，7，9驗(yàn)證小組成員組成及職責(zé)成員姓名職務(wù)職責(zé)組長趙偉質(zhì)管部負(fù)責(zé)本次驗(yàn)證工作的組織落實(shí)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的起草及驗(yàn)證報(bào)告起草。成員崔建英質(zhì)檢主任負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證過程的檢驗(yàn)、測試及結(jié)果報(bào)告。成員鄭凱元質(zhì)量治理員負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證全過程實(shí)行監(jiān)控及取樣。成員邱美霞質(zhì)量治理員負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證全過程實(shí)行監(jiān)控及取樣。成員程曉霞車間主任負(fù)責(zé)本次驗(yàn)證方案的具體實(shí)施。成員楊忠利車間工藝員負(fù)責(zé)實(shí)施設(shè)備清潔。風(fēng)險(xiǎn)分析質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的2010版GMP第七章“確認(rèn)與驗(yàn)證”的第一百四十三條規(guī)定清潔的效果，以有效防止污染和穿插污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用狀況，所使用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法”本報(bào)告的目的，就是運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)治理的工具，全面評(píng)估公司心車間的清潔驗(yàn)證，通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理方法評(píng)估后確認(rèn)清潔驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)及相應(yīng)CAPA措施，以確保經(jīng)過清潔驗(yàn)證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會(huì)產(chǎn)生污染與穿插污染。5.2．范圍評(píng)估包括生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔所涉及的工藝設(shè)備及管道，物料，掌握系統(tǒng)，關(guān)鍵設(shè)施，環(huán)境掌握和人員操作。據(jù)此，范圍主要是：·生產(chǎn)系統(tǒng)需要清潔的全部工藝設(shè)備及管道?！の锪希喊ɑ钚猿煞?，中間體，試劑，輔料，清潔劑等?！で鍧嵅僮鲿r(shí)相關(guān)的掌握系統(tǒng)，關(guān)鍵設(shè)施，環(huán)境掌握：其他關(guān)心設(shè)備，公用工程系統(tǒng)〔如空調(diào)，制水，壓縮空氣，純蒸汽系統(tǒng)〕等?！ぴ搷徫徊僮魅藛T的標(biāo)準(zhǔn)操作及培訓(xùn)。5.3．評(píng)估方法進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循FMEA技術(shù)〔失效模式與影響分析，其中FMEA幾點(diǎn)。風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)判定：包括評(píng)估從前確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的后果，其根底建立在嚴(yán)峻程度、可能性及可探測性上。判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特點(diǎn)和便于精準(zhǔn)的評(píng)定等級(jí)，本次評(píng)估將嚴(yán)峻程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評(píng)定等級(jí)均分為三級(jí)。3患者安康受到損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。3患者安康受到損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。高分值嚴(yán)峻程度等級(jí)1顯，可以無視。低2到不滿足。中發(fā)生的可能性的評(píng)定等級(jí)表〔P〕分值分值發(fā)生的可能性等級(jí)1發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)展的自動(dòng)化操作失敗。低2間或發(fā)生，如：簡潔手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。中3極易發(fā)生，如：簡單手工操作中的人為失誤。高可探測性的評(píng)定等級(jí)表〔D〕分值分值發(fā)生的可能性等級(jí)1潛在的缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前確定可以被覺察或被防止低2潛在缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前可能由過程掌握覺察或防止中33潛在缺陷在抵達(dá)下一個(gè)過程前被覺察的可能性格外小高風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定RPN可能的預(yù)防措施。RPN=Severity(嚴(yán)峻程度)×Possibility(發(fā)生的可能性)×Detection(可探測性)RPN〔max〕=27，RPN〔中〕=8；依據(jù)RRPN＜8時(shí)為低風(fēng)險(xiǎn)，可改進(jìn)；8≤RPN≤12CAPA；＞12測量范圍RPN：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定測量范圍RPN：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量等級(jí)判定＜8低嚴(yán)峻性×發(fā)生的可能性×可探測性8≤RPN≤12中＞12高對(duì)影響清潔驗(yàn)證效果的工藝參數(shù)FMEA分析評(píng)估見下表。序項(xiàng)序項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)潛在的失效模式 可能導(dǎo)致的后果 S P D RPN值 現(xiàn)有的掌握措施號(hào) 目 等級(jí)操作人員未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn)清潔效果達(dá)不到要 人員的3 2 1 6 低不到位。 求，造成污染或交 培訓(xùn)和考核，實(shí)人 操作人員不按SOP清潔。叉污染。3216低1員查。取樣人員不按SOP取樣。驗(yàn)證結(jié)果不能真實(shí)2214低SOP檢驗(yàn)人員不按SOP檢驗(yàn)。行后的清潔效果。2214設(shè)備選型不適宜，構(gòu)造復(fù)不易清潔、清潔效前期介入了設(shè)備3216低雜，死角多。果達(dá)不到要求，造選型工作，做好設(shè)2接觸輔料的設(shè)備外表不光成污染或穿插污設(shè)備與確認(rèn)。備滑，有吸附性，材質(zhì)不符染。3216低合要求?；钚猿煞蛛y清潔。殘留超標(biāo)，微生物3126低無輔料難清潔污染。3126低無物3料1、清潔效果差，不SOP清潔劑選用不適宜能有效清潔，殘留3139低了用工藝用水做清潔劑。設(shè)備清潔后存放時(shí)間太殘留無法檢測。超標(biāo)。22312高長。清潔有效期的則重清潔。不能確保清潔效果SOP中規(guī)定設(shè)備清潔部件拆卸不標(biāo)準(zhǔn)。32212低清潔時(shí)的拆卸要求。微生物限度超標(biāo)。SOP中規(guī)定設(shè)備設(shè)備清潔后未枯燥2214低清潔后，用干凈壓縮空氣吹干。1、不能有效清潔；1、依據(jù)設(shè)備的結(jié)2GMP構(gòu)特點(diǎn)選擇適宜造成二次污染。的清潔工具；方清潔工具選擇不適宜32212低2、使用材質(zhì)符合法GMP4與凈的清潔工具。標(biāo)準(zhǔn)供試品未能代表取驗(yàn)證現(xiàn)行的取樣樣部位全部殘留方法。物，驗(yàn)證結(jié)果不能取樣方法未閱歷證。33327高真實(shí)反映按清潔SOP執(zhí)行后的清潔效果。目測無殘留，但實(shí)設(shè)計(jì)合理的檢測殘留物檢驗(yàn)方法及合格標(biāo)際設(shè)備外表仍舊有2228低方法，制定合理準(zhǔn)不合理?？隙埩粑?。的合格標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)結(jié)果合格，但設(shè)計(jì)合理的微生實(shí)際殘留超標(biāo)；或物檢驗(yàn)方法。微生物檢驗(yàn)方法不合理。非人為因素造成的33327高檢驗(yàn)結(jié)果不合格，而實(shí)際合格?？照{(diào)、空壓、純化水系統(tǒng)空氣干凈度不合1環(huán)5未閱歷證，日常監(jiān)控不到格，微生物污染。2124低純化水系統(tǒng)已經(jīng)境位。驗(yàn)證合格；2、加強(qiáng)對(duì)以上系統(tǒng)的日常監(jiān)控。2、加強(qiáng)對(duì)以上系統(tǒng)的日常監(jiān)控。5.4本次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論綜上所述影響清潔驗(yàn)證的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)存在于原輔料和方法標(biāo)準(zhǔn)兩方面，故在清潔驗(yàn)證中將這兩方面作為驗(yàn)證內(nèi)容進(jìn)展驗(yàn)證。主要針對(duì)清潔效果，清潔有效期，加強(qiáng)人員培訓(xùn)，取樣方法，微生物檢驗(yàn)這五方面進(jìn)展驗(yàn)證。驗(yàn)證內(nèi)容總混系統(tǒng)清潔驗(yàn)證程序確實(shí)認(rèn).驗(yàn)證清洗好后，最長停運(yùn)時(shí)間分別于第3，7，9酸性溶液均不穩(wěn)定〔葉酸是B酸性溶液均不穩(wěn)定清潔程序：由里及外，自上而下。清潔方法參見相應(yīng)設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程GB-WS-085-A確定設(shè)備最難清潔部位24點(diǎn)。原理計(jì)算最大允許殘留物濃度限度。然后對(duì)沖洗水樣及取樣棉簽樣品進(jìn)展化學(xué)檢驗(yàn)，對(duì)棉簽取樣樣品進(jìn)展化學(xué)檢驗(yàn)，將所得結(jié)果與可承受限度比較，假設(shè)低于殘留物濃度限度，則可證明清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。依據(jù)國外對(duì)殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)外表的單位面積殘留物限度〔外表殘留物限度，單位為mg/c2外表上，在下批生產(chǎn)時(shí)全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B〔kg〔葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為3.4m10mg/kg則殘留物總量為Bkg×10mg/kg=10Bmg2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)外表積設(shè)設(shè)備總內(nèi)外表積為Sc〔設(shè)備總內(nèi)外表積為7.35㎡〕A則外表殘留物限度L10B/S(mg/cm20.03918mg/cm2A最大允許殘留每百平方厘米不得過3.918mg7取樣條件及方法清洗設(shè)備及驗(yàn)證取樣都必需在D級(jí)的環(huán)境下進(jìn)展。100ml0.5%的氨溶液25ml中潮濕，擦拭設(shè)備內(nèi)外表，每個(gè)25cm2100cm21225ml20分鐘。微生物棉簽擦試法取樣：用鑷子取4個(gè)棉簽在無菌生理鹽水中潮濕，擦拭設(shè)備內(nèi)外表25cm2100cm24100ml棉簽取樣驗(yàn)證：4mg/100cm2〔5倍做驗(yàn)證〕2mg/ml100ml，待測溶液。304L100cm210ml325ml0.5%的氨溶液，待用，棉簽用此溶劑潤濕，擦拭，快速放入100ml20溶解，濾過即得50%1mg/ml的溶液的吸光度1mg/ml3次吸光度的值應(yīng)大于比照溶液。比照溶液比照溶液吸光度分析方法淋洗水化學(xué)檢驗(yàn)承受紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白比照液。按20150401棉簽法取樣：化學(xué)殘留檢測，按20150401品比較法進(jìn)展檢測。棉簽法取樣：微生物限度檢測取樣：100ml②化學(xué)殘留取樣：枯燥后，用鑷子取棉簽0.5%的氨溶液中潮濕，擦拭設(shè)備內(nèi)外表，每325cm2100cm212100ml20用滅菌棉簽蘸少許無菌生理鹽水擦拭出料口，先縱向移動(dòng)，翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動(dòng)，可承受煙臺(tái)中洲制藥 GMP 文件之字形迂回擦拭〔見圖，擦拭面積為100c25c棉簽，將擦拭后的棉簽放入100ml1min10min1：擦拭取樣示意圖④另取未取樣的棉簽為空白比照。取樣時(shí)間化學(xué)取樣時(shí)間為清潔完畢最終一次淋洗水取樣?；瘜W(xué)殘留取樣為設(shè)備枯燥后取樣。微生物取樣為設(shè)備枯燥后，第一次取樣，最終一批分別于第3，7，9天分別取樣承受標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)取樣可承受標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)完畢后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。最終淋洗水取樣100ml，與淋洗水比照測電導(dǎo)率全都〔±10%〕合格μg/cm2，計(jì)算方法如下：依據(jù)國外對(duì)殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)外表的單位面積殘留物限度〔外表殘留物限度，單位為μg/c2外表上，在下批生產(chǎn)時(shí)全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B〔kg〔葉酸片批量288kg每克含有效活性物質(zhì)為3.4m10mg/kg則殘留物總量為Bkg×10mg/kg=10Bmg2880mg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)外表積9/17GMP煙臺(tái)中洲制藥文件GMP煙臺(tái)中洲制藥文件1010/17設(shè)設(shè)備總內(nèi)外表積為Sc〔設(shè)備總內(nèi)外表積為7.35㎡〕A則外表殘留物限度L10B/S(mg/cm20.03918mg/cm2A100cm250%計(jì)算為≤1.959mg比照溶液160541160542160601吸光度0.01mg/ml比照溶液160541160542160601吸光度微生物擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許微生物指標(biāo)為≤50CFU/棉簽。時(shí)間進(jìn)度生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)品種生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時(shí)間檢驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證報(bào)告〔評(píng)價(jià)〕評(píng)價(jià)人 日期 年 月 日驗(yàn)證工程及評(píng)價(jià)〔見附表〕12更換關(guān)鍵部件或大修后應(yīng)重進(jìn)展驗(yàn)證。當(dāng)產(chǎn)品、設(shè)備、清潔條件發(fā)生變更，且有可能影響清潔效果時(shí)，應(yīng)重進(jìn)展驗(yàn)證。13.附件工程工程檢驗(yàn)方法取樣點(diǎn)編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果12目檢目測、鼻嗅無可見殘留物及殘留氣味34比照化學(xué)檢測淋洗水檢測樣品0.01mg/ml比照化學(xué)殘留液為比照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗(yàn)人1產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號(hào)檢驗(yàn)依據(jù)1605412015報(bào)告日期工程工程檢驗(yàn)方法取樣點(diǎn)編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果12目檢目測、鼻嗅無可見殘留物及殘留氣味34比照化學(xué)檢測淋洗水檢測樣品0.01mg/ml比照化學(xué)殘留液為比照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗(yàn)人2產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號(hào)檢驗(yàn)依據(jù)1605412015報(bào)告日期工程工程檢驗(yàn)方法取樣點(diǎn)編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果12目檢目測、鼻嗅無可見殘留物及殘留氣味34比照化學(xué)檢測淋洗水檢測樣品0.01mg/ml比照化學(xué)殘留液為比照樣品結(jié)論質(zhì)管部長復(fù)核人檢驗(yàn)人3產(chǎn)品名稱葉酸片取樣日期產(chǎn)品批號(hào)檢驗(yàn)依據(jù)1605412015報(bào)告日期1產(chǎn)品名稱取樣日期產(chǎn)品批號(hào)報(bào)告日期檢驗(yàn)依據(jù) 2015版中國藥典工程 取樣時(shí)間 取樣點(diǎn)編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果結(jié)論第一天 1微生物月 日≤50CFU/棉簽。檢測2結(jié)論質(zhì)管部長 復(fù)核人檢驗(yàn)人2產(chǎn)品名稱取樣日期產(chǎn)品批號(hào)報(bào)告日期檢驗(yàn)依據(jù) 2015版中國藥典工程 取樣時(shí)間 取樣點(diǎn)編號(hào)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果結(jié)論第一天 1微生物月 日≤50CFU/棉簽。檢測2結(jié)論質(zhì)管部長 復(fù)核人檢驗(yàn)人3

2015

工程 取樣時(shí)間月 日

取樣點(diǎn)編號(hào)1

標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)結(jié)果 結(jié)論≤50CFU/棉簽。2第三天 1月 日

≤50CFU/棉簽。2微生物檢測第七天 1月 日

≤50CFU/棉簽。2第九天 1月 日

≤50CFU/棉簽。2結(jié)論質(zhì)管部長 復(fù)核人 檢驗(yàn)人GMP煙臺(tái)中洲制藥文件GMP煙臺(tái)中洲制藥文件16/