傷害性感受器一種多模式神經生理機制

傷害性感受器一種多模式神經生理機制

疼痛是大多數(shù)疾病的共同癥狀。它不僅給數(shù)千名患者帶來了巨大的痛苦，也給醫(yī)生、科學家和整個社會帶來了巨大的挑戰(zhàn)。近年來,隨著相關學科的不斷發(fā)展,人們對疼痛的研究不斷深入,目前已經進入細胞水平和分子水平,雖然距離徹底根治疼痛的要求還很遙遠,但已經開始漸露曙光。1傷害性神經元的識別由于疼痛具有十分明顯的主觀意識成分,并且每個人的意識又不可能完全相同,這就給研究疼痛的生理學機制造成了極大的困難,所以Sherrington提出了傷害性刺激(nociceptivestimulus)和傷害性感受器(nociceptor)的概念。這個概念逐步被許多專家和學者所接受,使用得也越來越頻繁,其外延也擴大到傷害性神經元、傷害性信息以及傷害性感覺機制等。判定一個神經元是否為傷害性神經元必須滿足以下幾個條件:是否對傷害性刺激和非傷害性刺激均有反應,是否對刺激強弱有識別編碼能力,是否隨著傷害性刺激強度的變化而改變其放電頻率;而判定傷害性神經元是否為與疼痛傳遞相關的痛覺神經元,則必須滿足以下幾個條件:該神經元是否存在于痛覺傳遞有關的神經解剖通路中;其興奮性是否與痛覺強度的增減相平行;刺激與其相同性質的神經元群是否可以引起疼痛或與疼痛相關的行為。傷害性感受器通常是指接受軀體和內臟傷害性刺激的第一級神經元。它們大多數(shù)是分布在無毛或有毛皮膚、肌肉、關節(jié)和內臟器官的游離神經末梢,少部分帶有附屬結構。目前已經確定的傷害性感受器主要有以下3類:(1)與C纖維有關的機械-熱傷害性感受器,這種感受器對高強度的機械、物理(冷)或化學刺激也發(fā)生反應,又稱為多模式傷害性感受器(polymodalnociceptor),傳導速度為小于2m/s。(2)與A纖維有關的機械-熱傷害性感受器,此種感受器又分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的閾值高,傳導速度為30m/s;Ⅱ型的適應性快,傳導速度為15m/s。(3)非機械傷害性感受器,大多是位于關節(jié)部位,正常時對機械性刺激不敏感,有炎癥時對機械性刺激發(fā)生反應。最近,一些學者還發(fā)現(xiàn)了一種在正常情況下是處于“靜息”狀態(tài)的C纖維,但在病理情況下對傷害性刺激發(fā)生反應,從而推測它可能參與介導病理性痛覺信息。傷害性感受器一般是由傷害性脊神經節(jié)(dorsalrootganglion,DRG)神經元發(fā)出,這種傷害性DRG神經元的動作電位具有鮮明的特征:即在動作電位的下降支有一“駝峰”,這是Ca2+緩慢內流所致,也是判斷一個神經元是否為傷害性神經元的重要依據(jù)。2特殊功能的神經元/傳導束傷害性感覺的外周傳入纖維有兩類:Aδ纖維和C纖維,Aδ纖維傳導快痛,C纖維傳導慢痛。Aδ纖維主要與機械痛有關,C纖維主要與熱痛有關,并且與痛覺過敏有關。近年來發(fā)現(xiàn),Aβ纖維也參與痛覺的傳入,但是其傳導速度及潛伏期并無明顯改變。研究表明,交感神經不但有痛覺傳入纖維,而且對痛覺過敏的形成具有明顯影響,切除或藥物阻斷交感神經,可減少或消除痛覺過敏的發(fā)生;正常大鼠單純切除交感神經節(jié)后纖維,又可引發(fā)機械性痛覺過敏,但對熱痛覺過敏則無明顯影響。從形態(tài)學上看,DRG神經元分為兩大類:大而亮的細胞和小而暗的細胞,后者的軸突為無髓或薄髓,可能與傷害性感覺有關。免疫組化方法可發(fā)現(xiàn)DRG中含有很多種神經肽,相當一部分神經元共存于同一神經元中。除此之外,還含有一些酶類、非肽類和非酶類標志物以及一些受體物質。通過對DRG神經元的各種研究,如采用放射自顯影配體結合定位法、免疫細胞化學和原位分子雜交組織化學等技術,可以逐步闡明神經系統(tǒng)內受體及其亞單位的分布狀況。這是搞清脊髓中各種神經遞質與受體的分布、來源等情況,揭示脊髓痛覺信息傳遞和胞內信號轉導的重要一環(huán)。在貝爾-馬讓定律(Bell-MagendieLaw)被發(fā)現(xiàn)之后,人們逐漸認識到了脊神經后根、脊髓后角在傷害性信息傳遞中的重要作用。Rexed應用Nissl染色將貓的脊髓橫斷面灰質從后到前依次分為十層,使人們可以逐層地研究脊髓后角脊髓后角最顯著的一個形態(tài)學特點是含有種類豐富和數(shù)量眾多的神經活性物質和受體,這些物質和受體主要是密集分布在脊髓后角淺層(板層Ⅰ-Ⅱ),而其他層分布較少,這說明了初級傳入神經元的中樞突在此匯聚,實現(xiàn)傷害性信息的傳入和整合等功能。傷害性信號的上行傳導通路主要有以下幾條:脊髓丘腦束、脊髓網狀束、脊髓中腦束、脊髓臂旁杏仁體傳導束、脊髓臂旁下丘腦束、脊髓下丘腦束、脊頸丘腦束、突觸后背索丘腦投射通路。這些傳導束大多起自脊髓后角,傳導傷害性信息。大部分的上行性纖維終止于腦干網狀結構。丘腦內有三組核群與痛覺有關:丘腦腹側基底復合體、后核群和內側核群。大腦皮質的第二體感區(qū)與痛覺有很大關系,并且可引起情緒反應等。神經系統(tǒng)的下行性抑制系統(tǒng)(長反饋)主要有縫際脊髓系統(tǒng)(遞質為5-HT)和背側網脊系統(tǒng)(遞質可能α-腎上腺素能的),在脊髓后角第Ⅱ板層尚有GABA抑制系統(tǒng)(短反饋),這些系統(tǒng)通過突觸前或突觸后抑制對痛覺傳入進行調制。在脊髓后角,板層Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ～Ⅵ與疼痛關系密切,板層Ⅰ、Ⅱ對Aδ和C纖維的刺激發(fā)生反應,板層Ⅳ～Ⅵ與中樞敏感性增高有關,內含低閾值機械感受性(low-thresholdmechanoreceptive,LTM)神經元、廣動力范圍神經元(wide-dynamicrangeneuron,WDR)、特異傷害性神經元(nociceptivespecificneuron,NS)。這三種神經元在功能上有一定的重疊性,但又不完全相同,近年來研究發(fā)現(xiàn)這幾種神經元可能與繼發(fā)性痛覺過敏、牽涉痛等現(xiàn)象有關,并且有大量研究證明這些現(xiàn)象還可能與NMDA受體的興奮有關。腦干中縫大核群內的神經元分泌5-HT,巨細胞核可能與內源性阿片鎮(zhèn)痛關系密切;邊緣系統(tǒng)的海馬能抑制內側核群的細胞放電并提高痛閾。但總的來講,由于丘腦以上部位結構復雜,許多部位都與疼痛有關,并且常常伴有情感、情緒等高級神經活動目前研究難度較大,這些結構參與疼痛傳導及調制的方式和機制尚不清楚。3疼痛與神經釋放3.1腦橋腦內(1)乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)是最古老的神經遞質,隨著一系列新的致痛物質的出現(xiàn),其“重要性”正逐漸減小,Ach僅在濃度(10-3～10-4g/ml)遠遠高于正常組織濃度時才引起明顯的疼痛。(2)去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)中樞的NE神經元主要是集中分布在延腦和腦橋,其投射纖維上可達全腦,下可與脊髓膠質細胞發(fā)生聯(lián)系,支配范圍很廣。腦內NE神經元的功能不在于傳達特異性信息,而是創(chuàng)造一種有利于中樞內某些神經活動的背景。其上行投射能拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用,而下行通路則有鎮(zhèn)痛作用。(3)多巴胺(dopamine,DA)主要是存在于紋狀體內,以尾核和殼核的含量最高。中樞DA遞質主要包括黑質-紋狀體、結節(jié)-漏斗和中腦邊緣系統(tǒng)三個部分。它可使腦電出現(xiàn)低幅度快波,表現(xiàn)為興奮。在促進興奮的同時,有拮抗鎮(zhèn)痛作用。并且與嗎啡具有協(xié)同作用。(4)5-羥色胺(serotonin,5-HT)是由色氨酸經色氨酸羥化酶和5-羥色氨酸脫羧酶作用生成,又稱血清緊張素,腦內由中縫大核群產生,在中樞起鎮(zhèn)痛作用,是下行性抑制系統(tǒng)的重要遞質,可直接到達脊髓后角,抑制傷害性感受信息的傳入,為內源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的重要組成部分。雖然5-HT起效慢,但是其作用時間持久。5-HT在外周致痛,并且外周的5-HT難于通過血-腦脊液屏障。在嗎啡鎮(zhèn)痛中具有重要作用,可提高痛閾和加強嗎啡鎮(zhèn)痛作用,是針刺鎮(zhèn)痛的主要遞質。3.2藥物與神經元的關系包括興奮性和抑制性氨基酸兩類,興奮性氨基酸主要包括谷氨酸和天門冬氨酸,對疼痛起易化作用,并與痛覺過敏有關;抑制性氨基酸包括甘氨酸和γ-氨基丁酸,對疼痛進行調制。(1)谷氨酸(glutamate)在中樞神經內含量最高的一種氨基酸,大腦皮質、尾核、小腦和海馬中含量最多,脊髓中較低,但又特異分布,脊神經后根含量高于前根,在周圍神經纖維中含量也很高,作用快而短,可被P物質(substanceP,SP)和降鈣素基因相關肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)增強,而辣椒素則阻斷其作用,可能是初級傳入神經元興奮性遞質,并可能與SP在同一類神經元細胞內,同時釋放。(2)天門冬氨酸其分布遍及中樞神經系統(tǒng),以脊髓灰質內含量最高,興奮NMDA受體,增加中樞敏感性,與繼發(fā)性痛覺過敏關系密切,可能是多突觸反射中間神經元的興奮性遞質。藥物阻斷NMDA受體能阻止炎癥或損傷所誘發(fā)的痛覺過敏發(fā)生,并可減少已經形成痛覺過敏的神經元放電。(3)甘氨酸似乎存在于體內所有的組織內,但目前認為脊髓和腦干的甘氨酸具有神經遞質功能,脊髓前角含量最高,而后根和前根中含量極小,可能是脊髓中間神經元的抑制性遞質,產生突觸后抑制,對腦神經元無作用,在脊髓中與GABA共存。(4)γ-氨基丁酸(gama-aminobutyricacid,GABA)是中樞神經元主要的抑制性氨基酸,腦內含量極高,微電泳注射到中樞各部位均可產生明顯的抑制效應。脊髓后角淺層存在有富含GABA的中間神經元,它們以突觸前或突觸后的形式抑制疼痛信息的傳入,當其功能降低時,反可增強針刺鎮(zhèn)痛效應。一般認為,GABA神經元的功能狀態(tài)與初級傳入粗纖維有密切關系,但最近有人發(fā)現(xiàn),炎癥引起GABA神經元數(shù)量增多,神經切斷或辣椒素處理后其數(shù)量又可下降,提示辣椒素敏感性C纖維活動增強也可使GABA上調。3.3sp及其受體(1)阿片肽(opioid)是最重要的內源性痛覺調節(jié)遞質。目前已發(fā)現(xiàn)十幾種內源性阿片肽,其中β-內啡肽鎮(zhèn)痛作用最強,是嗎啡的18～33倍,而甲硫腦啡肽的作用極弱。中樞神經系統(tǒng)中阿片受體的分布與腦內電刺激引起的鎮(zhèn)痛有效區(qū)相一致,與疼痛與鎮(zhèn)痛的通路也一致。其鎮(zhèn)痛效應可能與興奮κ受體有關,但對其鎮(zhèn)痛部位及傳導途徑尚未完全了解。(2)P物質SP是第1個被發(fā)現(xiàn)的神經肽,屬速激肽(TK)族,含11個氨基酸,分子量為1348。廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)、周圍神經系統(tǒng)和某些組織中;在中樞,脊髓后角黑質、下丘腦、海馬、嗅球等部位都富含SP。在外周,主要存在于C纖維終末和小型DRG細胞內,參與疼痛和痛覺過敏的產生,是初級傳入神經的遞質。在腦室內有明顯的鎮(zhèn)痛作用,鞘內注射SP增加疼痛行為反應,有人認為它也是針刺鎮(zhèn)痛時初級傳入纖維的主要神經遞質,消除其傳遞信息作用可明顯減弱鎮(zhèn)痛效應;其從末梢釋放后可成為周圍性致痛物質,且彌散較遠,并參加局部血液調節(jié)和神經性炎癥的形成,在外周作用于肥大細胞可引起瘙癢。目前人們正在深入研究SP和SP受體之間的關系,已知SP受體于SP的分布不完全相符,也許用SP受體更能標志出神經元的屬性,從而更加細致地探討SP的疼痛調節(jié)功能。自從SP及其受體被發(fā)現(xiàn)后,在中樞神經系統(tǒng)內發(fā)現(xiàn)了一種神經遞質的“無線或突觸傳遞”也有人稱為“容積傳遞”的傳導方式,這種傳遞方式對傳統(tǒng)神經遞質經典的“有線或突觸傳遞”是一個巨大的補充,它解釋了為什么有些現(xiàn)象功能上存在,但卻無法在形態(tài)學上尋到證據(jù)。(3)降鈣素基因相關肽]CGRP廣泛分布于中樞及周圍神經系統(tǒng),在脊髓后角多于前角,脊髓后角淺層分布最多,但深層也存在CGRP免疫反應物,是初級感覺傳入神經元的主要遞質,主要存在于C纖維上,感覺粗纖維內也存在,并參與機械性痛覺過敏的形成,在外周由DRG合成,在脊髓水平介導痛覺,慢性疼痛時DRG內含量增多,外周釋放后可擴張血管,增加血管通透性,血漿蛋白滲出,形成神經性炎癥,并可促進SP釋放,可明顯增強已存在的炎癥反應;在腦室內注射可產生鎮(zhèn)痛效應,對心血管系統(tǒng)具有較強的作用,對血運皮瓣存活有重要意義。(4)膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)是目前已知腦內含量最高的神經肽,分布在除小腦以外的全部中樞神經系統(tǒng)中。它的存在形式眾多,以CCK-8最為重要。CCK可通過興奮CCKA受體與內源性阿片系統(tǒng)協(xié)同抑制傷害性信息傳入,而通過CCKB受體抑制內源性阿片的鎮(zhèn)痛作用,從而雙相調節(jié)阿片活動和傷害性信息的傳入。(5)血管活性腸肽(vasoactiveintestinepolypeptide,VIP)是一種28肽,廣泛存在于神經系統(tǒng)內,其中以大腦皮層含量最高,在神經末梢的含量也很高。它的細胞體主要是位于新皮質層,弓狀核中也存在VIP的神經元胞體。其總體效應是降低或減弱高位中樞對疼痛信息的感知。(6)神經生長因子(nervegrowthfactor,NGF)是一族神經細胞存活、生長、發(fā)育和分化所必須的因子,對成熟神經元的功能有重要調節(jié)作用,也是神經元受到損傷或產生病變時保護其存活和促進其再生的必需因子。最近研究表明,某些NGF在痛覺調制,特別是病理性痛的形成過程中占有重要的地位,目前已經成為臨床鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)和研制對象。3.4痛覺調制與神經電生理檢查的關系隨著近年來科學技術的發(fā)展,不斷有研究發(fā)現(xiàn)了一些具有神經遞質作用的物質,并且很快成為了研究的熱點。(1)辣椒素受體(capsaicinreceptor)辣椒素很早就被廣泛地用于辨別C纖維、耗竭C纖維中的SP等神經肽以及在新生大鼠破壞C纖維的實驗研究中,但直至1997年,Caterina等才從感覺神經元中克隆出了一種辣椒素受體(vanilloidreceptor1,VRI)。這個受體是一種非選擇性陽離子通道,位于C纖維表面,是人們發(fā)現(xiàn)的第一個同時感受傷害性溫度和化學刺激,并且可能與炎癥性和神經源性疼痛均有關的結構,因此引起了疼痛學界的關注。VR1在腦內分布很廣,以下丘腦和小腦的含量最高,在DRG中含量也很高。它與痛覺過敏關系甚大,也可引起呼吸麻痹等不良反應。目前人們正在尋找其內源性配體,相信不久的將來,在此會有更大的突破。(2)一氧化氮(nitricoxide,NO)是一種自由基性質的氣體,具有一個額外的電子,化學性質活潑。在體內參與多種組織和器官的調節(jié)活動,是一種重要的信息物質。研究表明,NO在外周、脊髓和脊髓上三個不同水平參與痛覺調制,它與SP、CGRP、NMDA、cGMP、PGE2、PKA等物質的關系密切,是今年來研究最多的物質。(3)嘌呤類物質腺苷和ATP參與外周和中樞的神經傳遞過程,屬于神經遞質類物質。目前已經確定的嘌呤受體有三種:P1、P2和P3。P1主要介導腺苷作用,又可分為A1和A2;P2主要介導腺苷作用;P3同時介導腺苷和ATP作用。研究證明,腺苷在痛覺調制中的作用與作用部位有關,在外周可刺激傷害性感受器,有致痛作用;而在中樞則抑制傷害性神經元的活動,有鎮(zhèn)痛作用。另外,其作用的性質還與劑量相關。(4)組胺(histamine)可引起平滑肌收縮,擴張毛細血管,參與炎癥反應。腦內含量極高,有三種受體:H1、H2和H3。在一些與痛覺調制關系密切的神經組織內,如中腦中央灰質和脊髓后角都有組胺能纖維和組胺受體的分布。研究表明,小量組胺具有鎮(zhèn)痛作用,而大劑量則具有致痛作用,其作用可能是由H2受體所介導。此外,有實驗證明嗎啡鎮(zhèn)痛時伴有中縫背核或中腦中央灰質組胺釋放,此時外周注射H2受體阻斷劑可阻斷嗎啡鎮(zhèn)痛,說明嗎啡的鎮(zhèn)痛至少部分是通過中央灰質組胺釋放引起的。4疼痛的決定4.1感受器換能作用損傷性刺激直接作用或由于組織破潰釋放的致痛物質間接作用于傷害性感受器,通過換能(機制不清)經Aδ和C纖維向脊髓后角傳導神經沖動,Aδ纖維主要是終止于板層Ⅰ、Ⅴ,而傷害性感受器的C纖維主要是集中在板層Ⅱ外部。傷害性感受器的功能是把外來的不同能量形式的刺激信號轉變成為相應感受器膜上的電變化,即感受器電位或發(fā)生器電位,然后再轉化為傳入纖維上可作為遠距離傳導的動作電位,此即感受器換能作用,亦稱為跨膜信號轉導。很久以來,人們一直認為傷害性感受器的結構比較簡單,只是將傷害性感覺傳入中樞神經系統(tǒng)內。但是,現(xiàn)代研究表明:這種在進化過程中較為原始的傷害性神經元的結構非常復雜,它們可以感受多種可造成組織傷害的外來刺激,而又將組織傷害與可能引起的炎癥過程結合起來,并有多種化學物質由受傷害的細胞和感覺神經末梢釋放出來,參與疼痛信號的傳遞;不但如此,它們在自身修復過程中,損傷區(qū)和細胞膜上大量堆積的各種離子通道蛋白和受體物質是神經元產生自發(fā)性電活動和神經元之間產生混線(cross-talk)現(xiàn)象的基礎,自發(fā)的非正常生理編碼的信息的異位傳入電活動可以誘發(fā)痛覺過敏(hyperalgesia)、異常性疼痛(allodynia)、自發(fā)性痛(spontaneouspain)和感覺倒錯(parasthenia)等現(xiàn)象。這些機制的認識無疑為疼痛的治療開拓了許多新方法。4.2后角的功能假說Aδ和C纖維通過多種方式與脊髓傷害性投射神經元相聯(lián)系,釋放各種痛覺遞質如P物質、CGRP和EAA作用于第2級神經元。脊髓內的傷害性投射神經元有兩類-特異性和非特異性,特異性傷害神經元主要是分布在脊髓后角淺層,介導快痛;非特異性傷害神經元是通過WDR和一些中間興奮性神經元共同介導慢痛一些研究表明,脊髓后角的功能不是不變的,它隨著環(huán)境狀態(tài)的變化而改變,具有非常強的可塑性。Woolf在1994年根據(jù)其多年的研究結果提出了脊髓后角的功能假說,即狀態(tài)依賴性感覺信息處理假說。這個假說認為脊髓后角在生理或病理的不同狀態(tài)下有四種不同的信息處理模式。(1)在正常生理狀態(tài)下(模式Ⅰ)低強度的觸壓刺激僅能興奮Aβ機械感受器,這種信息傳入脊髓僅產生非傷害性感覺(觸壓覺);高強度機械、熱、或化學刺激興奮Aδ和C傷害性感受器,傳入后產生傷害性感覺(痛覺)。(2)在鎮(zhèn)痛狀態(tài)下(模式Ⅱ)高強度的機械、熱、或化學刺激引起的興奮在脊髓水平受到激活狀態(tài)下的下行痛抑制系統(tǒng)或節(jié)段性抑制系統(tǒng)以及抗傷害藥物的抑制而產生鎮(zhèn)痛。(3)在組織損傷、炎癥等病理狀態(tài)下(模式Ⅲ)此時脊髓后角感覺信息處理程序發(fā)生了質的變化和“錯位”。由于上述原因導致外周傷害性感受器的敏感性增強(外周敏感化),首先發(fā)生痛覺過敏(原發(fā)性)。然后,由因為外周敏感化產生的興奮性沖動經Aδ和C纖維傳入脊髓后角,使中樞痛覺信息傳遞的神經元的興奮性增高,產生中樞性痛覺過敏,稱為“中樞敏感”。(4)在周圍神經損傷的狀態(tài)下(模式Ⅳ)此種情況與前三種不同,由于周圍神經損傷而導致去傳入,存在以下兩種情況:第一,周圍神經損傷導致細胞死亡,跨神經節(jié)潰變,使原有脊髓后角的神經突出丟失;第二,周圍神經損傷導致脊神經節(jié)內初級神經元生長相關蛋白(GAP)表達增加,促使DRG神經元中樞突再生能力增強。這兩種結果均導致新的非正常的突觸形成,最終脊髓后角沒神經元回路發(fā)生重建。這個假說的形成,使人們在認識和思考與痛覺相關的問題時有了更廣闊的思路,也為疼痛治療開辟了另一條道路。4.3致病性痛覺劑用量原發(fā)性痛覺過敏的形成主要是由于外周組織損傷和炎癥均可引起傷害性感受器閾值降低,亦可使一些靜息感受器呈興奮狀態(tài),而傳入纖維功能的改變及中樞神經系統(tǒng)可塑性的變化均有可能參與其形成。繼發(fā)性痛覺過敏是由于強烈的傷害性刺激傳入脊髓后角,使第2級神經元向上傳導痛覺,而且由于大量的初級傳入遞質的釋放,特別是神經肽和EAA的釋放,通過NMDA和NK受體以及NO使脊髓后角非特異性投射神經元敏感性增高,這時