20070620行業(yè)指南：暴露量-效應(yīng)關(guān)系-研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請(II)

20070620化藥藥物評價>>非臨床安全性和有效性評價行業(yè)指南：暴露量-效應(yīng)關(guān)系--研究設(shè)計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請（II）王慶利審校

研究設(shè)計

研究設(shè)計和暴露量-效應(yīng)分析中要考慮的要點

交叉、固定劑量、劑量效應(yīng)

-適用于快速的、急性、可逆的效應(yīng)

-既提供群體均數(shù)，又提供個體的暴露量-效應(yīng)信息

-被時間效應(yīng)、耐受性等掩蓋的安全性資料

-治療和給藥階段的交互作用和遺留效應(yīng)；患者脫落情況很難處理

-階段之間基線-可比性的改變可能會成為一個問題

平行、固定劑量、劑量效應(yīng)

-適用于長期、慢性效應(yīng)或不能很快逆轉(zhuǎn)的效應(yīng)

-只提供群體均數(shù)，提供個體的劑量效應(yīng)

-應(yīng)當有相對大量的受試者（每個患者只用一次藥）

-可以給出大量的安全性信息

（接上）

V.暴露量-效應(yīng)研究的設(shè)計

如上所述，暴露量-效應(yīng)研究能夠探討隨機指定的劑量或血漿濃度與PD效應(yīng)（生物標志物、替代指標或臨床終點）之間的關(guān)系，也能夠探討所達到的血漿濃度和PD效應(yīng)之間的關(guān)系。恰當?shù)脑O(shè)計取決于研究目的。將患者隨機分入不同的劑量組或濃度組是要明確療效的有良好對照的研究設(shè)計的一個基本方面，但是其他設(shè)計也能夠提供豐富的信息，也能夠提示進一步的研究。因此這里討論的暴露量-效應(yīng)研究的設(shè)計還包括能夠采用關(guān)系的機制模型的非隨機方法，和不依賴隨機分組進行比較的非隨機方法。

A.群體暴露量-效應(yīng)關(guān)系與個體暴露量-效應(yīng)關(guān)系的比較

以來自每個治療組都接受單個劑量水平的隨機平行研究的數(shù)據(jù)為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系可提供對該劑量時個體效應(yīng)分布的估計，但是不能提供有關(guān)個體劑量-效應(yīng)關(guān)系分布的資料。對每個研究受試者使用幾個劑量水平（交叉研究）能夠提供有關(guān)個體暴露量-效應(yīng)關(guān)系分布的資料。根據(jù)個體數(shù)據(jù)能夠探討個體暴露量-效應(yīng)關(guān)系的相對陡度和相對坡度，能夠探討有效者和無效者之間的區(qū)別。在這種交叉研究中，重要的是考慮給藥先后順序和給藥持續(xù)時間，以及給藥先后順序影響和遺留效應(yīng)的概率。

B.暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計

在ICHE4關(guān)于“支持藥物注冊的劑量效應(yīng)資料”的指南中詳盡地討論了各種暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計及其力度和局限性。在ICHE9關(guān)于“臨床試驗的統(tǒng)計原理”的指南中簡述了設(shè)計劑量-效應(yīng)研究時要考慮的統(tǒng)計問題。

在本節(jié)中，強調(diào)并總結(jié)了暴露量-效應(yīng)分析方面重要的研究設(shè)計問題，沒有重復(fù)早已在ICHE4指南中詳述過的內(nèi)容。一般情況下，暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計的嚴格程度（比如研究是否妥當并且有良好的對照）取決于研究的目的。在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，暴露量-效應(yīng)研究的探索性程度可以較高，因為其目的是為設(shè)計以后更具確定性的研究收集資料。另外，正如ICHE4指南中所強調(diào)的，研究整個藥物開發(fā)數(shù)據(jù)庫以發(fā)現(xiàn)可能值得關(guān)注的暴露量-效應(yīng)關(guān)系也非常重要。例如，有時能夠通過觀察試驗期間獲得的性別相關(guān)性PK數(shù)據(jù)（群體PK數(shù)據(jù)），或觀察在采血測定有不良反應(yīng)的患者血漿濃度的研究中獲得的性別相關(guān)性PK數(shù)據(jù)，來解釋效應(yīng)的性別差異。如果設(shè)計暴露量-效應(yīng)研究的目的是通過提供療效證據(jù)，來支持審批決定，那么將患者隨機分入各暴露量（劑量或濃度）組就是至關(guān)緊要的。

在ICHE4指南中描述了各種暴露量-效應(yīng)研究設(shè)計的力度和局限性，對其簡要總結(jié)見表1。

逐漸加量

-只要分析得當，就能提供群體均數(shù)和個體的劑量-效應(yīng)曲線

-將時間效應(yīng)和劑量效應(yīng)混雜起來，對安全性評價而言是一個特殊的問題

濃度對照、固定劑量、平行、或交叉

表1.從暴露量-效應(yīng)角度看不同的研究設(shè)計中要考慮的要點

-直接提供組的濃度-效應(yīng)曲線（交叉設(shè)計還能提供個體的曲線），直接在研究設(shè)計水平而不是數(shù)據(jù)分析水平處理受試者之間的藥代動力學(xué)變異

-需要用實時測定方法

C.測定全身暴露量

在選擇要測量的血漿中的一個或多個活性成分時，以及在選擇具體的全身暴露量指標時，有許多要考慮的重要問題。對這些要考慮的問題中的一部分總結(jié)如下。

1.要測量的化學(xué)成分

a.活性成分

在暴露量-效應(yīng)研究中盡可能地包括測量所有對藥物的效應(yīng)有顯著貢獻的活性成分（母藥和活性代謝產(chǎn)物）是至關(guān)重要的。這在改變藥物給藥途徑的情況下尤為重要，因為不同的給藥途徑可使血漿中母體化合物和代謝產(chǎn)物的比例不同。同樣，肝功能或腎功能受損或合用藥物也可以改變血漿中藥物及其活性代謝產(chǎn)物的相對比例。

b.外消旋體和對映異構(gòu)體

許多藥物具有旋光性，并且通常以外消旋體的形式給藥。有時對映異構(gòu)體在藥代動力學(xué)（PK）特性和藥效學(xué)（PD）特性兩個方面都不同。及早闡明個別對映異構(gòu)體的PK特性和PD特性，能夠有助于設(shè)計給藥方案，有助于決定開發(fā)一個純的對映異構(gòu)體作為最終藥品能否具有價值。在FDA“新的立體異構(gòu)性藥物的開發(fā)”這項政策聲明2中，進一步陳述了如何產(chǎn)生關(guān)于有一個或多個手性中心的藥物的資料。

c.復(fù)雜化合物

復(fù)合藥物包括來自動物原料或植物原料的藥物和來自傳統(tǒng)發(fā)酵過程（酵母菌、霉菌、細菌或其他微生物）的藥物。對其中的一些藥物而言，難以或不可能確認出單個活性部分和/或成分。在這種情況下，只對一個或多個主要活性成分的測量可以用作“暴露量的標志物”，來認識暴露量效應(yīng)關(guān)系，甚至可以用來確定各個活性成分貢獻的大小。

d.內(nèi)源性配體的測量

藥物效應(yīng)常常是藥物和內(nèi)源性配體競爭結(jié)合某個受體的結(jié)果。例如，β-阻滯劑通過和內(nèi)源性兒茶酚胺競爭受體部位發(fā)揮作用。將內(nèi)源性兒茶酚胺濃度和藥物濃度都考慮在內(nèi)，也許有助于解釋循環(huán)中的兒茶酚胺濃度不同的患者中的總體生理學(xué)效應(yīng)。生物節(jié)律可影響內(nèi)源性化合物的濃度，這使每日給藥方案的調(diào)整變得非常重要，就象在一些高血壓治療方案中所見的那樣。對解釋濃度-效應(yīng)關(guān)系來說，重要的是能夠考慮到在不同組織中的內(nèi)源性配體濃度和藥物濃度，以及考慮到配體與藥物相比的相對親合力。

e.游離藥物和/或活性代謝產(chǎn)物（蛋白結(jié)合率）

測定血漿藥物濃度的標準方法大多數(shù)是測定總濃度，由結(jié)合藥物和游離藥物組成。腎病或肝病可以改變藥物和血漿蛋白的結(jié)合率。這些改變能夠影響對PK和PK-PD關(guān)系的理解。切實可行的情況下，明確蛋白結(jié)合程度的研究和了解這種結(jié)合是否有濃度依賴性的研究，是非常重要的，尤其是在可顯示不同血漿蛋白結(jié)合率的患者群中比較效應(yīng)時（比如在肝病或腎病的不同階段）。對蛋白結(jié)合率高的藥物而言，根據(jù)游離藥物濃度建立PK和PK-PD模型也許能提供更多的資料，特別是在患者中或特殊的患者人群中結(jié)合率存在顯著變異的情況下。

蛋白結(jié)合率的一個特殊情況是產(chǎn)生藥物抗體?？贵w可以通過中和藥物的活性或通過防止藥物到達活性部位，改變藥物的藥代動力學(xué)，影響PK-PD關(guān)系。

2.暴露量變量

藥物和/或其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)濃度時間曲線可用來確定暴露量指標，比如AUC、Cmax或Cmin。這些簡單的暴露量測量忽略了暴露的時程，與隨著時間的延長對濃度的序列測量相反。對暴露量的最恰當?shù)谋硎痉椒ㄒQ于研究目的、研究設(shè)計和暴露量與效應(yīng)之間的關(guān)系的性質(zhì)。如果在一個給藥間期內(nèi)效應(yīng)隨時間的變化相當大，那么有關(guān)暴露量-效應(yīng)的最多的資料，一般情況下就要通過在組內(nèi)和在單個受試者自身將效應(yīng)和濃度關(guān)聯(lián)起來重新獲得。如果某一個藥效學(xué)效應(yīng)在某個特定的采樣日期只獲得一次，那么用更簡單化的指標象AUC、Cmax或Cmin來表示暴露量也許更恰當。

a.藥時曲線下面積（AUC）

完整的藥-時曲線下面積是一個有代表性的藥代動力學(xué)變量，用來表示在一段時間內(nèi)的平均藥物濃度。這也是一個可以用來比較多劑給藥后藥物的暴露量和單劑給藥后藥物的暴露量的變量。經(jīng)常用它來將長期藥物效應(yīng)和穩(wěn)態(tài)AUC關(guān)聯(lián)起來，因為這些效應(yīng)通常能夠反映多劑給藥后藥物的日常暴露量。

b.血漿峰濃度（Cmax）

藥物的血漿峰濃度可以和PD效應(yīng)、尤其是不良事件關(guān)聯(lián)起來。在個體之間達峰時間可有大的變異，對準確地測定單個患者的血漿峰濃度來說，采樣間隔時間盡量短常常是至關(guān)緊要的。對估計峰濃度有一個妥善設(shè)計的采樣計劃非常重要，能夠解釋由人口統(tǒng)計學(xué)情況、疾病狀態(tài)和食物影響造成的PK特征方面的預(yù)期差異，如果有的話。

c.血漿谷濃度（Cmin）

在長期治療的過程中，在一個給藥間期采集多個血漿標本常常是不切實際的。作為一種替代方法，可以在按計劃進行研究訪視時，剛好在下一劑給藥之前采集谷濃度血漿標本。谷濃度常常與AUC成正比，因為它們都不反映藥物的吸收過程，都不象峰濃度能在大多數(shù)情況下反映藥物的吸收過程那樣。對許多藥物而言，起效速度相對于其吸收速度、分布速度和排除速度都較慢，谷濃度和AUC常常能同樣好地和藥物效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來。

d.血漿濃度較少

臨床試驗中日益普遍的采樣規(guī)范是在研究期間隨機選擇的時間采集血漿標本，或者在事先規(guī)定并且不同的時間采集血漿標本，來測定藥物濃度，有些情況下也來測量效應(yīng)。如果每個受試者只有2個或3個標本，那么常用的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)分析方法就不能對個體PK參數(shù)做出精確估計。在這些情況下，可以用一個專門的方法——群體PK分析聯(lián)合Bayesian估計法，來使群體PK參數(shù)和個體PK參數(shù)近似，使暴露量變量能夠比稀疏的血漿濃度本身更容易地和效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來。在希望獲得相對完整的PK資料、但反復(fù)采樣難以做到或是不道德的情況下，這種方法特別有用——例如在兒科人群和老年人群中（參見FDA關(guān)于“群體藥代動力學(xué)”的行業(yè)指南）。

e.血漿藥時曲線

在傳統(tǒng)的PK研究（非稀疏采樣）中，隨著時間的延長測定了活性成分的濃度。這對每個個體和群體而言，不但能夠計算AUC，而且還能夠測定在一個給藥間期濃度對時間的曲線。這種方法能夠產(chǎn)生相對較詳細的可以和個體中所見的效應(yīng)關(guān)聯(lián)起來的暴露量資料。以藥-時曲線為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系能夠提供不能從AUC或Cmin得出的時間依賴性資料。

D.測量效應(yīng)

概括說來，藥物的正效應(yīng)（療效）和負效應(yīng)（安全性）都能用多種測量指標或效應(yīng)終點來表現(xiàn)其特點。這些效應(yīng)包括臨床轉(zhuǎn)歸（臨床受益或臨床毒性）、對十分明確的替代指標（血壓變化或QT間期變化）的影響、以及對關(guān)系更小的被認為與臨床效應(yīng)有關(guān)的生物標志物（ACE抑制率的變化或緩激肽水平的變化）的影響。對所有這些測量，認為都能說明暴露量-效應(yīng)關(guān)系，而暴露量-效應(yīng)關(guān)系則可指導(dǎo)治療，提示療效或安全性、劑量和給藥間隔，或者提出假說做進一步的研究。

很多情況下，對建立暴露量-效應(yīng)關(guān)系而言，多個效應(yīng)終點比單個效應(yīng)終點提供的信息量更大。特別是，臨床上有說服力的終點（生物標志物、替代指標）較少時有助于為更大規(guī)模的更難的臨床終點試驗選擇劑量，能夠提出需要特別關(guān)注的方面。大多數(shù)情況下，在研究之間和研究基地和/或?qū)嶒炇抑g將效應(yīng)終點的測量標準化至關(guān)重要。

1.生物標志物

生物學(xué)標志物（生物標志物）指的是被認為與正常生物過程或病理生物過程的某些方面有關(guān)的生理學(xué)、病理學(xué)或解剖學(xué)測量指標（Temple1995;LeskoandAtkinson2001）。這些生物標志物包括提示疾病病因、疾病易感性或疾病過程的測量指標；與治療效應(yīng)機制有關(guān)的測量指標；以及治療干預(yù)的實際臨床效應(yīng)。生物標志物與預(yù)期的治療效應(yīng)或臨床受益終點的關(guān)系大小不同，具體情況包括：

-被認為是有效的臨床受益替代指標的生物標志物（比如血壓、膽固醇、病毒載量）

-被認為是反映病理過程并且至少是候選替代指標的生物標志物（比如Alzheimer病的腦部表現(xiàn)，腦梗塞面積，各種放射照相/同位素功能試驗）

-反映藥物作用但與臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系不明的生物標志物（比如ADP依賴的血小板聚集抑制率、ACE抑制率）

-與臨床受益終點關(guān)系更小的生物標志物（比如受體結(jié)合的程度或激動劑的抑制率）

從審批角度看來，對明確新藥的療效來說，不將生物標志物視為可接受的替代終點，除非它已被經(jīng)驗性地說明可以作為臨床受益的有效標志（也就是說是有效的替代指標）。單單理論論證不能滿足市場準入的證據(jù)標準。雖然很多生物標志物決不可能經(jīng)受的住嚴格的統(tǒng)計學(xué)評價，確定它們作為明確療效或安全性的替代終點的價值，但是它們在藥物開發(fā)和審批決定中仍舊能有使用價值。生物標志物的變化通常顯示時程與臨床終點變化的時程不同，常常更直接地與血漿藥物濃度的時程聯(lián)系起來，或許會有可測定的延遲。因此，以生物標志物為根據(jù)的暴露量-效應(yīng)關(guān)系能夠有助于確定用于目的是明確療效的臨床試驗的劑量范圍。有些情況下，這些關(guān)系也能指出逐漸加量的速度應(yīng)當有多快，還能提供對潛在不良反應(yīng)的認識。生物標志物還可用于藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，在這個階段它們能幫助將臨床前暴露量-效應(yīng)關(guān)系和早期的臨床暴露量-效應(yīng)關(guān)系聯(lián)系起來，更好地為臨床試驗確定劑量范圍。

2.替代終點

替代終點是生物標志物的子集。替代終點是治療試驗中所用的實驗室測量指標或體征，作為希望能預(yù)測治療效應(yīng)的臨床上有意義的終點的替代標志（Temple1999）。

經(jīng)過充分驗證的替代終點能夠預(yù)測臨床上有意義的干預(yù)終點（LeskoandAtkinson2001），在幾個研究場所的結(jié)果一致。FDA能夠根據(jù)較少的十分明確的替代終點加急批準為重癥疾病或危及生命的疾?。ū热绔@得性免疫缺陷綜合征）提供的有意義的受益大于現(xiàn)有治療。在這些情況下，根據(jù)流行病學(xué)證據(jù)、治療學(xué)證據(jù)、病理生理學(xué)證據(jù)或其他科學(xué)證據(jù)，替代終點就相當有可能預(yù)測出臨床受益。但是一般情況下，在研究替代終點的試驗中，即使終點與某個臨床轉(zhuǎn)歸非常相關(guān)，替代終點也不能評價與這些替代終點無關(guān)的藥物在臨床上的相應(yīng)效應(yīng)，不管是有利效應(yīng)還是不利效應(yīng)（Temple1999）。

3.臨床受益終點或臨床轉(zhuǎn)歸終點

臨床受益終點是反映患者感覺如何、機能情況或存活情況的變量。臨床終點反映的是預(yù)期的治療干預(yù)效應(yīng)，在臨床試驗中是最可靠的效應(yīng)指標。

VI.建立暴露量-效應(yīng)關(guān)系模型

A.一般考慮

安全性資料和明確藥物有效性的、妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏呐R床研究是審批新藥的基礎(chǔ)。暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)可來自這些臨床研究，也可來自其他臨床前研究和臨床研究，為基于組合模型的分析和模擬試驗提供了根據(jù)（Machadoetal.2000;SheinerandSteimer2000）。模擬試驗是在真實數(shù)據(jù)稀少或沒有的情況下，預(yù)測暴露量和效應(yīng)之間的預(yù)期關(guān)系的一種方法。在暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)的分析方面，有許多不同類型的模型（比如描述性PD模型(暴露量-效應(yīng)關(guān)系的Emax模型)，或?qū)K模型(劑量-濃度關(guān)系)和PD模型(濃度-效應(yīng)關(guān)系)聯(lián)系起來的經(jīng)驗?zāi)Ｐ停??；诿枋鲂阅Ｐ突蚪?jīng)驗?zāi)Ｐ偷姆治霾灰欢ㄒ鞔_藥物效應(yīng)的因果關(guān)系，也不一定要提供對藥物效應(yīng)的機制理解，通常也不是審批新藥的基礎(chǔ)。雖然如此，建立劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型能夠有助于理解暴露量-效應(yīng)關(guān)系的性質(zhì)，能夠用來分析妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏脑囼灒詮闹委熜?yīng)獲取另外的認識。探討幾個固定劑量和/或測量全身暴露量水平的妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏呐R床研究，在用科學(xué)上合理的因果關(guān)系模型分析時，能夠預(yù)測關(guān)于安全性和/或療效的暴露量-效應(yīng)關(guān)系，對沒有真正試驗過的備選劑量和給藥方案的效應(yīng)，能夠提出似乎合理的假設(shè)。在數(shù)據(jù)有限的特殊患者子集中，這能夠提出優(yōu)化給藥方案的方法，能夠提出將治療個體化的方法。通過建立模型和模擬試驗產(chǎn)生解釋暴露量-效應(yīng)關(guān)系的理論或原理，能夠內(nèi)推和外推普通人群中更佳的劑量和效應(yīng)，能夠內(nèi)推和外推由某些內(nèi)在因素和外在因素限定的亞群。

B.建立模型的策略

在建立PK-PD模型的過程中，預(yù)先敘述下列方面至關(guān)重要：

1.問題說明

建立模型的目的、研究設(shè)計以及現(xiàn)有的PK數(shù)據(jù)和PD數(shù)據(jù)；

2.假設(shè)說明

與劑量-效應(yīng)、PK、PD、和/或下列一個或多個方面有關(guān)的模型假設(shè)：

-有關(guān)療效和不良反應(yīng)的藥物作用機制

-快速的臨床效應(yīng)或累積的臨床效應(yīng)

-有耐受還是沒有耐受

-藥物誘導(dǎo)的對PK過程的抑制作用或誘導(dǎo)作用

-病情進展

-安慰劑組的效應(yīng)

-基礎(chǔ)條件下晝夜節(jié)律的變異

-有影響的協(xié)變量

-有無效應(yīng)室

-有無活性代謝產(chǎn)物及其對臨床效應(yīng)的貢獻

-關(guān)于吸收和體內(nèi)過程的PK模型以及要估計的參數(shù)

-關(guān)于效應(yīng)的PD模型和要估計的參數(shù)

-PK測量指標和參數(shù)及PD測量指標和參數(shù)的分布情況

-個體自身的參數(shù)變異和個體之間的參數(shù)變異的分布情況

-特殊患者數(shù)據(jù)的入選和/或排除

可以根據(jù)以前的數(shù)據(jù)或當前分析的結(jié)果論證這些假設(shè)。

3.模型的選擇

回答合理的模型是怎樣構(gòu)成的這個問題比較復(fù)雜。一般情況下，要根據(jù)藥物的作用機制、所做假設(shè)以及在決定中使用模型的目的，選擇模型。如果假設(shè)不能得出機制模型，那么可以選擇經(jīng)驗?zāi)Ｐ汀Ｔ谶@種情況下，驗證模型的預(yù)測能力變得尤為重要?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)也能決定可用的模型類型。模型的選擇過程可以說是一系列不斷摸索的步驟。對不同的模型結(jié)構(gòu)或?qū)ΜF(xiàn)有模型新加的部分或新去掉的部分，可以通過直觀檢查進行評價，并可以使用幾個客觀標準之一進行檢驗?？梢蕴砑有碌募僭O(shè)，只要新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明這樣做是恰當?shù)?。模型的最終選擇通常要取決于可能的最簡單的模型，這個可能的最簡單的模型擬合度要合理，提供的預(yù)測能力水平要適合其在決定中的使用目的。

4.模型的驗證

模型驗證問題不能完全解決。一般情況下，我們建議在研究設(shè)計期間和數(shù)據(jù)分析階段討論模型的預(yù)測能力，對研究的設(shè)計要能產(chǎn)生預(yù)測模型。在開展暴露量-效應(yīng)研究之前，根據(jù)以前有關(guān)所研究藥物的知識確定看似合理的暴露量-效應(yīng)模型時，從研究結(jié)果得出的最終模型的預(yù)測能力就成了研究設(shè)計要素的函數(shù)，這些要素包括受試者數(shù)量和采樣方案等。通過模擬試驗，通過研究藥代動力學(xué)變量、藥效學(xué)變量和研究設(shè)計變量，可以估計出預(yù)測能力。強有力的研究設(shè)計可以得出不受模型假設(shè)影響的準確的、精確的模型參數(shù)估計值。

在研究的分析階段，可以根據(jù)內(nèi)部數(shù)據(jù)和/或外部數(shù)據(jù)驗證模型。對模型的根本檢驗是能夠從為這個目的而設(shè)計的暴露量-效應(yīng)研究得出其預(yù)測能力和用來估計預(yù)測能力的數(shù)據(jù)。估計預(yù)測能力的常用方法是將數(shù)據(jù)集分成2部分，根據(jù)一組數(shù)據(jù)建立模型，根據(jù)第二組數(shù)據(jù)檢驗得到的模型的預(yù)測能力。當為下列目的建立模型時，其預(yù)測能力尤為重要：(1)為主要療效研究提供支持性的證據(jù)，(2)解決安全性問題，或(3)支持將新的劑量和給藥方案用于新的目標人群或由內(nèi)在因素和外在因素限定的亞群，或在劑型和/或給藥途徑發(fā)生改變時，支持新的劑量和給藥方案。

VII.申報資料：暴露量-效應(yīng)研究報告

對臨床研究報告的通用格式和內(nèi)容，最好是根據(jù)ICHE3關(guān)于“臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容”的指南中所述進行修改，以包括對暴露量和效應(yīng)的測量，包括計劃建立的模型或?qū)嶋H建立的模型和模擬試驗。包括以下內(nèi)容是有幫助的：對量化藥物濃度（如果它們是暴露量測量的組成部分）所用的測定方法和測定方法性能（質(zhì)控標本）的描述，對標本色譜圖、所用的標準曲線的描述（如果有這種情況），以及對方法的有效性的描述。報告還可以包括：

-效應(yīng)變量的資料和所有協(xié)變量的資料

-對如何獲得這些資料的解釋

-對用來收集PK測量指標和PD測量指標的采樣設(shè)計的描述

-對協(xié)變量的描述，包括它們的分布，以及在恰當?shù)那闆r下，包括測定效應(yīng)的準確度和精確度

-數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和編輯程序

-對建立模型和簡化模型的標準和規(guī)程的詳細描述，包括探索性數(shù)據(jù)分析

對研究中所用的數(shù)據(jù)分析方法的下列組成部分，一般也要描述：(1)所選的劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型，(2)模型組成部分的假設(shè)和基本原理（比如參數(shù)化、誤差模型），(3)所選的模型擬合方法，(4)描述對極端值和缺失數(shù)據(jù)的處理方法，如果有這種情況，以及(5)盡可能地描述對每個有意義的模型建立步驟和/或簡化步驟所進行的分析的圖表和有代表性的對這些步驟的控制/指令文件。在介紹結(jié)果時，對所獲得的最終劑量-效應(yīng)模型或PK-PD模型的結(jié)果的完整輸出，以及重要的中間步驟，也可包括在內(nèi)。

完整的報告應(yīng)當包括對模型建立步驟和簡化步驟基本原理的全面敘述，對結(jié)果的解釋，違背方案的影響，對支持性圖表的討論和表述，以及模型預(yù)測能力的大小。

提供包括以下資料的附錄是有幫助的：劑量-效應(yīng)分析或PK-PD分析所用的數(shù)據(jù)集，程序碼和打印輸出的最終模型的結(jié)果，以及其他任何重要的圖表。

不管分析是作為臨床研究的追加結(jié)果進行的還是作為獨立的暴露量-效應(yīng)研究進行的，將原始的研究方案和修訂的方案都包括在內(nèi)是至關(guān)重要的。

FDA藥品評審和研究中心（CDER）關(guān)于“用電子格式向主管機構(gòu)遞交申報資料—NDA”（ProvidingRegulatorySubmissionsinElectronicFormat—NDAs）的行業(yè)指南包括了有關(guān)如何以電子格式遞交暴露量-效應(yīng)研究報告的內(nèi)容。有關(guān)向FDA生物制品評審和研究中心（CBER）遞交電子化申報資料的內(nèi)容可見于關(guān)于“用電子格式向主管機構(gòu)生物制品評審和研究中心（CBER）遞交申報資料—生物制品上市申請（生物制品許可證申請(BiologicsLicenseApplication,BLA)、產(chǎn)品許可證申請(ProductLicenseApplication,PLA)/設(shè)施許可證申請(EstablishmentLicenseApplication,ELA)和新藥申請(NewDrugApplication,NDA)）”的行業(yè)指南。FDA還正針對用于暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)和其他臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)的標準化數(shù)據(jù)文件格式積極開展工作，并且計劃將這些標準包括在電子化指南文件以后的版本中。同時，鼓勵申辦者將報告和數(shù)據(jù)文件同用電子格式申報的BLA或NDA一起申報。在電子化BLA或NDA的指南文件中包括上述詳細內(nèi)容以前，申辦者可以針對要提供的數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)集中要包括的要素，咨詢臨床藥理學(xué)和生物制藥學(xué)審評人員或小組領(lǐng)導(dǎo)。

參考文獻

（略）

附錄A：相關(guān)指南3

在很多的FDA行業(yè)指南和ICH指南中都討論過暴露量-效應(yīng)關(guān)系的應(yīng)用。這些指南可以分為那些提供一般性建議的指南，和那些對使用暴露量-效應(yīng)資料根據(jù)內(nèi)在因素和外在因素調(diào)整給藥方案提出專門的建議的指南。ICH通用技術(shù)文件（ICHCommonTechnicalDocument(ICHM4,療效)）提出了一種結(jié)構(gòu)來組織遞交的暴露量-效應(yīng)資料。另外，在ICHE9關(guān)于“臨床試驗的統(tǒng)計原理”的指南中簡述了劑量效應(yīng)研究要考慮的統(tǒng)計問題。

A.提供一般性說明的指南

在眾多的國內(nèi)和國際指南中都已經(jīng)認識到了解暴露量-效應(yīng)的價值。在下文中針對暴露量-效應(yīng)關(guān)系和內(nèi)在因素與外在因素對這些關(guān)系的影響，提供了這些指南的簡明摘要。

1.提供人用藥和生物制品有效性的臨床證據(jù)

這個指南概述了療效標準（第I部分），進一步評論了主管機構(gòu)根據(jù)法規(guī)和科學(xué)2個方面的考慮確定療效時所需要的療效資料的數(shù)量（第II部分）和質(zhì)量（第III部分）。這個指南集中于(1)什么情況下完全可以從現(xiàn)有的療效研究外推新產(chǎn)品的療效，(2)什么情況下用來自其他妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏难芯康馁Y料，支持一項關(guān)于特殊條件、方案或劑量的妥當?shù)牟⑶矣辛己脤φ盏难芯靠赡苁乔‘數(shù)?，以?3)什么情況下來自單項多中心研究的資料可能是恰當?shù)摹?/p>

2.申請的臨床部分和統(tǒng)計部分的格式和內(nèi)容指南

這個指南作為聯(lián)邦法規(guī)（CFR）§314.5021條下面的新藥申請的一部分，敘述了所需要的臨床數(shù)據(jù)包和統(tǒng)計數(shù)據(jù)包的格式和內(nèi)容。它強調(diào)了對構(gòu)成劑量和給藥方案決定根據(jù)和亞群劑量調(diào)整根據(jù)的所有臨床暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)和臨床前暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)，進行整合分析的重要性。

3.ICHE4,支持藥物注冊的劑量-效應(yīng)資料

這個指南敘述了在藥物開發(fā)過程中，暴露量-效應(yīng)資料的用途，以及劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)和/或濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)在劑量選擇中的應(yīng)用。這個指南強調(diào)了在整個開發(fā)過程中獲得暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)的重要性。它進一步評論了對制定產(chǎn)品說明書中的劑量和用法說明而言，群體和個體劑量-濃度關(guān)系和濃度-效應(yīng)關(guān)系和/或劑量-效應(yīng)關(guān)系的用途。這個指南指出這些說明不但可以包括關(guān)于起始劑量的資料，還可以包括關(guān)于隨后根據(jù)藥物效應(yīng)進行的逐漸加量步驟的資料，也可以包括關(guān)于在有內(nèi)在因素（年齡、性別、種族、器官功能障礙、身體大小、吸收差異、分布差異、代謝差異和排泄差異）和外在因素（飲食、合并用藥）的情況下如何調(diào)整劑量的資料。這